绝经后乳腺癌患者内分泌治疗策略

1、* 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况他莫昔芬他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors)年复发率年复发率 39%*年死亡率年死亡率 31%*阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑依西美坦依西美坦l 评估评估“复发复发”的临床意义的临床意义初始局部或系统治疗后应采取何种治疗以及维持期初始局部或系统治疗后应采取何种治疗以及维持期分类分类p 任何复发任何复发p 孤立性局部复发孤立性局部复发p 孤立性对侧复发孤立性对侧复发p 远处复发远处复发p 任何远处复发任何远处复发Saphner T, et al. J

2、 Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.Buzdar A, et al. ASCO 2008 abstract 552.随访时复发率高随访时复发率高随访期内应给予药物治疗随访期内应给予药物治疗某时间点后复发率某时间点后复发率很低甚至无复发很低甚至无复发该时间点后不宜给予其他治疗该时间点后不宜给予其他治疗Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.05101520250.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5时间时间 (年年)各各年年度度的的复复发发风风险险比比合计合计阳性淋巴结阳性淋巴结 0

3、阳性淋巴结阳性淋巴结 1-3阳性淋巴结阳性淋巴结 4肿瘤直径肿瘤直径 (3 cm)ER +veER -ve绝经前绝经前绝经后绝经后为了最大程度地降低复发的危险性，为了最大程度地降低复发的危险性，重要的是在复发风险最高的时期使用最有效的治疗方法重要的是在复发风险最高的时期使用最有效的治疗方法1Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.他莫昔芬他莫昔芬AI治疗治疗5年年R直接比较直接比较 (N=9856) 相关研究：相关研究：ATAC/BIG1-98年复发风险比 (AI:TAM)2P任何复发0.770.00001孤立性局部复发孤立性局部复发0.700

4、.003孤立性对侧复发孤立性对侧复发0.590.0009远处复发0.840.009任何远处复发0.820.002Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.l 复发率显著低于他莫昔芬复发率显著低于他莫昔芬5年绝对获益：年绝对获益：2.9%8年绝对获益：年绝对获益：3.9%l 孤立性局部或对侧复发风险的获益更显著孤立性局部或对侧复发风险的获益更显著孤立性局部复发：孤立性局部复发：HR=0.70；p=0.003孤立性对侧复发：孤立性对侧复发：HR=0.59；p=0.0009l 起始起始AI治疗早期的获益更显著治疗早期的获益更显著Ingel J, et

5、al. Presented at 31th SABCS 2008.21.Jones SE, et al. Presented at 31th SACBS 2008.2.Rea D, et al. presented at 32th SACBS 2009.确诊并充分确诊并充分接受初始治疗的接受初始治疗的早期乳腺癌早期乳腺癌他莫昔芬他莫昔芬依西美坦依西美坦依西美坦依西美坦入组入组 N=9775绝经后绝经后ER+妇女妇女总计总计5年治疗年治疗l 2.75年时的年时的DFSl 5年时的年时的DFSIES研究阳性结果研究阳性结果主要终点主要终点R随访时间随访时间 (年年)HR=0.8995%CI: 0.

6、77-1.03P=0.12TEDFS事件概率事件概率00.020.040.060.080.1000.51.01.52.02.5RFSHR=0.85 (0.72-1.00)P=0.05TTDRHR=0.81 (0.67-0.98)P 2 cm (35% vs. 26%) Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.l 随访随访26月月(2005年年)时，来曲唑优效的结果使后续他莫昔芬时，来曲唑优效的结果使后续他莫昔芬组的设计从盲性变为开放性组的设计从盲性变为开放性619 (25.2%)的患者选择性地交叉进入来曲唑组的患者选择性地交叉进入来曲唑组

7、绝大部分在治疗的绝大部分在治疗的3-5年间年间l 交叉进入来曲唑组的患者中位治疗持续交叉进入来曲唑组的患者中位治疗持续18月月l 以上现象使他莫昔芬组的比较变得复杂以上现象使他莫昔芬组的比较变得复杂Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008.l 起始来曲唑较起始他莫昔芬起始来曲唑较起始他莫昔芬 显著延长显著延长DFS 延长延长TTDR，但优势在缩小，但优势在缩小 延长延长OS，但无显著性优势，但无显著性优势 未报道对侧乳腺癌事件和未报道对侧乳腺癌事件和TTRMouridsen H, et al. Presented at 31th SABC

8、S 2008.手术手术 放疗放疗 化疗化疗(20%)阿那曲唑阿那曲唑1mg po.qd+安慰剂安慰剂 (n=3125)他莫昔芬他莫昔芬20mg po.qd+安慰剂安慰剂 (n=3116)1996.7月月-2000.3月月21个国家个国家381个中心个中心共入组共入组9366例患者例患者绝经后浸润性乳腺癌患者绝经后浸润性乳腺癌患者R主要研究终点主要研究终点无病生存期无病生存期安全性安全性/耐受性耐受性次要研究终点次要研究终点对侧乳腺癌的发生率对侧乳腺癌的发生率至复发至复发/远处复发时间远处复发时间生存期生存期随访随访1.The ATAC Trialists Group. Lancet 2002;

9、 359:2131-2139.2.The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2004.3.The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.30252015105013.9%16.4%25.8%29.9%0123456789他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑阿那曲唑HR=0.8595%CI=0.76-0.94P=0.003(年年)2.5%4.1%DFS事件概率事件概率 (%)治疗后随访期治疗后随访期5年治疗期内年治疗期内绝对获益绝对获益302520151050012345678912.5%17.0%21.8%时间

10、时间 (年年)9.7%2.8%4.8%绝对获益绝对获益他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑阿那曲唑治疗期间治疗期间治疗后的随访期治疗后的随访期HR = 0.76，95% CI 0.67-0.87，P = 0.0001 HR+患者患者 (%)The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.HR=0.84，95% CI 0.72-0.97，P = 0.022 30252015105001234567897.8%9.1%13.2%15.6%随访时间随访时间 (年年)绝对获益绝对获益1.3%2.4%他莫昔芬他莫昔芬瑞宁得瑞宁得治疗期间治疗期间治疗后的随访期

11、治疗后的随访期HR+患者患者 (%)The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.54321001234567891.0%1.8%2.5%4.2%绝对获益绝对获益0.8%1.7%治疗期间治疗期间治疗后的随访期治疗后的随访期他莫昔芬他莫昔芬瑞宁得瑞宁得HR=0.60，95% CI 0.42-0.85，P=0.004 HR+患者患者 (%)时间时间 (年年)The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.TTDR风险的降低风险的降低BIG1-9826个月个月1BIG1-9851个月

12、个月2BIG1-9876个月个月3P=0.001P=0.03P=0.051.The BIG 1-98 Collaborative Group*N Engl J Med 2005; 353:2747-2757.2.Coates et al, J Clin Oncol 2007; 25:486.3.Mouridsen H et al, Oral presentation at 31th SABCS 2008.TTDR风险的降低风险的降低ATAC68个月个月1ATAC100个月个月2P=0.06P=0.0221.The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2004.

13、2.The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.* 随访随访51个月时的结果个月时的结果* p=0.05The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008.1.The BIG 1-98 Collaborative Group*N Engl J Med 2005; 353:2747-2757.ATAC100月月BIG 1-9876月月复发复发远处复发远处复发对侧乳腺癌事件对侧乳腺癌事件

14、*无报告无报告*风险下降风险下降风险下降风险下降ATAC100月月1BIG1-9876月月2OS报告报告报告报告TTRTTDR报告报告报告报告对侧乳腺癌事件对侧乳腺癌事件1.ATAC Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.2.Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.l TEAM研究研究33月：起始依西美坦不优于起始他莫昔芬月：起始依西美坦不优于起始他莫昔芬 (DFS)5.1年：起始依西美坦不优于他莫昔芬序贯依西美坦年：起始依西美坦不优于他莫昔芬序贯依西美坦 (DFS)依西美坦作为起始依西美坦

15、作为起始AI的地位尚有待考量的地位尚有待考量l BIG1-98研究研究76月：起始来曲唑较起始他莫昔芬显著延长月：起始来曲唑较起始他莫昔芬显著延长DFS76月：未报道月：未报道TTR及对侧乳腺癌事件的数据及对侧乳腺癌事件的数据随着随访时间的延长，起始来曲唑的获益不断缩小随着随访时间的延长，起始来曲唑的获益不断缩小 (TTDR) 延续效应不强延续效应不强ATAC研究研究 100月月l 起始阿那曲唑起始阿那曲唑DFS显著长于起始他莫昔芬显著长于起始他莫昔芬l 第一个提供了长达第一个提供了长达9年完整随访数据的年完整随访数据的AIl 唯一提供了显著降低乳腺癌各种复发风险的唯一提供了显著降低乳腺癌各种

16、复发风险的AIl 明显降低复发高峰期内各种复发风险，且具延续效应明显降低复发高峰期内各种复发风险，且具延续效应l 两组间治疗没有交叉，数据质量更高、更完整两组间治疗没有交叉，数据质量更高、更完整3Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.年复发风险比年复发风险比 (AI:TAM)2P任何复发任何复发0.710.00001孤立性局部复发孤立性局部复发0.600.002孤立性对侧复发孤立性对侧复发0.650.03远处复发远处复发0.760.001任何远处复发任何远处复发0.770.0009他莫昔芬他莫昔芬AI治疗治疗2-3年年他莫昔芬他莫昔芬治疗治疗

17、2-3年年R序贯比较序贯比较 相关研究：相关研究：GABG/ARNO, IES/BIG2-98, ABSCG 8Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.随随机机分分组组他莫昔芬他莫昔芬20mg (5年年)他莫昔芬他莫昔芬20mg (2年年)阿那曲唑阿那曲唑1mg (3年年)换药分析换药分析序贯分析序贯分析初始初始手术手术主要终点主要终点l RFS*次要终点次要终点l OSl 安全性安全性* 包括局部和远处复发、对侧乳腺癌事件、非复发死亡包括局部和远处复发、对侧乳腺癌事件、非复发死亡Jakesz R, et al. Presented at 31

18、th SABCS.l 序贯治疗样本序贯治疗样本 (N=2922)起始他莫昔芬起始他莫昔芬2年后改为阿那曲唑可显著延长年后改为阿那曲唑可显著延长RFS RFS 事件降低事件降低21% (p=0.038)起始他莫昔芬起始他莫昔芬2年后改用阿那曲唑可显著延长年后改用阿那曲唑可显著延长OS 死亡事件降低死亡事件降低23% (p=0.025)Jakesz R, et al. Presented at 31th SABCS.IES Trial: Designl Postmenopausal women with ER+/unknown primary breast cancerDiagnosisStart

19、 of studyTotal 5 yrs ofendocrine therapyJune 2009 dataset = 91-mo median follow-up (from randomization) = 32296 women-yrs of follow-up availableTamoxifen(2-3 yrs)Tamoxifen(2-3 yrs)Posttreatmentfollow-upExemestane(2-3 yrs)RANDOMIZEBliss JM, et al. SABCS 2009. Abstract 12.DFS: ER+/UnknownEnd of treatm

20、ent10090807060504030201000123456789Yr From RandomizationWomen Surviving , Alive and Disease Free (%)HR: 0.82 (95% CI: 0.73-0.92; P = .0009)Absolute differenceat 5 yrs = 3.0%(95% CI: 1.3-4.6)Absolute differenceat 8 yrs = 4.4%(95% CI: 1.8-7.2)Exemestane Tamoxifen E = 530/2294T = 622/2305Events/Patient

21、s at Risk, nE T0/22940/230555/219381/219359/2124101/207780/201798/194870/191569/184767/181065/174561/166270/159651/133365/124453/75844/67627+7*/26722+7*/255Bliss JM, et al. SABCS 2009. Abstract 12.治疗结束治疗结束0 1 2 3 4 5 6 7 8 9他莫昔芬他莫昔芬阿诺新阿诺新存活患者存活患者 (%)随机后随机后 (年年)91个月总生存个月总生存(OS): ER+/不明不明绝对差异绝对差异 5 年年

22、 = 1.4%(95%CI: 0.1-2.5)HR=0.86 (95%CI:0.75-0.99);p=0.04绝对差异绝对差异8 年年 = 2.4%(95%CI: 0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100l 荟萃分析显示，已接受初始他莫昔芬治疗的患者改用荟萃分析显示，已接受初始他莫昔芬治疗的患者改用AI治治疗后可显著降低各种复发风险疗后可显著降低各种复发风险l ABCSG 8：唯一证实：唯一证实AI序贯他莫昔芬治疗与他莫昔芬相序贯他莫昔芬治疗与他莫昔芬相比能同时显著延长比能同时显著延长RFS和和OS的前瞻性、大样本临床研究的前瞻性、大样

23、本临床研究l 已接受初始他莫昔芬治疗的患者应选择阿那曲唑序贯治疗已接受初始他莫昔芬治疗的患者应选择阿那曲唑序贯治疗TE(4814)E(4852)中位随访5.1年n%n%P值*心律失常1332.8%1703.5% 0.042心力衰竭360.7%551.1%0.063心肌缺血/梗塞601.2%771.6%0.183脑血管局部缺血350.7%511.1%0.112其他动脉血栓形成140.3%12 0.2%0.680栓塞430.9%450.9%0.944静脉血栓形成972.0%450.9%0.001高血压2154.5%2936.0%0.001Rea D et al. presented at 2009

24、 SACBS.*p值值0.01时有显著统计学差异时有显著统计学差异TE(4814)E(4852)中位随访5.1年n%n%P值*骨折1703.5%2495.1% 0.001骨质疏松2595.4%478 9.9%0.001 关节痛96120.0%1140 23.5%0.001 腕管综合征/其他神经压迫症1262.6%1663.4%0.024肌肉痛性痉挛/病症3026.3%1883.9%0.001Rea D et al. presented at 2009 SACBS.*p值值0.01时有显著统计学差异时有显著统计学差异中位随访51月任何级别来曲唑他莫昔芬PCVA/TIA1.4%1.4%0.90血栓

25、事件2.0%3.8%0.001心脏事件5.5%5.0%0.48缺血性心脏疾病2.2%1.7%0.21心衰1.0%0.6%0.14其他心血管事件0.8%0.2%0.014高脂血症50.624.6%0.001Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486.中位随访51月3-5级来曲唑他莫昔芬P所有心血管事件2.4%1.4%0.001缺血性心脏疾病1.1%0.7%0.06心衰0.7%0.3%0.04高血压1.4%1.2%0.38CVA/TIA1.2%1.2%0.99血栓0.9%2.3%0.001Mouridsen H et al, J Clin Oncol 2

26、007; 25.中位随访51月任何级别来曲唑他莫昔芬P阴道出血3.8%8.3%0.001恶心9.9%9.4%0.63呕吐3.0%3.1%0.87潮红32.8%37.4%0.001夜间盗汗14.2%17.0%0.007骨折8.6%5.8%0.001关节痛20.0%13.5%0.001肌肉痛7.1% 6.1%0.19Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486.治疗期间治疗期间治疗后的随访期内治疗后的随访期内中位随访中位随访100月月阿那曲唑阿那曲唑他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑阿那曲唑他莫昔芬他莫昔芬随访妇女人年数随访妇女人年数1278112331935194

27、48所有所有SAE8.25%9.12%3.81%3.59%治疗相关治疗相关SAE1.20%2.30%0.52%0.60%子宫内膜癌子宫内膜癌0.03%0.10%0.01%0.13%心肌梗塞心肌梗塞0.27%0.27%0.28%0.30%脑血管意外脑血管意外0.16%0.28%0.24%0.21%骨折发作骨折发作2.93%1.90%1.56%1.51%The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.ATAC (随访随访68个月个月)1瑞宁得瑞宁得他莫昔芬他莫昔芬P值值缺血性心血管事件缺血性心血管事件4.1%3.4%0.1静脉血栓事件静脉血

28、栓事件2.8%4.5%0.0004深静脉血栓事件深静脉血栓事件1.6%2.4%0.02BIG 1-98 (随访随访51个月个月) 2来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬P值值3-5级心脏事件级心脏事件3%1.4%0.0013-5级其他心血管事件级其他心血管事件*0.8%0.2%0.014TEAM (随访随访5.1年年)3依西美坦依西美坦他莫昔芬他莫昔芬P值值高血压高血压6.0%4.5%0.001*包括动脉瘤，动脉瘤破裂，主动脉扩张，动脉狭窄，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血压血管病变，间歇性跛行包括动脉瘤，动脉瘤破裂，主动脉扩张，动脉狭窄，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血压血管病变，间歇性跛行1. ATAC

29、Trialists Group. Lancet published online December 8, 2004.2. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007. 3. Rea D et al. presented at 2009 SACBS.1. ATAC Trialists Group. Lancet published online December 8, 2004. 2. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007. 3. IES Group. Lancet published online February 13, 2007.ATAC (随访随访6