(贵阳)RAS阻断剂优化慢性肾脏病治疗

1、RAS阻断剂优化慢性肾脏病治疗阻断剂优化慢性肾脏病治疗张张 训训南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院*CKD是是CVD的危险性最高人群的危险性最高人群 CVD是是ESRD的主要死亡原因的主要死亡原因*蛋白尿是心肾疾病的治疗靶点蛋白尿是心肾疾病的治疗靶点CKD病人病人CVD的发生率高于一般人群的发生率高于一般人群CKDCKD病人病人CVDCVD的发生率（美国）的发生率（美国）CAD(临床临床)LVH(超声超声)CHF(临床临床)一般人群一般人群813（5564岁）岁）2036（5564）CKD伴伴GFR降低降低NA2550NACKD、血透、血透407540CKD、腹透、腹透407540Sar

2、nak MJ，AJKD 2003；41：S11中国部分地区中国部分地区CKD患者患者CVD的患病率的患病率冠状动脉病冠状动脉病（临床诊断）（临床诊断）左室肥厚左室肥厚（超声诊断）（超声诊断）充血性心衰充血性心衰(临床诊断临床诊断)脑卒中脑卒中（临床诊断）（临床诊断）CKD*16.558.527.75.6一般人群一般人群*0.010.07NANA0.060.25* 1,239例例GFR降低的降低的CKD患者患者* Sino-MONICA调查调查侯凡凡等，中华医学杂志侯凡凡等，中华医学杂志 2005；85：458 CVD影响中国影响中国CKD患者的预后患者的预后* 1999年中国登记的接受透析治疗

3、的年中国登记的接受透析治疗的ESRD病人数为病人数为41,000例例中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 2001；17：77* CVD死亡率占透析病人总死亡率的死亡率占透析病人总死亡率的44.2（上海地区）（上海地区）51.0（全国）（全国）中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 2001；17：91；2001；17：77CKD与死亡危险性系统复习与死亡危险性系统复习Tonelli M，JASN 2006, 17: 2034*资料来源：资料来源：MEDLINE和和EMBASE数据库共数据库共1371900例例CKD病人病人*CKD与无与无CKD病人相比，全因死亡率的相对危险性病人相比，全因死亡率的相对危险性(

4、RR)为为0.94-5.0，1.0者在者在41个队列研究中有个队列研究中有38个占个占93*肾功能不全病人死亡率的相对危险性为肾功能不全病人死亡率的相对危险性为1.4-3.7*GFR为为80，60，40ml/min与与100ml/min比较，估计死亡比较，估计死亡的相对危险差异为的相对危险差异为1.9，2.6和和4.4*14个研究共个研究共100064例病人，平均年龄为例病人，平均年龄为50岁时心血管死岁时心血管死亡率的相对危险性最高亡率的相对危险性最高3.4，95CI 2.1-5.5图图 慢性肾脏病危险分层（慢性肾脏病危险分层（KDIGO）KI 2005;67:2089CKD 1-2期期肾小

5、球间质损害CKD 3-4期期硬化-纤维化CKD 5期期-透析透析内皮细胞功能障碍平滑肌细胞增殖LDL氧化血管钙化氧化应激加速型动脉粥样硬化骨骼重塑肌肉代谢食欲生成脂肪细胞因子胰岛素抵抗急性时相反应物质刺激单核细胞慢性炎症污染液体贫血和营养不良钙、磷异常软组织钙化Na+H2O过度负荷EPO抵抗尿毒症毒素贫血、尿毒症毒素钙、磷异常营养状态、BMINa+H2O过度负荷慢性炎症遗传性危险因素获得性危险因素原发性肾病糖尿病吸烟肥胖高血压血脂异常同型半胱氨酸血症慢性炎症心脏重塑神经体液异常缺血性危险增加左心室肥厚左室舒张障碍冠状动脉灌注降低炎症冠状动脉和组织钙化生物标志物生物标志物心脏肌钙蛋白利钠肽非对称

6、性二甲基精氨酸缺血修饰白蛋白急性时相蛋白血清淀粉样蛋白AC-反应蛋白图图 慢性肾心综合征（慢性肾心综合征（ CRS 4型）心肾之间的病理生理相互作用型）心肾之间的病理生理相互作用生成生成细胞细胞因子因子非生理表面轻度肾功能不全即伴有冠脉血流降低轻度肾功能不全即伴有冠脉血流降低Chade，Kidney Int 2006, 69: 266*605例冠脉造影示正常或轻度病变（非梗阻性）病人，冠例冠脉造影示正常或轻度病变（非梗阻性）病人，冠脉内注射脉内注射18-60ug腺苷，在冠脉最大充血量时最高流速与腺苷，在冠脉最大充血量时最高流速与基础流速比值代表冠脉血流储备（基础流速比值代表冠脉血流储备（CFR

7、）。）。CFR2.5表表明冠脉微血管功能障碍明冠脉微血管功能障碍*结果结果GFR60ml/min（n=124）最大）最大CFR为为2.606，GFR60ml/min（n=481）最大）最大CFR为为3.00.8。P2mg，尿蛋白，尿蛋白/肌酐肌酐2mg/g即不正常即不正常“正常正常”范围白蛋白尿病范围白蛋白尿病人心血管事件的危险性人心血管事件的危险性研究研究人群人群预后预后危险判断危险判断 高高危人群随机研究的危人群随机研究的post hoc分析分析HOPE 已知血管疾病已知血管疾病或糖尿病加另或糖尿病加另一个危险因素一个危险因素n9043CV死亡死亡非致命中非致命中风风非致命非致命MI尿白蛋

8、白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值1.9mg/g时时危险性开始增加，每增加危险性开始增加，每增加4mg/g危险性增加危险性增加6LIFE高血压与高血压与LVH n8206CV死亡死亡非致命中非致命中风风非致命非致命MI尿白蛋白尿白蛋白/肌酐排泄率肌酐排泄率2.2mg/g危险性开始增加，排泄率为危险性开始增加，排泄率为1422mg/g比比18.4mg/g18.4mg/g与与18.4mg/g18.4mg/g比，危险性增加比，危险性增加2.32.3倍倍哥本哈根市心哥本哈根市心脏研究脏研究市民无冠心病者市民无冠心病者n n27622762冠心病和死亡冠心病和死亡尿白蛋白尿白蛋白6.9mg/24h6.9mg/

9、24h与与6.9mg/24h6.9mg/24h相比，危险性增加相比，危险性增加2 2倍，倍，21mg/24h21mg/24h者增加者增加2.22.2倍倍FraminghamFramingham心心脏研究脏研究社区居民无糖尿社区居民无糖尿病和高血压病和高血压n n14991499新发生高血压（新发生高血压（JNCJNC7 7标准）标准）以尿白蛋白以尿白蛋白/ /肌酐肌酐1.7mg/g1.7mg/g为基准，为基准，比值为比值为1.71.73.8mg/g3.8mg/g时，发生高血时，发生高血压的危险性增加压的危险性增加9090FraminghamFramingham心心脏研究脏研究社区居民无糖尿社区

10、居民无糖尿病和高血压病和高血压n n15681568CVCV死亡、死亡、MIMI、中风、中风、TIATIA、心绞痛、心绞痛、CHFCHF、跛行跛行尿白蛋白尿白蛋白/ /肌酐男性肌酐男性3.9mg/g3.9mg/g，女，女性性7.5mg/g7.5mg/g，CVDCVD事件危险性增加事件危险性增加3 3倍倍NordNordTrondelagTrondelag健康研究健康研究挪威社区人群无挪威社区人群无高血压糖尿病或高血压糖尿病或CVDCVDn n19891989死亡死亡尿白蛋白尿白蛋白/ /肌酐肌酐6.7mg/g6.7mg/g死亡危险死亡危险性增加性增加2.32.3倍倍PREVEND研究：尿蛋白水

11、平与心血管及研究：尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关非心血管死亡率显著相关Hillege L, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939尿白蛋白浓度（尿白蛋白浓度（mg/L）尿白蛋白浓度（尿白蛋白浓度（mg/L）风险比风险比风险比风险比CV死亡死亡非非CV死亡死亡n=40,548受试者，年龄受试者，年龄28-75岁（岁（Groningen地区）地区）Bakris GL. CJASN 2008, 3, s336例基础蛋白尿例基础蛋白尿3g/d者应用者应用雷米普利雷米普利1个月后尿蛋白的变个月后尿蛋白的变化与化与6个月后个月后GFR下降率的关下降率的关系。

12、蛋白尿下降幅度越大，系。蛋白尿下降幅度越大，GFR下降率越小下降率越小ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI 研究)Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939首次证实贝那普利首次证实贝那普利能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究 100%80%60%40%20%0%主要终点：肌酐倍增和透析主要终点：肌酐倍增和透析贝那普利贝那普利31/30031/300安慰剂安慰剂 57/28357/283年年0 1 2 30 1 2 3未达到终点的患者百

13、分数未达到终点的患者百分数P P0.0011 to 1 to 45 ml/min45 ml/min45 ml/min45 ml/min2424小时尿蛋白小时尿蛋白肌酐清除率肌酐清除率 71% 71% 46% 46% 31% 31% 53% 53% 66% 66%Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939最佳抗蛋白尿剂量的最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的抑制剂的肾保护作用肾保护作用Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses of RASI (ROAD Study)Hou FF, J Am S

14、oc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 研究目的和设计研究目的和设计* 研究目的：研究将研究目的：研究将ACEI或或ARB逐步加量至逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后否进一步改善肾脏预后* 研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲（PROEB）设计）设计Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 病人和干预病人和干预 360例非糖尿病、伴蛋白尿（例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能）和肾功

15、能不全（不全（Scr 1.55.0mg/dl）的病人，随机分）的病人，随机分4组组* 贝那普利贝那普利 (10mg/d)；贝那普利；贝那普利 (10-40mg/d) * 氯沙坦氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦；氯沙坦(50-200mg/d)Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 研究终点研究终点* 主要终点：血肌酐增加主要终点：血肌酐增加1倍，倍，ESRD或死亡或死亡* 次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（eGFR, Ccr）Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18:

16、 1889ROAD 研究研究: 试验流程试验流程组组1组组2组组3组组4贝那普利贝那普利氯沙坦氯沙坦导入期滴定期治疗期滴定剂量滴定剂量滴定剂量滴定剂量星期星期月月10mg10mg1010505050mg50-200mg10-40mg50mg-8 0 4 8 12 16 36 Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD 研究研究: 主要终点分析主要终点分析减少减少51% P = 0.0280 12 24 36月月主要复合终点（主要复合终点（%）403020100第第1组：贝那普利常规剂量组组：贝那普利常规剂量组第第2组：氯沙坦常规剂量组组：氯沙坦常规剂

17、量组第第3组：贝那普利滴定剂量组组：贝那普利滴定剂量组第第4组：氯沙坦滴定剂量组组：氯沙坦滴定剂量组Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD 研究研究: 次要终点分析次要终点分析0 12 24 360 12 24 360 12 24 360 12 24 36第第1组：贝那普利常规剂量组组：贝那普利常规剂量组第第2组：贝那普利滴定剂量组组：贝那普利滴定剂量组第第3组：氯沙坦常规剂量组组：氯沙坦常规剂量组第第4组：氯沙坦滴定剂量组组：氯沙坦滴定剂量组第第1组：贝那普利常规剂量组组：贝那普利常规剂量组第第2组：贝那普利滴定剂量组组：贝那普利滴定剂量组第第

18、3组：氯沙坦常规剂量组组：氯沙坦常规剂量组第第4组：氯沙坦滴定剂量组组：氯沙坦滴定剂量组第第1组：贝那普利常规剂量组组：贝那普利常规剂量组第第2组：贝那普利滴定剂量组组：贝那普利滴定剂量组第第3组：氯沙坦常规剂量组组：氯沙坦常规剂量组第第4组：氯沙坦滴定剂量组组：氯沙坦滴定剂量组第第1组：贝那普利常规剂量组组：贝那普利常规剂量组第第2组：贝那普利滴定剂量组组：贝那普利滴定剂量组第第3组：氯沙坦常规剂量组组：氯沙坦常规剂量组第第4组：氯沙坦滴定剂量组组：氯沙坦滴定剂量组蛋白尿的变化（蛋白尿的变化（%）肌酐清除率（肌酐清除率（ml/min/1.73m2）血压（血压（mmHg）eGFR（ml/min

19、/1.73m2）Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD结果：最佳抗蛋白尿剂量结果：最佳抗蛋白尿剂量氯沙坦氯沙坦100mg 57%150mg 14%200mg 11%200mg 4%无反应无反应 7%贝那普利贝那普利20mg 61%30mg 16%40mg 4%40mg 4%无反应无反应 6 Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD结果结果该研究显示，对该研究显示，对RAS阻断剂的抗蛋白尿作用阻断剂的抗蛋白尿作用存在个体差异，大约存在个体差异，大约50慢性肾脏病患者口服双慢性肾脏病患者口服双倍剂量（贝那

20、普利倍剂量（贝那普利20mg/d，氯沙坦，氯沙坦100mg/d）的）的RAS阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果。在此范阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果。在此范围内提高剂量并未增加主要不良事件的发生率围内提高剂量并未增加主要不良事件的发生率Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889ROAD Study: 结论结论* ACEI和和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的退的CKD患者的肾脏保护作用相仿患者的肾脏保护作用相仿* 这是第一个这是第一个RCT研究，证实有效降低蛋白尿研究，证实有效降低蛋白尿能进一步改善肾脏预后硬终点能进一步改善肾脏预后硬

21、终点Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究的有效性和安全性研究(ESBARI)Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131研究终点研究终点主要终点主要终点* 第一次出现复合终点事件（血清肌酐加倍，第一次出现复合终点事件（血清肌酐加倍，ESRD或或死亡）的时间死亡）的时间* Scr水平加倍的定义：两次间隔至少水平加倍的定义：两次间隔至少4周测定的血清肌周测定的血清肌酐值都为基线时的酐值都为基线时的2倍倍* ESRD的定义：需要长期透析或者肾移

22、植的定义：需要长期透析或者肾移植次要终点次要终点* 尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展（尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展（Ccr和和eGFR）Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131贝那普利使主要终点显著减少贝那普利使主要终点显著减少43%P = 0.0051组：贝那普利组组：贝那普利组未达到主要终点的患者百分比未达到主要终点的患者百分比月月2组：贝那普利亚组组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组组：安慰剂亚组43% Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131贝那普利使蛋白尿下降贝那普利使蛋白尿下降52%与安慰剂比有

23、与安慰剂比有显著差异显著差异（P 0.001）52% 0 12 24 3620100-10-20-30-40-50-60-70-801组：贝那普利组组：贝那普利组2组：贝那普利亚组组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组组：安慰剂亚组月月蛋白尿水平变化（蛋白尿水平变化（%）Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:1310 12 24 36160150140130120110100908070601组：贝那普利组组：贝那普利组2组：贝那普利亚组组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组组：安慰剂亚组月月血压（血压（mmHg）0三组血压下降无差异三组血压下降无差异患者的血压呈进行性

24、下降，两组之间和两个亚组之间的血压患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（下降相似（P值分别为值分别为0.26和和0.18）Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131贝那普利使肾小球滤过率显著下降贝那普利使肾小球滤过率显著下降与安慰剂相比降低与安慰剂相比降低24%24% 0 12 24 3640353025201510501组：贝那普利组组：贝那普利组2组：贝那普利亚组组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组组：安慰剂亚组月月肌酐清除率（肌酐清除率（ml/min/1.73m2）P = 0.006Hou FF, et al. N Engl J

25、Med 2006;354:131结结 论论* 贝那普利减少晚期（第贝那普利减少晚期（第4期）慢性肾脏病发展期）慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险达至终末期肾衰竭的危险达43* 贝那普利的肾保护作用不依赖于其降压作用贝那普利的肾保护作用不依赖于其降压作用* 第第4期期CKD病人服用贝那普利的不良事件率与病人服用贝那普利的不良事件率与对照组相仿对照组相仿Hou FF, et al. N Engl J Med 2006;354:131如何看待如何看待ACCOMPLISH的第二次的第二次分析：肾脏终点分析：肾脏终点ACCOMPLISH研究是研究是5个国家（美国、瑞典、挪威、个国家（美国、瑞典、挪威、丹

26、麦、芬兰）丹麦、芬兰）11506例高血压心血管事件高危人群随机例高血压心血管事件高危人群随机分为贝那普利（分为贝那普利（20mg）加氨氯地平（）加氨氯地平（5mg）（）（n=5744）和贝那普利（和贝那普利（20mg）加双氢克尿噻（）加双氢克尿噻（12.5mg）（n=5762），口服，每日一次，随访），口服，每日一次，随访36月月结果：结果：B+A组心血管事件组心血管事件9.6%，B+H组组11.8%，绝对，绝对危险性降低危险性降低2.2%，相对危险性降低，相对危险性降低19.6% NEJM 2008, 359: 2417第二次分析第二次分析* 肾脏终点：血肌酐倍增，肾脏终点：血肌酐倍增，ES

27、RD（eGFR15ml/min/1.73m2或透析）。意向分析或透析）。意向分析 随访随访2.9年年* B+A组肾终点事件组肾终点事件2.0%，B+H组组3.7%（HR 0.52，95% CI 0.410.65，P0.0001）Lancet 2010, 375: 1173Kaplan-Meier curves for progression of chronic kidney disease plus cardiovascular death for the intention-to-treat populationProgression of chronic kidney disease w

28、as defined as doubling of serum creatinine concentration, estimated glomerular filtration rate less than 15 mL/min/173 m2, or dialysis. CKD与全因死亡率联合终点，与全因死亡率联合终点，B+A组组6.0%，B+H组组8.1%（HR 0.73，95% CI 0.640.84，P0.0001）* 虽然肾终点事件虽然肾终点事件B+A组低于组低于B+H组，但进入组，但进入ESRD病人两组无差别，分别是病人两组无差别，分别是4.8%和和5.5%，P=0.48* 可能原因

29、：肾脏终点观察为可能原因：肾脏终点观察为2.9年，此研究因年，此研究因心血管事件差别已达心血管事件差别已达20%而提前结束，对而提前结束，对ESRD观察时间不够观察时间不够质质 疑疑* eGFR下降速率下降速率B+A组组-0.88ml/min/1.73m2，B+H组组-4.22ml/min/1.73m2，P=0.01* 原有原有CKD（GFR45.1ml/min/1.73m2）者，）者，B+A组下降组下降-1.6ml/min/1.73m2，B+H组下降组下降-2.3ml/min/1.73m2，P=0.001* 可能原因：可能原因： 利尿剂激活利尿剂激活RAS，削弱，削弱ACEI的作用的作用 亚

30、临床的低血容量状态亚临床的低血容量状态* 基础蛋白尿基础蛋白尿33.9mg/mmol者者446例例（76.2%），降至正常或微量白蛋白尿（），降至正常或微量白蛋白尿（3.39mg/mmol）B+A组组49.7%，B+H组组89.6%，P=0.0012* 可能原因：与可能原因：与B+H组组eGFR明显降低有关，此明显降低有关，此结果与结果与GUARD研究相似研究相似* CKD 13期病人占总人口期病人占总人口10%，但每年，但每年进展至进展至ESRD不到千分之一不到千分之一* 蛋白尿只用于蛋白尿只用于CKD 12期，期， 联合联合eGFR的的变化是否能更好地预示变化是否能更好地预示CKD进展至进展至ESR