灭菌的方法及注意事项

1、1 1 Outline 讨论纲要讨论纲要 nPART I nTerminology 专业用词的定义专业用词的定义 nGMP Requirements in The Manufacture of Sterile Pharmaceutical Products无菌药品生产过程中无菌药品生产过程中GMP的基本要求的基本要求 nPART II nFacility Design 生产设施的设计生产设施的设计 nHVAC System 空调系统空调系统 nEnvironmental Monitoring (EM) 环境的监视环境的监视 nPharmaceutical Water 制药用水制药用水 nCle

2、aning/Sanitation 清洁消毒清洁消毒 nPersonnel 无菌区操作人员无菌区操作人员 nPART III nMethods of sterilization 灭菌方法灭菌方法 nSterile Production and validation 无菌生产和验证无菌生产和验证 nThe Trend of Sterile Production 无菌产品生产趋势无菌产品生产趋势 2 Presentation Outline 概要概要 nUS Regulations 美国法规美国法规 nMoist Heat Sterilization 湿热灭菌湿热灭菌 nDry Heat/Depyr

3、ogenation 干热干热/去热原法去热原法 nSterilization Process Validation 灭菌工艺验证灭菌工艺验证 nOther Sterilization Methods 其他灭菌方法其他灭菌方法 3 Code Federal Regulation 美国联邦法规美国联邦法规 211.84(c)(3) sterile equipment 灭菌设备灭菌设备 nSterile equipment and aseptic sampling techniques shall be used when necessary 必要时应使用灭菌设备和无菌取样技术。必要时应使用灭菌设备

4、和无菌取样技术。 211.94(c) and (d) sterilized n(c) Drug product containers and closures shall be clean and, where indicated by the nature of the drug, sterilized and processed to remove pyrogenic properties to assure that they are suitable for their intended use. 药品容器和密封系统应清洁并根据药品的性质和要求，进行灭菌，除药品容器和密封系统应清洁并根

5、据药品的性质和要求，进行灭菌，除 热原过程以确保预期的用途。热原过程以确保预期的用途。 n(d) Standards or specifications, methods of testing, and, where indicated, methods of cleaning, sterilizing, and processing to remove pyrogenic properties shall be written and followed for drug product containers and closures. 应建立并执行对药品容器和密封系统的规格或质量标准，测试方

6、法，清应建立并执行对药品容器和密封系统的规格或质量标准，测试方法，清 洁方法，灭菌和除热原过程的相关书面程序洁方法，灭菌和除热原过程的相关书面程序。 4 Code Federal Regulation 美国联邦法规美国联邦法规 211.113(a) and (b) sterilization 灭菌灭菌 n(a) Appropriate written procedures, designed to prevent objectionable microorganisms in drug products not required to be sterile, shall be establis

7、hed and followed. 应该建立并执行用于防止非无菌药品被致病菌污染的相关书面程序。应该建立并执行用于防止非无菌药品被致病菌污染的相关书面程序。 n(b) Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any steriliz

8、ation process. 应该应该建立建立并执行用于阻止无菌药品并执行用于阻止无菌药品被致病菌污染被致病菌污染的相关书面程序。的相关书面程序。 这些程序应包括任何无菌工艺的验证。这些程序应包括任何无菌工艺的验证。 5 Code Federal Regulation 美国联邦法规美国联邦法规 211.167(a) testing （a）测试测试 nFor each batch of drug product purporting to be sterile and/or pyrogen-free, there shall be appropriate laboratory testing t

9、o determine conformance to such requirements. The test procedures shall be in writing and shall be followed. 对无菌和对无菌和/或无热原的每批药品应进行相应的实验室测试以确定或无热原的每批药品应进行相应的实验室测试以确定 其与符合要求。测试程序应有其与符合要求。测试程序应有书面文件并遵照执行。书面文件并遵照执行。 6 Sterilization Methods 灭菌方法灭菌方法 nMoist Heat: 湿热湿热 For drugs and devices. The mode of ac

10、tion is protein denaturation. 用于药品和设备。作用方式是使蛋白质变性用于药品和设备。作用方式是使蛋白质变性 nDry Heat: 干热干热 For depyrogenation and equipment sterilization. The mode of action is protein denaturation 用于去热原和设备灭菌。作用方式是使蛋白质变性用于去热原和设备灭菌。作用方式是使蛋白质变性 nEthylene Oxide: 氧化乙烯氧化乙烯 Primarily for devices. The mode of action is alkylati

11、on of nucleic acids. 主要用于设备。作用方式是使核酸烷基化主要用于设备。作用方式是使核酸烷基化 nRadiation: 辐射辐射 Primarily for devices. The mode of action is DNA strand breakage 主要用于设备。作用方式是使主要用于设备。作用方式是使DNA链破坏链破坏 nOther methods? 其他方法？其他方法？ 7 Bioburden 生物负荷生物负荷 nDefinition: 定义定义 Population of viable microorganisms on or in a product and

12、/or a package 产品和产品和/包装上的活性微生物的数量和类型包装上的活性微生物的数量和类型 nMixture of organisms 有机物混合有机物混合 nIndigenous microflora 地方微植物群地方微植物群 nNeeds to be inactivated by sterilization 需灭菌失活需灭菌失活 8 Bioburden 生物负荷生物负荷 Bioburden Sources 生物负荷来源生物负荷来源 nEnvironment 环境环境 Product contact surface, personnel, air 产品接触表面，人员，空气产品接触

13、表面，人员，空气 nMaterials 材料材料 Water, raw materials. plastic, paper 水，原材料，塑料，纸张水，原材料，塑料，纸张 Characteristics of Bioburden 生物负荷特点生物负荷特点 nTypes of microorganisms 微生物类型微生物类型 nResistance to sterilization process 对无菌工艺的耐受对无菌工艺的耐受 nNumber of organisms 有机物数量有机物数量 9 Biological Indicator (BI) 生物指示剂生物指示剂 nMicrobiolog

14、ical test system providing a defined resistance to a specific sterilization process 微生物测试系统对指定灭菌工艺有明确抵抗性微生物测试系统对指定灭菌工艺有明确抵抗性。 nA characterized preparation of specific microorganisms resistant to a particular sterilization process 某一确定的微生物某一确定的微生物(指示剂指示剂)应具有对某一特定灭菌工艺的抵应具有对某一特定灭菌工艺的抵 抗性抗性 10 Typical B

15、iological Indicators 典型生物指示剂典型生物指示剂 nMoist heat sterilization 湿热灭菌湿热灭菌 nGeobacillus stearothermophilus nBacillus stearothermophilus nDry heat and EO sterilization 干热和环氧乙烷灭菌干热和环氧乙烷灭菌 nBacillus atrophaeus nBacillus subtilis var. niger 11 Forms of Biological Indicators 生物指示剂形式生物指示剂形式 nStrips/discs in g

16、lassine envelopes 在透明纸信封里的条形板在透明纸信封里的条形板/光盘光盘 nStrips/discs 条条/光盘光盘 nSelf-contained 独立包装的独立包装的 nAmpoules 安瓶安瓶 nStrips with medium 中号条形板中号条形板 nLiquid suspension 液体悬浮液液体悬浮液 nMetal 金属金属 nFiberglass 玻璃纤维玻璃纤维 12 Choice of an Appropriate BI 相关生物指示剂的选择相关生物指示剂的选择 nSterilization process 灭菌工艺灭菌工艺 nCycle desig

17、n method 循环设计方法循环设计方法 nProduct bioburden 产品生物负荷产品生物负荷 nPopulation 数量数量 nResistance 抵抗性抵抗性 13 BIs Prepared by User 生物指示剂的准备生物指示剂的准备 nPerformance 性能性能 nResistance 抵抗性抵抗性 nPopulation 数量数量 nPurity 纯度纯度 nD- value D 值值 nRecovery methods 恢复方法恢复方法 nStorage requirements 储存要求储存要求 14 Biological Indicator Use 生

18、物指示剂使用生物指示剂使用 nPlace BI within 把把BI 放进放进 nProduct 产品产品 nPackage 包装包装 nSterilizer load to monitor process 灭菌器负荷以监视灭菌工艺灭菌器负荷以监视灭菌工艺 nExpose to sterilizing conditions 暴露在灭菌状态暴露在灭菌状态 nRemove BI and test 移除移除BI和测试和测试 nCount survivors 生存数量的计算生存数量的计算 nGrowth/no growth response 生长生长/无生长反应无生长反应 15 D-value D值

19、值 nThe D value is the time, usually in minutes, required to achieve inactivation of 90% (or one logarithm) of a population of the test microorganism at specified conditions. D值是在特定条件下微生物数量降低的值是在特定条件下微生物数量降低的90%（或一对数）所用的时间，通（或一对数）所用的时间，通 常是以分钟为单位的。常是以分钟为单位的。 nBacillus stearothermophilus has a D value

20、: 嗜热脂肪芽胞杆菌的D值 2 min at 121oC 20 min at 110oC 0.2-0.3 min at 130oC nOf all the aspects of sterilization validation, the D value is perhaps the most important. Validating a process without consideration of the D value is largely ineffective and is not acceptable from CGMP perspective 灭菌验证中，灭菌验证中，D值可能是

21、最重要的。不考虑值可能是最重要的。不考虑D值的验证过程多半是无效值的验证过程多半是无效 的且不被的且不被CGMP接受。接受。 16 Z-value Z值值 nZ-value: number of degrees of temperature required for a 1 logarithm change in the D-value Z值：值：D值值1对数改变需要的温度数对数改变需要的温度数 nZ = -1/slope of the thermal resistance curve Z = -1/热阻力曲线斜率热阻力曲线斜率 where Slope = logarithmic change

22、 in D-value/change in temperature 斜率斜率 = D值上对数的改变值上对数的改变/温度的改变温度的改变 17 Impact of Z-value Z值的影响值的影响 nWhen z-value is small, considerably less inactivation will result below reference temperature and considerably more above the reference temperature 当当Z值较小时，较低程度的失活将导致温度低于参考温度，较大程度的失活将导值较小时，较低程度的失活将导致温

23、度低于参考温度，较大程度的失活将导 致温度高于参考温度致温度高于参考温度。 0.01 0.1 1 10 114116118120122124126128 Temperature D-value Strain 1 Strain 2 18 Typical Temperature Profiles 典型温度分布典型温度分布 19 Type of Sterilization 灭菌类型灭菌类型 Moist Heat Sterilization 湿热灭菌湿热灭菌 20 Moist Heat Sterilization 湿热灭菌湿热灭菌 Characteristics: 特征特征 nWell underst

24、ood and well characterized process, first validated process in pharm industry 湿热灭菌是一已被很好地理解并描述灭菌工艺，也是在制药工业中第一个湿热灭菌是一已被很好地理解并描述灭菌工艺，也是在制药工业中第一个 被验证的灭菌工艺被验证的灭菌工艺 nSuitable for a wide variety of applications 适合于较大应用范围适合于较大应用范围 nEquipment is readily available 设备很容易从市场购买到设备很容易从市场购买到 nCost on a per use ba

25、sis is low 每次使用基准花费低每次使用基准花费低 21 Moist Heat Sterilization 湿热灭菌湿热灭菌 Applications: 应用应用 nTerminal sterilization of parental product 注射剂的终端灭菌注射剂的终端灭菌 nSterilization of equipment and components for use in aseptic filling 无菌灌装线上设备和配件的灭菌无菌灌装线上设备和配件的灭菌 nSterilization of laboratory materials 实验室用材料的灭菌实验室用材料

26、的灭菌 nIn-situ sterilization of process piping and equipment (SIP) 工艺管道和设备在线灭菌工艺管道和设备在线灭菌 22 Basic Types of Moist Heat Sterilization 湿热灭菌基本类型湿热灭菌基本类型 nSaturated steam 饱和蒸汽饱和蒸汽 nAutoclaves (self-closing) 高压灭菌柜（半封闭）高压灭菌柜（半封闭） nSIP 在线灭菌在线灭菌 nSuper heated water 过热水过热水 nSpray 喷雾喷雾 nSubmerged 浸没的浸没的 nSIP 在线

27、灭菌在线灭菌 nSteam-air-mixture (SAM) 水蒸气空气混合物水蒸气空气混合物 23 Basic Elements of Sterilization Process Validation 灭菌工艺验证的基本元素灭菌工艺验证的基本元素 1.Empty vessel heat distribution 空容器热分布空容器热分布 2.Heat distribution and penetration 热分布和渗透热分布和渗透 3.Microbiological challenges 微生物挑战微生物挑战 24 Steam Sterilization Validation: Prer

28、equisites 蒸汽灭菌验证：前提蒸汽灭菌验证：前提 1.OQ for an autoclave: 高压灭菌柜运行确认高压灭菌柜运行确认 nEmpty chamber temperature mapping within 1.0oC of the mean 空腔体温度分布图在平均值的空腔体温度分布图在平均值的1.0oC 内内 nChamber integrity test (no leaking) 腔体完整性测试腔体完整性测试 nCertification of HEPA filtration on the air used to break vacuum or integrity tes

29、ting of the vent filter 用于隔断真空或通气过滤器完整性测试的空气用于隔断真空或通气过滤器完整性测试的空气HEPA过滤认证过滤认证 2.Requirements for SIP 在线灭菌要求在线灭菌要求 nTemperature mapping 温度分布图温度分布图 nAn integrity test, where appropriate 相关完整性测试相关完整性测试 nUse of BI 生物指示剂的使用生物指示剂的使用 3.All critical instruments must be calibrated 所有关键仪器需校验所有关键仪器需校验 25 Steam

30、Sterilization Validation: Prerequisites 蒸蒸 汽灭菌验证：前提汽灭菌验证：前提 4.Acceptable test results for non-condensable gases, super- heated steam and dryness should be obtained for the clean steam used for the autoclave/SIP 应获得用于高压灭菌柜应获得用于高压灭菌柜/SIP的洁净蒸汽中的不凝气体，过热的洁净蒸汽中的不凝气体，过热 蒸汽及干燥度的可接受测试结果蒸汽及干燥度的可接受测试结果 5. Tool

31、s for the conduct of the PQ study: 进行进行PQ研究的工具研究的工具 oBI with 106 spores and known D and Z values BI 有有106个孢子，已知个孢子，已知D值和值和Z值值 oTemperature sensors 温度传感器温度传感器 oRecording device capable of supporting 12 temp sensors with an accuracy of 0.5 oC, recording data every minute or less 记录设备能支撑记录设备能支撑 12温度传感器

32、，精度温度传感器，精度 0.5 oC，每分，每分 钟或间隔更短时间记录数据钟或间隔更短时间记录数据 oMeans of introducing temp sensors into the autoclave/SIP 将温度传将温度传 感器导入高压灭菌柜感器导入高压灭菌柜/SIP的方法的方法 26 Steam Sterilization Validation: Preparation of PQ protocol 蒸汽灭菌验证：蒸汽灭菌验证：PQ方案的准备方案的准备 1.A protocol shall be prepared for : 对于下列各项应建立方案：对于下列各项应建立方案： nNe

33、w autoclave/SIP 新高压灭菌柜新高压灭菌柜/SIP nNew loading patterns or product configurations 新装料方式或产品配置新装料方式或产品配置 nChanges to existing patterns 对现有装料方式的变更对现有装料方式的变更 nChanges to operation cycle parameters 对运行周期参数的变更对运行周期参数的变更 nMajor change to equipment as directed by change control 变更控制要求的设备主要变更变更控制要求的设备主要变更 27

34、Steam Sterilization Validation: Preparation of PQ protocol 蒸汽灭菌验证：蒸汽灭菌验证：PQ方案的准备方案的准备 2.The protocol may include: 方案可能包括：方案可能包括： nObjectives of the validation study 验证研究的目的验证研究的目的 nIdentification and description of the sterilizer and its process controls 灭菌器的识别和说明及工艺控制灭菌器的识别和说明及工艺控制 nIdentification

35、of SOPs for the process equipment 工艺设备工艺设备SOP的识别的识别 nDescription of or SOP reference for instrument calibration procedures 仪器校验程序的说明或仪器校验程序的说明或SOP参考参考 nIdentification of calibration procedures for temp-monitoring equipment, which include a two point pre-run calibration and a post-run verification fo

36、r each run 温度监测设备校验程序的识别，包括一个两点预运行校验和每次运温度监测设备校验程序的识别，包括一个两点预运行校验和每次运 行后的确认行后的确认 nProcess parameter acceptance criteria 工艺参数的验收标准工艺参数的验收标准 28 Steam Sterilization Validation: Preparation of PQ protocol 蒸汽灭菌验证：蒸汽灭菌验证：PQ方案的准备方案的准备 3.A description of the following:以下说明以下说明 nBiodurden determination studi

37、es 生物负荷确认研究生物负荷确认研究 nEmpty chamber heat distribution studies ( 1 oC) 空腔体热分布研究（空腔体热分布研究（ 1 oC ） nLoaded chamber (including Load configuration, max lading and min loading) heat penetration studies 满载腔体（包括装载配置满载腔体（包括装载配置, 最大和最少）热穿透研究最大和最少）热穿透研究 nContainer mapping studies (may not needed if 100mL) 容器分布图

38、研究（如果容量容器分布图研究（如果容量100mL ，可能不需要），可能不需要） nMicrobiological challenge studies 微生物挑战研究微生物挑战研究 nEvaluation of drug product cooling water (where applicable) 药品冷却水评估（若适用）药品冷却水评估（若适用） nEvaluation of vent filter membranes associated with the sterilizer 与灭菌器相关的通气过滤膜的评估与灭菌器相关的通气过滤膜的评估 29 Steam Sterilization Va

39、lidation: Preparation of PQ protocol 蒸汽灭菌验证：蒸汽灭菌验证：PQ方案的准备方案的准备 4.Description of the temp sensor placement within the load 在负荷范围内温度传感器位置的说明在负荷范围内温度传感器位置的说明 nOne next to the temp controlling sensor for autoclave. 一一 1个接近高压灭菌柜的温度控制传感器个接近高压灭菌柜的温度控制传感器 nNLT 12 sensors for autoclave 不少于不少于12 个传感器用于高压灭菌柜个

40、传感器用于高压灭菌柜 nNLT 3 sensors for SIP不少于不少于3传感器用于在线灭菌传感器用于在线灭菌 i. If the temp controlling sensor is not in the drain, an additional sensor shall be placed in the drain 如果温度控制传感器不在排水口中，应置另一个传感器于排水口中如果温度控制传感器不在排水口中，应置另一个传感器于排水口中 ii. A minimum # of sensors meeting the calibration and verification shall be

41、established. Any sensor that fail at the end of the study shall be investigated. Any sensor located next to the temp controlling sensor or in the drain shall meet the pre and post calibration as part of the acceptance criteria for a successful run 应建立符合校验和验证的最少应建立符合校验和验证的最少#传感器。最终任何传感器的失败应调查研传感器。最终任

42、何传感器的失败应调查研 究。任何临近温度控制传感器或在排水口的传感器应符合预校验和后校验，究。任何临近温度控制传感器或在排水口的传感器应符合预校验和后校验， 这是成功运行的验收标准的一部分。这是成功运行的验收标准的一部分。 30 Steam Sterilization Validation: Preparation of PQ protocol 蒸汽灭菌验证：蒸汽灭菌验证：PQ方案的准备方案的准备 5.Acceptance criteria for temp. pressure, Fo where appropriate, vacuum and destructions of BIs 温度压力

43、，相关温度压力，相关Fo，真空及生物指示剂灭活的验收标准，真空及生物指示剂灭活的验收标准 6.A requirement for 3 consecutive, successful runs 3次连续成功运行的要求次连续成功运行的要求 The drain is the coldest point and is outside of the sterilization zone, not included in the calculation of mean chamber temperature and not subject to chamber distribution requireme

44、nt. 排水口是最冷点，在灭菌区外，且不包括在平均腔体温度计算内，不受限于腔体排水口是最冷点，在灭菌区外，且不包括在平均腔体温度计算内，不受限于腔体 分布要求分布要求 Thermocouples should be placed at the same location for empty chamber and loaded chamber heat distribution studies. 热电偶应置于相同位置，进行空腔体和满载腔体热分布研究热电偶应置于相同位置，进行空腔体和满载腔体热分布研究 Uniformity is expected only at the steady state

45、. 仅在稳定状态下要求均一性仅在稳定状态下要求均一性 31 Steam Sterilization Validation: Execution of PQ 蒸汽灭菌验证：蒸汽灭菌验证：PQ执行执行 1.Temperature sensor shall: 温度传感器应温度传感器应： nFor heat penetration data, be located such that they penetrate the equipment, or the product container and are immersed in the product 对于热穿透数据，应置于能穿透设备或产品容器处，

46、并包对于热穿透数据，应置于能穿透设备或产品容器处，并包 含在产品中含在产品中 nFor heat distribution data, be evenly distributed within the load or system and shall not contact metal surface 对于热分布数据，平均分布在负荷范围内或系统中，且不能接触金属面对于热分布数据，平均分布在负荷范围内或系统中，且不能接触金属面 2.The BI shall:生物指示剂应生物指示剂应： nBe placed near the tip of the temperature sensor used f

47、or penetration 置于靠近用于穿透的温度传感器的顶端置于靠近用于穿透的温度传感器的顶端 nInclude the identification that links to the number of the appropriate temperature sensor of the BI 包括与相关包括与相关BI温度传感器数量有关的识别温度传感器数量有关的识别 i.The D value of the BI shall be determined in the product BI的的D值应在生产中确定值应在生产中确定 32 Steam Sterilization Validati

48、on: Execution of PQ 蒸汽灭菌验证：蒸汽灭菌验证：PQ执行执行 3.The autoclave shall be loaded and operated in accordance with SOP 高压灭菌器应按照高压灭菌器应按照SOP进行装载并运行进行装载并运行 4.Using 121.1 oC as the base temperature and 10 oC as the Z- value, Fo shall be calculated 121.1 oC 作为基底温度，作为基底温度， 10 oC 作为作为Z值，值， Fo应为计算值应为计算值 5.Acceptance

49、criteria shall be based on no growth on exposed BIs and growth on the positive control BI 验收标准应依据暴露的验收标准应依据暴露的BI上未生长和阳性控制上未生长和阳性控制BI上的生长上的生长 nFailure to meet acceptance criteria shall require cycle parameter modifications, load pattern modification and/or equipment repairs/corrections 未达到验收标准应要求周期参数

50、变更，负荷曲线图变更和未达到验收标准应要求周期参数变更，负荷曲线图变更和/或设备修或设备修 理理/修正修正 33 Case Study 实例分析实例分析 Autoclave Sterilization Validation 高压蒸汽灭菌验证高压蒸汽灭菌验证 Table 1 Acceptance Criteria of Empty Chamber Heat Distribution 表表1 空腔体热分布验收标准空腔体热分布验收标准 No. Acceptance Criteria验收标准验收标准 1The 12 TCs distributed throughout the chamber must

51、 be within 1C of the mean thermocouple temperature each minute after stabilization throughout the duration of the sterilization phase. 整个灭菌阶段，稳定后，每分钟分布在腔体内的12个 TC必须在平均热电偶 温度的1C 2Dwell time not less than the pre-set sterilization time of 40 minutes. 停留时间不少于预设定的灭菌时间40分钟 3The TCs monitoring the drain a

52、nd chamber RTDs may not fail post check calibration. Ten of the twelve TCs must be functional at the end of the cycle. 监测排水和腔体RTD的TC不应在实验后校验失 败。循环结束时，12个TC中的10个必须在实验后校验时功能完好 34 Case Study 实例分析实例分析 Autoclave Sterilization Validation 高压蒸汽灭菌验证高压蒸汽灭菌验证 Table 2 Acceptance Criteria for Heat Distribution 表

53、表2 热分布验收标准热分布验收标准 No. Acceptance Criteria验收标准验收标准 1 Dwell time must be not less than the pre-set sterilization time of 15 minutes 停留时间不得少于预设 定的灭菌时间15分钟 2 The drain PT-100 and TC in the drain must be within 1.0C of each other during the stabilized sterilization period. 在稳定灭菌期间，排水管PT-100和排水管中TC之间温差 必须

54、在1.0oC 之内 3 The temperature deviation during holding times does not exceed -1C and +2C from the set point (during the stabilization period) 停留时间的温度偏差不 超过-1oC及设定点的 +2oC （在稳定阶段） 4 At least 10 TCs of 12 thermocouples must be functional at the end of the run 循环结束时，12个TC中的10个必须功能完好 35 Case Study 实例分析实例分析

55、 Autoclave Sterilization Validation 高压蒸汽灭菌验证高压蒸汽灭菌验证 Table 3Acceptance Criteria for Heat Penetration 表表3热分布验收标准热分布验收标准 No.Acceptance Criteria 验收标准验收标准 1 F0 must be not less than preset time of 15 minutes F0不得低于预设定的15分钟 2 The drain PT-100 and TC in the drain must be within 1.0C of each other during t

56、he stabilized sterilization period. 在稳定灭菌期间，排水管PT-100和排水管中TC之间温差必须在1.0C 之内 3 The temperature sensors remained in position at the end of cycle 循环结束时温度传感器仍然在位 4 The items containing sensors are intact; bottles have not leaked, burst or broken 装传感器的器具完整 ；瓶子不漏，爆裂或破碎 5 No more than 1% of the bottles has

57、burst or broken 爆裂或破碎的瓶不超过1% 6 The temperature measured in any fluid containers is not greater than 80 C at the end of the cycle 循环结束时，任何液体容器中测量的温度不超过80 C 7 The temperature deviation during holding time does not exceed -1C and +2C from the setpoint during the stabilized sterilization period 停留时间的温度偏

58、差不超过-1C及稳定灭菌阶段设 定点的 +2C 8 No spore survival of the biological indicators 生物指示器上无孢子生存 9 At least 10 TCs of 12 thermocouples are functional at the end of the run for the maximum mechanical circulation needed 空气密度，温度不同可能导致分层，需要机械循环空气密度，温度不同可能导致分层，需要机械循环 nHeat degradation limits materials 热降解限制材料热降解限制材料

59、 nContraction during cooling may draw contaminants 冷却过程中接触可能引起污染冷却过程中接触可能引起污染 45 Depyrogenation by Tunnels 通过烘箱去热原通过烘箱去热原 nHEPA-filtered, vertical laminar air flow in heating and cooling zones, or radiant heaters in heating zone and vertical laminar air flow in cooling zone 在加热和冷却区经在加热和冷却区经HEPA过滤的垂直

60、层流气流，或加热区的辐射加热器和冷却区过滤的垂直层流气流，或加热区的辐射加热器和冷却区 的垂直层流气流的垂直层流气流 nConveyor belt to provide in-line continuous flow of sterile glassware to aseptic area 传送带提供连续在线的无菌玻璃器皿到无菌区的流动传送带提供连续在线的无菌玻璃器皿到无菌区的流动 nLimited to one type of load at a time 一次限用一种装载方式一次限用一种装载方式 nProblem to control speed match other line equi