手性MOF及不对称催化

1、手型手型MOF在不对称催化合成中的在不对称催化合成中的应用应用主要内容 前言手性MOF在不对称催化中的应用 手性MOF在不对称催化中的发展前景一一二二三三四四手性MOF不对称催化发展目前面临的问题一、前言前言物质的手性是什么？为什么要对手型物质进行分离？如何获得对映体纯的化合物？1、物质的手性是什么？ a、。当分子中存在、。当分子中存在不对称中心不对称中心时时,分子分子就存在就存在对映异构体对映异构体,这种现象称为这种现象称为“分子手分子手性性” b、手性是自然界最重要的属性之一，手性是自然界最重要的属性之一，也是三维物体的基本属性。如果一个物体也是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其不能

2、与其镜像镜像重合，该物体就称为手性体。重合，该物体就称为手性体。 镜平面镜平面对映体对映体 A对映体对映体 B 手性是物质的一种不对称性，好比人的左手和右手的关系。手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性的识别。 从从天文学天文学到到地球科学地球科学，从，从化学化学到到生物学生物学，几乎，几乎处处都有手性显身影。处处都有手性显身影。 太阳系太阳系的所有天体（包括小行星）的所有天体（包括小行星）都是按照都是按照右旋右旋方向旋转的，称为方向旋转的，称为右手定则右手定则。2000年年8月发生于大西洋的月发生于大西洋的阿尔贝托阿尔贝托飓风飓风，其螺旋具有手性特征。，其

3、螺旋具有手性特征。左手性紫藤左手性紫藤右旋的贝类右旋的贝类2，为什么要对手型物质进行分离？我们先来看一个事列：我们先来看一个事列： 二十世纪二十世纪60 年代年代,有一种商品名为有一种商品名为“反应反应停停”(thalidomide) 的药物在欧洲出售的药物在欧洲出售,用作治疗孕用作治疗孕妇妊娠反应的药物。有一些服用这种药物的孕妇妇妊娠反应的药物。有一些服用这种药物的孕妇产下了畸形的婴儿。由于一连串的惊人事件产下了畸形的婴儿。由于一连串的惊人事件,科学科学家对这个化合物进行了深入的研究。家对这个化合物进行了深入的研究。如下图所示：如下图所示：(R)-thalidomideNNHOOOONNHO

4、OOO(S)-thalidomide手性与人类健康手性与人类健康: : “反应停反应停”悲剧悲剧 它的( R) 构型异构体是强力镇定剂,而( S) 构型异构体却是强烈的致畸剂。 当时这个药物是以消旋体形式,即等量的( R) 构型化合物和( S) 构型化合物的混合物出售的。对映异构体的不同生理性质,是由于它们分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的。 大量的事实和惨痛的教训使人们认识到，对于手性物质，必须对它们的立体异构体进行分别考察，了解它们各自的生理活性和各自的毒性等。从表中认识到手性化合物的对映体构型与药效有非常重要的关系,一般手性药只有其中一个对映体具有生理活性。含手性结构药物的

5、两个对映体,其生物活性往往存在很大差异,可以相差数十倍、百倍甚至完全相反的药理作用或毒性。因此我们就需要对两个对映体进行分离。3、如何获得对映体纯的化合物？(1) 拆分法 为了获得对映体纯的化合物，我们通常采用如下几种方法：拆分拆分和和消旋消旋化合化合物物即：即：1、化学法、化学法 化学拆分是利用手性试剂与外消旋化学拆分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对应异构体，再利体反应，生成两个非对应异构体，再利用其物理性质的差异将其拆分。缺点是用其物理性质的差异将其拆分。缺点是操作过程复杂且需要消耗大量手性试剂。操作过程复杂且需要消耗大量手性试剂。2、酶法、酶法 因为酶的活性中心是一个不对称的因

6、为酶的活性中心是一个不对称的环境，有利于识别消旋体，在一定条件环境，有利于识别消旋体，在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对应体下，酶只能催化消旋体中的一个对应体发生反应而成为不同的化合物，从而使发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对应体分开。缺点是该反应一般存两个对应体分开。缺点是该反应一般存在于生命体内对反应条件要求严格，且在于生命体内对反应条件要求严格，且酶的种类有限，难以推广。酶的种类有限，难以推广。 因此通过拆分消旋混合物法，可以获得对映体纯的化合物，但同时也产生了一半我们不希望的、没有价值的、无效的产物，这样就浪费了大量的人力物力资源，除非有办法将它再循环，并且手性拆分操作过程

7、也非常复杂，显然这并不是一个很好的方法。(2) 分子间手性转化（主要通过不对称催化反应）前手性前手性化合物化合物即：即：手性催化剂1.既避免了用一般合成法得到的外消旋既避免了用一般合成法得到的外消旋体的体的繁琐拆分繁琐拆分, 2.不象化学计量不对称合成那样需要大不象化学计量不对称合成那样需要大量量手性试剂手性试剂。优点：优点： 不对称催化不对称催化是使用手性催化剂诱导非是使用手性催化剂诱导非手性底物与非手性试剂反应，直接向手性手性底物与非手性试剂反应，直接向手性产物转化产物转化，是目前合成手性化合物比较先是目前合成手性化合物比较先进的方法。进的方法。v 通过手性催化剂的催化作用直接催化反应物合

8、成单一的对映体纯的化合物，这是目前最好的方法，问题是如何得到好的手性催化剂。v 近年来随着手性MOF材料的出现，使这一问题得到很好地解决，通过手性配体或将手性催化集团引入MOF手性多孔结构中合成手性催化剂，可以将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物，实现手性放大和手性增殖，这不仅提高了不对称催化中纯对映体产率而且提高了产物的ee值。二、手性MOF在不对称催化中的应用 （一）、MOF不对称催化的发展历程（二）、 MOF不对称催化的一般要求 （三）、MOF不对称催化剂的分类 （四）、手性MOF不对称催化剂的优点（一）、MOF不对称催化的发展历程 由上图可见MOF在不对称催化中应用还处于发展初

9、期，直到2000年第一列MOF在不对称催化中的应用才被报道，它是由韩国首尔大学KIM团队所发现。KIM教授（二）、 MOF不对称催化的一般要求（三）、MOF不对称催化反应的分类分类依据MOF不对称催化作用原理MOF催化剂合成方法分类1、以金属离子作为催化中心的MOF不对称催化反应下面分别来介绍各类MOF不对称催化反应（1）以节点金属离子作为催化中心的MOF不对称催化反应（MNC、MNM、MNA）A、金属离子和手性配体合成手性MOF几种常见的手性配体几种常见的手性配体手性配体的设计与合成石不对称催化研究永恒的主题手性配体的设计与合成石不对称催化研究永恒的主题 1.双羟基配体双羟基配体BINOL(

10、联二萘酚联二萘酚)应用最为广泛应用最为广泛的手性配体。的手性配体。BINOL可可与各种亲氧金属离子形成的配合物，与各种亲氧金属离子形成的配合物，BINOL-Ti; BINOL-Zr; BINOL-B; BINOL-Al; BINOL-Zn; BINOL-Ln;手性手性Lewis酸催化酸催化剂；剂；2 膦配体膦配体以手性膦配体合成的手性催化剂催化不对称反应不对称合成S-萘普生反应2,2-双二苯膦基双二苯膦基-1,1-联萘联萘(BINAP)几种常见的手性膦配体3 氮膦配体氮膦配体S.-L. You, X.-Z. Zhu, Y.-M. Luo, X.-L. Hou,* L.-X. Dai*J. Am

11、. Chem. Soc. 2001, 123, 7471-7472氮膦配体在氮膦配体在不对称烯丙基化、氨化、不对称烯丙基化、氨化、Michael加成、硼氢化、加成、硼氢化、氢转移、氢转移、Heck反应、偶联反应、氢化反应、反应、偶联反应、氢化反应、1,3-偶极环加成偶极环加成反应反应中得到广泛的应用中得到广泛的应用4、 氮配体氮配体以双恶唑啉为代表的一系列配体，应用在许多不对称反应中，如以双恶唑啉为代表的一系列配体，应用在许多不对称反应中，如Diels-Alder, Friedel-Crafts, Hetero-Diels-Alder, Michael加成，分子内烯炔环化加成，分子内烯炔环化等

12、等OOOHOCOPhHOAcOOHAcOPhOHOPhCONH常见氮配体 该法通常要求参与构成MOF骨架的金属离子具有较高的配位数，如镧系元素等，参见：Evans, O. R.; Ngo, H. L.; Lin, W. J. Am. Chem. Soc. 2001 ,123,10395例如：Lin等利用Gd(NO3)3与 合成具有催化功能的手性MOF首先 Gd离子与配位形成二维层状结构，然后层与层之间通过氢键连接形成三维立体网状结构。如下图图中每个金属离子与配体膦集团上的四个氧原子配位 P集团-蓝色Gd离子-橙色大小为12A 研究发现合成的该骨架具有最大达到大小为12A的手性孔道，并且空穴体积

13、达到30%，骨架能够在去除与金属离子配位的溶剂分子后仍保持结构的完整性，在路易斯酸催化方面具有很好的应用前景。此外Tanaka等也采用同样的方法合成Cu-BINOL为基础的手性骨架：A crystalline solid of Cu2(5,5-BDA )2(H2O)2was obtained by slow diffusion of N,N-二甲基苯胺 into 甲醇溶液 of BINOL 衍生物,( R )- 5, 5-H2BDA (2,2-dihydrox y-1,1-binaphthalene- 5 ,50-dicar-boxylic acid, ( R)-H2 L2) , and co

14、pper nitrate。即：( R )- 5, 5-H2BDA copper nitrateN,N-二甲基苯胺 甲醇 Cu2(5,5-BDA )2(H2O)2双铜离子组成的桨状金属节点与配体结合形成图（a）二维方格网状结构，二维层状结构以A-B-A顺序堆叠，就形成图（b）三维结构。与铜配位的甲醇易除去。该手性骨架中Cu对不对称开环氧化反应具有较好的催化作用：B、金属离子与手性配体和非手性配体合成手性MOF催化剂的催化反应该法合成历程一般如下：金属离子+手性配体一维手性链或者二维网格非手性配体连接子形成二维或者三为网络结构2006年Kim等就采用该方法合成了节点金属离子具有催化活性的纯手性MO

15、F ,方法如下：Zn(NO3)2L-乳酸（手性配体）对苯二甲酸（非手性配体）DMF溶剂一维手性链Zn2(bdc) ( L -lac)( DMF)3DMF ( 5DMF)(三维网络)如图：通过加热可去除孔道中的DMF溶剂分子该催化剂被广泛用于催化下面反应形成亚砜C、金属离子和非手性配体合成手性MOF催化剂的催化反应手性诱导剂2010年Duan等利用Ce（NO3）3与非手性配体在手性模版的诱导下合成手性MOF催化剂（H4MDIP）（2）特殊金属单元作为催化中心的MOF不对称催化反应（MPD、MPP）A、特殊金属催化单元直接包含MOF骨架结构中的不对称催化反应（ MPD ）例如 Lin等就用这种方法

16、合成下面具有不对称催化活性的手性催化剂：B、特殊金属催化单元通过后合成修饰引入MOF骨架结构中的不对称催化反应（ MPP ）LIN团队就利用该方法成功合成了手性多孔MOFCd3 ( L15)34DMF6MeOH33H2OCdCl2 +Cd与Cl配位一维手性配体结构反应如下图：Cd与N配位形成三维网状结构引入Ti(OiPr)4具有催化活性的MOFMOF骨架引入催化金属中心 该手性催化剂对二乙基锌与醛的反应具有较好的催化活性，基本可使反应物完全转化为产物，并且ee值高达93%完（二）有机体作为催化中心的MOF不对称催化反应A 、 手性MOF自身有机连接子具有不对称催化活性B 、通过有机不对称催化活

17、性集团或催化剂的引入1、直接引入2、合成后的修饰A 、 手性MOF自身有机连接子具有不对称催化活性的催化反应1、直接引入 将具有催化活性的手性基团或手性催化剂直接引入MOF结构中，但该法需要保证催化位点不与骨架中的金属离子的配位。B 、有机不对称催化活性手性集团或手性催化剂的引入MOF的不对称催化反应2、合成后的修饰配位键修饰共价健修饰（四）手性MOF不对称催化剂的优点三、手性MOF在不对称催化中的发展前景 据1990 年发表的统计, 全世界共销售1850 种药物。其中,天然和半合成的药物占523 种,合成药物占1327 种。在天然和半合成的药物中, 无手性的有6 种, 手性的有517 种,其

18、中以单一对映异构体出售的占绝大多数(509 种) ,以消旋体出售的8 种。因此手性MOF在药物合成方面具有极为广阔的发展前景. 世界手性药物销售以每年世界手性药物销售以每年15%15%以上的以上的速度增长速度增长6 1 47 2 98 7 99 9 41 1 5 01 2 3 31 4 7 202 0 04 0 06 0 08 0 01 0 0 01 2 0 01 4 0 01 6 0 0销售额 亿美元1 9 9 51 9 9 61 9 9 71 9 9 81 9 9 92 0 0 02 0 0 1年 份全世界手性化合物需求逐年上升全世界手性化合物需求逐年上升3504526147068129341180133017182000030060090012001500180021001993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 200020052008(Unit: 100 million $) 2001年的诺贝尔化学奖授予了美國聖路易的孟山都(Monsanto)公司工作的諾维