新GMP转训ppt-确认及验证

1、2021-10-17技术支持部技术支持部 汤平汤平第第7章章 确认与验证确认与验证内容内容 主要变化主要变化 主要内容主要内容 修订目的修订目的 关键条款的解释和对比关键条款的解释和对比LOGO本章修订的目的：本章修订的目的： 确认与验证是GMP的重要组成部分。 企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。 企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统进行确认与验证实施，保持验证文件的相关文件。 通过产品/系统系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理

2、等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。 与98版相比主要的变化v 提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念。维护的理念。v 按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。v 对验证的时机进行了原则性的规定。对验证的时机进行了原则性的规定。v 对验证结果的控制进行了规定。对验证结果的控制进行了规定。确认与验证的主要内容 确认与验证的管理原则确认与验证的

3、管理原则 确认与验证的实施确认与验证的实施 确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证的验证状态的持续保持 确认与验证文件的管理确认与验证文件的管理 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 完善条款完善条款 提出确认与验证的概念。提出确认与验证的概念。 增加验证的目的阐述，确定验证范围和程度的确定方法。增加验证的目的阐述，确定验证范围和程度的确定方法。LOGO2021-10-17 验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。2010版GMP 验证：证明任何程序

4、、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。1998版GMPLOGO2021-10-17 验证和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备、检验仪器，而验证则用于生产工艺、操作规程、检验方法或系统。 厂房、设施、设备的确认包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认，在此意义上，确认是验证的一部分。 确认和验证范围和程度的确定：应当经过风险评估来确认。LOGO2021-10-17 了解冻干粉针剂的工艺，列出质量风险a. 微生物污染b. 热原的污染c. 各种微粒d. 原料纯度e. 其他风险：安全性（组织的刺激性，毒性反应，渗透压，pH）LOGO2021-

5、10-17称量配料无菌过滤灌装冻干、压塞轧盖灯检原料、辅料、称量器具、环境、人员操作容器、WFI、配料器具、环境、操作过滤器及安装操作过滤前溶液含菌量物料准备洗瓶环境人员操作转移西林瓶、WFI、灌装机、隧道烘箱胶塞、过滤器、灌装部件、清洁工具、灭菌柜、清洁及灭菌过程气体溶液管道冻干粉针剂生产工艺无菌冻干粉针剂生产工艺无菌生产过程质量风险示意图生产过程质量风险示意图LOGO2021-10-17 进行风险评估1. 深刻理解生产工艺2. 识别、评估各工艺步骤对无菌性、热原、微粒等质量因素及其影响程度3. 在工艺过程中针对注射剂的质量风险，采取有效控制手段4. 对这些手段的有效性进行验证LOGO202

6、1-10-17 确定验证范围和程度无菌冻干粉针工艺的验证：配料工艺、无菌过滤工艺、洗瓶工艺、灌装工艺、冻干工艺（时间、加热速度、温度、共晶熔化时间.）、轧盖工艺、灭菌工艺（非产品）、无菌工艺。LOGO2021-10-17 验证中的风险管理验证准备验证准备验证实施验证实施验证结束验证结束风险评估风险评估风险控制风险控制风险回顾风险回顾风风险险沟沟通通第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 完善条款完善条款 根据根据9898版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出验版规范第五十八

7、条有关验证实施的要求，进一步提出验证状态保持的理念。证状态保持的理念。 保持持续的验证保持持续的验证( (确认确认) )状态，即状态，即: : 使验证（确认）对象使验证（确认）对象持续受控持续受控 保持合格（状态）保持合格（状态） 未发生明显漂移未发生明显漂移 验证状态保持的主要手段有：验证状态保持的主要手段有： 一预防性维护保养（设备）一预防性维护保养（设备） 一校验（设备）一校验（设备） 一变更控制（质量保证）一变更控制（质量保证） 一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验） 一产品年度回顾（质量保证）一产品年度回顾（质量保证） 一再验证管

8、理（质量保证、验证管理）一再验证管理（质量保证、验证管理）第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 完善条款完善条款 在在98版规范第五十七条款的基础上进行了细化，突出验证生

9、版规范第五十七条款的基础上进行了细化，突出验证生命周期的概念与要求。命周期的概念与要求。 用户使用要求URS设计标准DS制造DQIQOQPQ常规使用验证回顾报告报废动态静态培训验证总结报告目标目标/要求要求设计设计设计确认（设计确认（DQ）安装确认（安装确认（IQ）检查验收检查验收运行确认（运行确认（OQ）单机单机/系统试车系统试车性能确认（性能确认（PQ）模拟生产模拟生产工艺及产品验证（工艺及产品验证（PV）试生产试生产验证报告：数据分析验证报告：数据分析+评价评价批准结论，交付使用批准结论，交付使用校正校正校正校正方案制定方案制定方案批准方案批准工艺设计工艺设计工艺验证工艺验证工艺再验证工

10、艺再验证开发开发/放大放大前验证同步验证验证状态验证状态回顾验证变更变更工艺终止工艺终止再验证工艺验证需求性评估检查可用的现行批记录和分析规程检查设备的确认和校验准备、批准验证报告验证成功工艺被验证更新产品库评估关键参数、分析数据和偏差在选定的批中执行工艺验证批准验证方案准备验证方案修改验证方案YNY验证方案验证报告Y第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。 新增条款新增条款 强调前验证发起的时机：强调前验证发起的时机： 一采用新的产品处方一采用新的产品处方 一采用新生产工

11、艺一采用新生产工艺 并提出工艺验证的目标：生产的适用性。并提出工艺验证的目标：生产的适用性。定义产品定义产品优化工艺优化工艺商业化生产商业化生产放大放大开发工艺开发工艺设计工艺设计工艺工艺工艺开发开发产产品品工工艺艺开开发发存在工艺不成熟的问题常规生产常规生产生产过程的重现性、稳定性、可控性生产过程的重现性、稳定性、可控性严格的严格的受控状态受控状态规定的规定的设备设备规定的规定的环境或环境或厂房厂房规定的规定的工艺工艺规定的规定的人员人员规定的规定的批量批量规定的规定的原辅料原辅料/包材包材至少连续至少连续3批次批次的工艺验证的工艺验证第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药

12、品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 完善条款完善条款 依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或认或 验证的要求；验证的要求； 提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。 生产过程的重现性、稳定性、可控性生产过程的重现性、稳定性、可控性每个批量均每个批量均应进行生产应进行生产工艺验证工艺验证关键岗位人员的重大变关键岗位人员的重大变动应经过验证，如无菌动应经过验证，如无菌灌装岗位

13、人员应参加灌装岗位人员应参加成功的无菌灌装工艺成功的无菌灌装工艺验证验证1.增加、减少或改变原辅料种类应增加、减少或改变原辅料种类应重新申报重新申报2.改变原辅料改变原辅料/内包材供应商需要重内包材供应商需要重新验证，并进行相应的稳定性研究新验证，并进行相应的稳定性研究生产场地变更生产场地变更或厂房设施发或厂房设施发生重大变更时生重大变更时应重新进行应重新进行验证验证1.工艺的重大变更需重工艺的重大变更需重新申报、验证，如产新申报、验证，如产品灭菌参数的变更品灭菌参数的变更2.一般工艺参数的变更一般工艺参数的变更也可能需要重新验证也可能需要重新验证关键设备变更后关键设备变更后应重新进行验证应重

14、新进行验证（即使是同厂家（即使是同厂家同型号的设备）同型号的设备）、备案、备案严格的严格的受控状态受控状态规定的规定的设备设备规定的规定的环境或环境或厂房厂房规定的规定的工艺工艺规定的规定的人员人员规定的规定的批量批量规定的规定的原辅料原辅料/包材包材规定的规定的检验方法检验方法检验方法发生变更时应重新检验方法发生变更时应重新进行验证（法定方法除外）进行验证（法定方法除外）1. 变更性再确认或再验证的范围： 影响产品质量的主要因素发生变更 生产工艺出现明显漂移： 如产品年度回顾或回顾性工艺验证中发现产品不合格的批次较多，或是某质量指标的趋势出现异常/漂移2. 按照安监、注册的相关规定，必要时，

15、还应当经管理部门备案或批准第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 完善条款完善条款 对清洁程序提出明确的验证要求；对清洁程序提出明确的验证要求； 详细规定了清洁验证的要点和技术要求。详细规定了清洁验证的要点和技术要求。清洁的概念清洁的概念 所谓清洁是指从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保所谓清洁是指从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消

16、毒和贮存。证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。清洁验证的目的清洁验证的目的 通过测试证明该设备的自动清洗程序（通过测试证明该设备的自动清洗程序（CIP）或人工清洗程序能够清）或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，证明此除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，证明此清洁程序具有稳定性和重现性，以有效防止污染和交叉污染。清洁程序具有稳定性和重现性，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证的对象清洁验证的对象 通常，对于直接接触产品的设备表面，其清洗程序是需通常，对于直接接触产品的设备表面，其清洗程序是需 要验证的。要验证的。 对

17、于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要对于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑，比如说搅拌轴、封口、烘箱风扇等。进行考虑，比如说搅拌轴、封口、烘箱风扇等。清洁程序的验证还应该包括时间间隔及贮存条件：清洁程序的验证还应该包括时间间隔及贮存条件： 设备应及时清洗，清洗后应及时干燥，干燥后需要保存在干燥的环境设备应及时清洗，清洗后应及时干燥，干燥后需要保存在干燥的环境中，避免引起微生物的繁殖。中，避免引起微生物的繁殖。 a. a. 设备使用后到开始清洁的最长放置时间；设备使用后到开始清洁的最长放置时间； b. b. 设备清洁干燥后到开始使用的最长放置时间。设备清洁干燥后到

18、开始使用的最长放置时间。自然晾干保存不属于干燥保存！自然晾干保存不属于干燥保存！检验方法的验证：检验方法的验证： 检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度。检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度。 方法验证还包括检测限度方法验证还包括检测限度/定量限、精密度、线性范围、定量限、精密度、线性范围、回收率试验。回收率试验。清洁剂和消毒剂的残留同样需要检测！清洁剂和消毒剂的残留同样需要检测！ 建议自行配制清洁剂；建议自行配制清洁剂；若需购买市售成品清洁剂，应明确清洁剂成分、若需购买市售成品清洁剂，应明确清洁剂成分、MSDS信息！信息！清洁SOP 制定 培训确定合格标准： 选定的参照物 微生

19、物 清洁剂残留 其他设备： 取样点选择 表面积计算验证方案： 制定 培训检测方法： 方法开发 验证方案执行： 清洁 取样 检验合格？否原因分析是验证报告变更管理变更管理日常监控日常监控再验证再验证第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 完善条款完善条款 根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调定期进行根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调定期进行再验证。再验证。 结合验证状态维护的理念，强调通过产品质量回顾分析作为结合验证状态维护的理念，强调通过

20、产品质量回顾分析作为工艺再验证的发起时机。工艺再验证的发起时机。 对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。回顾性验证的实施条件：（1）批次：通常不少于连续的20批（统计学要求），公司内部文件规定不少于连续的30批；如果少于要求的批次，应有充分的评估说明对已有历史数据的回顾分析，可以看出控制状况的全貌。（2）被回顾批次必须连续，在同一工艺过程、同一质量标准、同一检测方法、同一生产条件下生产，即有关工艺变量应一致处于控制状态。（3）记录要求：批生产记录、批包装记录、批检验记录、批放行记录及其他相关的记录应符合GMP的要求，记录完整，可以用树枝

21、表示，并可用于统计分析。第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 新增条款新增条款 提出验证总计划的概念。总计划是验证主计划，为公司的整个验证工提出验证总计划的概念。总计划是验证主计划，为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。其目的包括：体情况。其目的包括： 保证验证方法的一致性和合理性。保证验证方法的一致性和合理性。 界定工艺、设备，使其处于受控状态。界定工艺、设备，使其处于受控状态。 是制定验证程序、草案及报告的基础。是制定验证程序、草案及报告的

22、基础。 为验证的有效实施提供保证。为验证的有效实施提供保证。 作为相关人员的培训工具。作为相关人员的培训工具。验证验证主计划主计划简介简介目标目标机构机构职责职责原则原则要求要求验证验证范围范围合格合格标准标准相关相关文件文件支持支持系统系统验证验证进度进度附录附录验证总计划的关键信息验证总计划的关键信息第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。 新增条款新增条款 规定验证总计划文件的主要内容。验证总计划适用于公司内所有规定验证总计划文件的主要内容。验证总计划适用于公司内所有与生产有关的公共设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方与生产有关的公共设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。法和检验方法的验证。验证总计划验证总计划验证对象验证对象1验证对象验证对象2验证对象验证对象n验证方案验证方案1验证方案验证方案2验证方案验证方案n实施验证实施验证1实施验证实施验证2 2实施验证实施验证n验证报告验证报告1验证报告验证报告2验证报告验证报告n验证小结验证小结1验证小结验证小结2验证小结验证小结n验证总结验证总结审核审核批准批准明确明确职责职责偏差偏差漏项漏项确认或验证确认或验证的结果和结的