临床科研设计基本原则和设计方案

1、1 临床科研设计基本原则 和设计方案 循证医学 是一个循证临床实践的过程 强调医生对病人的诊断和治疗应： 根据当前可得的最好临床证据 结合自己的临床技能和经验 尊重病人的选择和意愿 考虑患者临床特征和医疗环境 结果是： 医生和病人形成诊治联盟， 病人获得当前最好的治疗效果 循证医学逐渐被政府采纳、医生接 受、公众喜欢 Gordon Guyatt 教授 循证医学的实践：有证查证用证 1.确定拟弄清的问题 2.全面查找证据 3.严格评价证据 4.得出结论，应用证据 5.后效评价，与时俱进 人群/病人 干预措施 比 较 结局指标 检索策略 手工检索 电子检索 真实性 可靠性 适用性 肯定的最佳证据：

2、推荐临床应用 无效或有害：建议停止/废弃临床应用 尚无证据：建议进一步研究 Evidence Is Never Enough 不断更新 终身教育 无证创证用证 临床问题或卫生决策、管理问题 严格遵循临床流行病学与循证医学原则， 保证证据的科学性、重要性和适用性 为政府提供证据：疗效、安全性、经济学 特性及对社会、伦理和法律的影响 供临床医生、卫生决策和管理者应用 后效评价、止于至善 何为循证医学的证据？ 医学相关研究 基础医学研究、流行病学研究 特别是以病人为研究对象的临床研究 诊断性试验的准确性和精确性 预后指标的预测能力 治疗、康复和预防措施的效果和安全性 疗效判断标准：终点指标 同时考虑

3、成本-效果 临床研究的特点与复杂性 研究对象为病人：体质、年龄、疾病的 临床特点、病情、病程、心理因素 环境状况：社会经济条件、家庭关系、 人际关系 医疗条件：医疗水平、设备条件、记录 情况 源于多种专业部门和人员的多源性的临 床资料：病史、体检、实验室、特殊检 查结果 Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001) Level研究类型：治疗/预防, 病因/不良反应 1a 1b 1c 同质随机对照试验（RCT）的系统评价（SR ） 单个RCT (置信区间窄） 全或无病案系列 2a 2b 2c 同质队

4、列研究的系统评价（SR ） 单个队列研究 (包括低质量RCT，如随访80%) 结果研究 3a 3b 同质病例-对照研究的系统评价（SR ） 单个病例-对照研究 4病例系列研究 (包括低质量队列和病例对照研究） 5基于经验未经严格论证的专家意见 来自中国循证医学中心随机对照试验数据库 中国随机对照试验的问题 随机方法的问题 不清楚随机对照试验中“随机”的含义 中西医结合治疗乳腺癌31例：62例均为女性，入院 时随机抽样分为A、B两组 不懂随机 143例病人随机分为结核感染组与非结核感染组 100例小儿手术随机分成5岁和5岁两组 “随机”当“随意”或“随便” 患者愿意进哪一组就进哪一组 住院患者都

5、入试验组，门诊患者入对照组 未说明随机方法 国内随机对照试验绝大多数只笼统说“将病例 随机分配入试验组和对照组” 随机方法错误 按入院顺序、单双日、奇偶数 采用交替分配方法 随机分配方法的正确性 检索中国期刊全文数据库：1994-2005 检出“自称”随机对照试验：3137篇 电话采访：2235篇 207篇（6.8%）的作者能描述采用的随机方法且正确 医学院校发表的RCT的真实性高于3级和2次医院 （RR=1.58，95% CI 1.182.13；RR=14.42，95% CI 9.4022.10） 3级医院发表的RCT真实性高于2级医院（RR=9.32， 95%CI 5.8314.89） 西

6、医领域和中医领域RCT真实性比例相当 Randomized trials published in some Chinese journals: how many are randomized? Trials 2009, 10:46 分配方案隐藏 随机方法的成功实施 采用随机方法产生不可预测的随机分配方案 随机分配方案的隐藏 (Allocation concealment) 随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格 受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案， 目的在于防止选择性偏倚 未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常 常夸大治疗效果（3041） 问题 不懂如何进行随机分配方案

7、隐藏 将分配方案隐藏与盲法混淆 He etc. Trials 2011, 12:122 doi:10.1186/1745-6215- 12-122 Quality Assessment of Reporting of Randomization, Allocation Concealment, and Blinding in Traditional Chinese Medicine RCTs: A Review of 3159 RCTs identified from 260 Systematic Reviews 样本量：2004年发表的部分RCT 307篇RCT，仅9篇（2.9%）提及样本估

8、算 伦理问题 33篇（10.8%）经过伦理委员会审查，54篇 （17.6%）有知情同意 我国1995 年至2005 年十年间发表的临床试验中 注明经过医学伦理审查者不足1% 临床试验注册 多数研究者不清楚，国内发表并未要求 仅大型研究、基金资助研究和拟向国外投稿的 研究注册 Zhang etc. Trials 2008, 9:22 doi:10.1186/1745-6215- 9-22 对照选择不当 不是公认、安全、有效、法定的治疗方法 安慰剂使用不当：已知某疾病已有有效的 治疗方法还采用安慰剂为对照 对照药的剂量不当：剂量过小或过大 缺乏严格的过程监督 随机对照试验是否按照事先设计方案进行

9、实施？ 缺乏严格的实时监管 不可避免修改、编造和造假数据 选择性报告结果 统计分析 数据表述错误 非正态资料，采用正态分布资料的统计指标均数和 标准差描述 错误地将构成比当作率使用 统计方法选择错误 误用参数检验(如t检验、方差分析) 代替非参数检验 (如秩和检验) ，如偏态和方差不齐的资料 多个样本均数比较时错误地使用t检验 等级资料当做二分类资料分析 配对或配伍设计采用成组设计的统计分析方法 误用t检验分析重复测量设计资料 退出、失访和违背方案者的处理 只统计按照方案完成试验的患者资料 夸大试验效应，低估不良事件的发生 破坏试验分组的随机性和由随机分配而建立的基线 一致性 结果解释 临床意

10、义和统计学意义 错误认为P值是治疗有效或无效的证据 错误认为P值大小与疗效差异大小相关 结果的表述误导医生 相对降低率 18 临床研究设计的 基本原则 19 临床科研设计的原则 随机化（Randomization） 对照 (Control) 盲法 (Blind) 20 随机化原则 临床科研的重要方法之一 目的 研究结果具有代表性 使试验组和对照组中的某些主要的已知 和未知因素，能被测量和不能测量的因 素在组间达到基本相似(可比性)，同时 避免研究者或受试者主观意愿的干扰 （选择性偏倚） 一、随机化原则 21 随机抽样：指符合标准的研究对象都 具有相同的机会被选择进入研究，使抽 样研究的结果及其

11、结论能够代表总体的 特性 随机分配：指纳入研究的合格对象都 有相同的机会被分配入试验组或对照组， 以避免研究者主观意愿的干扰 随机化原则的二种形式 22 合格的 高血压患者 研究需要的 高血压患者 1200例800例 试验组 对照组 随机抽样随机分配 23 二、随机分配的方法 随机化前，明确随机化的独立单位 单个患者 小群体 一对夫妇 一个家庭、一个工作小组 一个地区 24 确定采用的随机分配方法 简单随机法 抛硬币法 掷骰子法 抽签随机法 计算机或计算器随机法 随机数字表法 区组随机法：保证组间例数相等 分层随机法：保证组间影响研究结果 的因素的平衡 25 随机数字表：随机数字表.doc 将

12、18名合格研究对象随机分配到试验组A和 对照组B，比较两种治疗措施疗效 将研究对象编号1-18，按就诊先后顺序 查阅随机数字表(P65第6行，17、18列) ，假 定奇数入A组，偶数入B组结果如下： 查表后，试验组7例，对照组11例，需调整 编号123456789101112131415161718 随机数字769661773494723363026706023868799057 入组BBAABBBAABABBBBABA 简单随机法 (Simple randomization) 26 用同行（或列）紧邻的下一数字，用要调整 组的总例数去除，余数代表被调整的对象 查表，下一个数字为96，除11，

13、余8，将B组 第8例调入A组，此时，A=8例，B=10例 再查表，下一个数字为44，除10，余4，将B 组第4例调入A组，此时两组病例数相等 问题：如何使用随机数字表将患者分入 3组、4组等? 编号 123456789101112131415161718 随机数字 769661773494723363026706023868799057 入组BBAABBBAABABBBBABA AA 27 区组随机法 (Block randomization) 适于患者分散就诊的研究 保证组间样本例数相等，增加可比性 方法 确定区组数：如每区组数为4，分二组A、B 确定组合情况：AABB、ABAB、BAAB、

14、 BABA、BBAA、ABBA 每次随机从6种组合中抽取一种，如BABA 将合格研究对象依次入组 28 分层随机法 (Stratified randomization) 在小样本的研究中，影响研究结果的因 素可能在组间不平衡 根据研究对象的临床特点，或影响研究 结果的重要因素如年龄、病情、有无并 发症等先分层 再随机分配入组（区组随机） 增强组间重要因素的可比性 必需遵守最小化原则 ，即将分层的因素 控制到最低限度：分层因素越多，造成 分层后随机分组过度分散的不利局面 29 例：慢性心房纤颤患者分层随机示意图 慢性房颤复律后用抗心律失常药维持 风湿性 非风湿 0.5 0.5 6月 6月 0.5

15、 0.5 6月 6月 6月 6月 6月 60岁 男性 无冠 心病 （？） 体育锻炼 非正规体 育锻炼 有冠心病 有冠心病 无冠心病 无冠心病 60岁 男性 无冠 心病 （？）甲地： 乙地： 观察5年 不同群体前瞻性队列研究 例： 英国4 个地区 存 活 者 （？） 使用西 米替丁 患者 未使用的 对照者 死亡（a） 死亡（c） 存活（b） 存活（d） 随访1年 两组发生死亡的相对危险度： RR=a/(a+b)/c/(c+d) d （9153）c（198）否 b （9553）a（375）是使用西 米替丁 情况 存活死亡 死亡/存活 样本指向 9928 9351 British Medical J

16、ournal Volume 286 28 May 1983 例：美国35个城市癌症发生率与自来水加氟 的关系 Int J. Epid 1983;12(4):398 15个 城市 无癌症（？） 饮含 氟水 未饮含 氟水 有癌症 有癌症 无癌症 无癌症 20个 城市 无癌症（？）加氟： 未加氟： 观察20年 不同群体回顾性队列研究： 癌症发生率与自来水加氟无关 例： BMJ 2010;340:c2608 无肺炎者 发生肺炎 未发生肺炎 无肺炎者 择期术后服 用制酸剂的 老年患者 术后 回顾性队列研究： 择期手术后的老年患者服用制酸 剂不增加肺炎发生风险 择期术后未 服用制酸剂 的老年患者 发生肺炎

17、 未发生肺炎 3. 横断面研究: Cross-sectional study 在某时间或短时期内，对特定人群中致病因 素与疾病或健康状况的关系同时进行调查， 展现地区间、时间、人群间的分布情况 目的：确定患病率，比较患者与非患者致病 因素种类和其暴露量 特点： 断面调查 研究时疾病和暴露因素同时存在，因此不能确 定因果时相关系 横断面研究的设计模式 研究人群合格人群 患病且有暴露因素 患病但无暴露因素 无病也无暴露因素 无病但有暴露因素 横断面研究的应用范围 疾病患病率及其在人群的分布 探索疾病的致病因素 确定疾病的高危人群 血清流行病学的应用：疾病监测、疾 病的分布、预防接种疗效的评价等 例

18、：对全厂职工进行体检，确定慢性支气管 炎的患病率及与吸烟是否有关系。 全厂职工合格者 患慢支, 吸烟 患慢支, 不吸烟 无慢支，不吸烟 无慢支，吸烟 dc否 ba是 无有 慢性支气管炎 吸烟 慢支炎患病率: =(a+c)/(a+b+c+d) 比值比=ad/bc 横断面研究的优缺点 优点： 样本来自人群， 研究结果有较强 推广意义 同期对照组，使 结果具有可比性 一次调查可同时 观察多种因素 缺点： 疾病与暴露因素同时 存在，难以确定因果 时相关系 不能获得发病率资料 潜伏期的病例，可能 被误诊为正常人群， 使结果发生偏倚 4. 病例-对照研究：case-control study 调查比较患有

19、某病的病例组和不患有该病 的对照组，或具有某项特征与不具有某项 特征的病例，发现过去或最近某种因素和 疾病是否存在关系及强度 病例组和对照组可配对（1:1，1:2等） 研究者不能控制暴露因素，暴露与否已既 成事实 从果到因的回顾性研究 病例 -对照研究设计模式 研究 人群 病例组 对照组 有暴露因素（a） 有暴露因素（b） 无暴露因素（d） 无暴露因素（c） dc无 ba有 无有 疾 病 暴露 因素 比值比 OR = ad/bc 研究方向 病例 - 对照研究的应用范围 病因学研究：探讨致病因素或危险因 素与疾病的关系 防治性研究：药物副作用研究 预后研究：探讨影响疾病预后的因素 76 病例和对

20、照的选择 病例和对照的选择 采用统一、公认的诊断标准，可疑病例不能纳入 研究 应有统一的排除和纳入标准 对照组的选择 病例-对照研究中，对照组选择很重要 选择不当，可造成夸大或否定结论 病例和对照的来源： 病例：人群中的病例，或医院中的病例 对照：原则上应与病例组同一来源 研究 人群 房颤或房扑 患者 性别、年龄配 对的对照 使用甾体类抗炎药（a） 使用甾体类抗炎药（b） 未使用甾体类抗炎药（d） 未使用甾体类抗炎药（c） 反应停与新生儿海豹肢畸形关系 500300200合计 486298188否 14212是 服反 应停 合计对照母亲病例母亲 OR=9.5 1959年，西德儿科医生Weide

21、nbach首先报告了一例 女婴的罕见畸形 1960年德国kosenar报道了两例海豹肢畸形胎儿 1961年陆续发现，集中在前西德 Weiker，调查危险因素包括：接触X线、避孕药物、 去污剂、孕期服用药物等情况，只发现与服用反应 停有关 病例 - 对照研究的优缺点 优点： 适用于少见病的研究 适用于潜伏期较长的疾 病的研究 研究时间短，省人力、 财力，容易得出结论 医德问题最少，对病人 无害 允许同时调查分析许多 因素 缺点： 容易受偏倚的影响： 选择性偏倚、回忆性 偏倚和测量性偏倚 对照组的正确选择有 时较困难 不能确定暴露和非暴 露人群的发病率，只 能计算近似OR 5. 非随机对照试验 C

22、linical controlled trial/临床对照试验 采用非随机分配方式，将受试 对象随意或任意分配入试验组 和对照组 为前瞻性研究，但易受各种偏 倚的影响 例：聚焦超声治疗子宫肌瘤的多中心、 非随机对照试验 子宫肌 瘤患者 合格子 宫肌瘤 患者 患者 意愿 聚焦超声 子宫切除 肌瘤剔除 疗 效 和 安 全 性 6. 叙述性研究：Descriptive study 对疾病（事件）各种特征的分布或临床现象 进行描述，作一定的推理与分析 没有对照组 研究可从因果，也可从果 因 常为病例分析，个案报告 论证强度弱，研究结论较易受偏倚的影响， 重复性差 可以发现有用信息，为进一步的前瞻性研究

23、 提供线索 叙述性研究的应用范围 病因学研究 探讨致病因素与疾病的关系 防治性研究 疗效、副作用评价 预后研究 探讨影响预后的因素或预后情况 卫生经济学研究 生存质量 例：一叶秋碱治疗慢性再生障碍性贫血123例疗 效分析（中华内科杂志1983；22：764） 慢性再 障患者 合格 患者 一叶 秋碱 3-6月 有效 无效 6558是 无效有效 结 果 一叶 秋碱 研究方向 有效率： =58/123=47.2 例：分析某医院8年来120例有HBsAg 检查结果的肝癌患者，探讨乙肝 病毒感染与肝癌的关系 肝癌 患者 肝癌做 HBsAg 检测者 HBsAg + HBsAg - 65无 55有 有 结

24、果 HBsAg 阳性率： 55/120=45.6 叙述性研究的优缺点 优点： 容易进行，不需投入很多人力物力 所需时间短 为临床上的深入研究提供线索 是锻炼和培养年青医师的第一步工作 缺点： 无对照，缺乏可比性 论证强度低，偏倚大，结果的可靠性差 临床科研设计方案的决策 应用范围 叙述性 研究 横断面 研究 病例对照 研究 队列研究临床试验 疾病普查和 抽样调查 + + 病因研究+ + + + 诊断研究+ + + + 防治研究+ + + + + 预后研究+ + + + +：可应用+：常用 如何评价研究证据？ 严格评价（critical appraisal） Critical appraisal

25、 the process you use to determine if the research you have identified is accurate, reliable and relevant the process of deciding whether a piece of research can help you in answering your clinical question 目的：避免将无效甚至有害的诊断和治疗 方法应用于患者，造成严重危害 评价 运用评价原则评价各种研究结果的 真实性、临床重要性和适用性 加拿大McMaster大学的临床流行病 学家系统总结了

26、26种不同研究类型 研究证据的评价原则（JAMA ： 1993 - 2002） 美国医学会（JAMA & Archives Journals）已将其以手册和专著的形 式于2002年发表 ，2008年再版 内在真实性（internal validity） 鉴别证据真伪的核心 针对文章本身而言 研究方法是否合理 统计分析是否正确 结论是否可靠 研究结果是否支持作者的结论等 临床重要性（importance） 指研究结果本身是否具有临床价值 采用客观指标 病因：相对危险度（RR）、比值比（OR）、 NNH 诊断：敏感度、特异度、预测值、似然比 治疗：相对危险度降低率、绝对危险度降低 率、NNT 明确

27、统计学意义与临床意义的关系 外在真实性（external validity） 评价研究证据的适用价值：指研究结果和结 论在不同人群、不同地点和针对具体病例的 推广应用价值 临床医生十分关心的问题 临床研究结果是一“ 平均效应 ” 你的病人与研究证据中病例可能的差别：性别、 年龄、并存症、疾病严重程度、病程、依从性、 社会因素、文化背景、生物学及临床特征 结合临床经验判断和病人的具体情况决策 病因学研究诊断性研究治疗性研究预后研究 内部真实性研究对象是否明 确？组间基线是 否可比？测量方 法是否一致？观 察时间是否足够 长？是否存在时 效和剂量效应 关系？ 诊断试验是否与 金标准进行独立 、盲法

28、比较？研 究对象是否包括 了各型病例？ 研究对象是否随机 分配？分配方案是 否隐藏？分析结果 时是否包括了所有 的入组对象？是否 采用盲法？基线是 否可比？ 研究对象的代表性 如何？是否为疾病 的同一时期？随访 时间是否足够长？ 是否采用客观的标 准判断结果？是否 校正了重要的预后 因素？ 临床重要性暴露因素与结果 之间的联系强度 如何？危险度的 精确度如何？ 是否计算了似然 比或提供了相关 数据？ 干预措施的效应如 何？效应值的精确 性如何？ 某临床事件发生的 可能性大小及精确 性如何？ 临床实用性研究结果是否能 够应用于我的病 人？危险度的强 度如何？是否可 避免此暴露因素 ？ 诊断试验的

29、重复 性如何？是否能 满意应用于你的 病人？诊断试验 结果是否能改变 治疗决策？ 研究结果是否可应 用于你的病人？是 否考虑了所有的重 要结果？研究措施 是否利大于弊？患 者的价值观？ 研究对象是否与你 的病人相似？研究 结果是否能改变治 疗决策？是否对病 人有益？ 研究问题类型 设计方案类型 随机对照试验队列研究病例-对照研究病例报道 研究 对象 选择 纳入、排除标准 明确 随机方法完善 组间基线可比 分配方案隐藏 纳入、排除标准 明确 除暴露因素外， 其它条件可比 纳入、排除标准明确 病例的定义明确 对照应从与病例同一来源的人 群中随机选择 组间影响结果的因素应一致 纳入、排除标 准明确

30、清楚描述研究 对象的情况 盲法 患者/研究人员/ 结果测量者 结果测量者应不 知道患者的暴露 情况 结果测量者应不知道研究对象 是病例还是对照 - 随访 随访期足够长 失访人数 随访期足够长 失访人数 随访期足够长随访期足够长 结果 测量 客观、独立评估 结果 意向分析法 客观、独立评估 结果 所有研究对象均 应纳入分析 客观、独立评估结果 所有研究对象均应纳入分析 病例、对照应采用相同方法评 估结果 客观、独立评 估结果 所有研究对象 均应纳入分析 研究方案 治疗证据（RCT）的评价 Is this evidence about therapy (from an individual ran

31、domized trial) valid? Was there a fair start? 1. Was the assignment of patients to treatment randomized?（随机分配？） 2. Was the randomization concealed?（分配方案隐藏？） 3. Were the groups similar at the start of the trial?（基线可比？） Was there a fair race? 4. Was follow-up of patients sufficiently long and complete

32、?（随访足够长且完整？） 5. Were all patients analyzed in the groups to which they were randomized?（ITT分析） Some finer points: 6. Were patients, clinicians and study personnel kept blind to treatment?（盲法？） 7. Were groups treated equally, apart from the experimental therapy?（基础治疗？） Is this valid evidence about th

33、erapy (from an individual randomized trial) important? 1. What is the magnitude of the treatment effect?（效应值大小？） 2. How precise is the estimate of the treatment effect?（效应值的精确性？） Is this valid and important evidence (from an individual randomized trial) applicable to our patient? 1. Is our patient s

34、o different from those in the study that its results cannot apply?（差异？） 2. Is the treatment feasible in our setting?（可行性？） 3. What are our patients potential benefits and harms from the therapy?（利弊？） 4. What are our patients values and expectations for both the outcome we are trying to prevent and the treatment we are offering?（价值观和期望？） Straus, Glasziou, Richardson, Haynes: Evidence-Based Medicine, 4 th Edition. 随机分配 治疗组 对照组 结果测量 交叉 退出研究或失访 Do changes in group and/or loss to follow up produce bias? 退出研究或失访 结果分析 效力分析（efficacy analysis，per protocol，PP分析） 与比较 实际治疗