第二章基于非稳定碳负离子的碳碳键形成方法

1、有机合成有机合成 主讲人：南光明主讲人：南光明第二章第二章 基于非稳定碳负离子的碳基于非稳定碳负离子的碳- -碳键形碳键形成方法成方法 主要内容：主要内容： 形成碳负离子的原理形成碳负离子的原理 有机镁和有机锂试剂的制备与反应性有机镁和有机锂试剂的制备与反应性 格氏试剂和有机锂试剂的反应与合成应用格氏试剂和有机锂试剂的反应与合成应用 barbierbarbier反应及相关反应反应及相关反应 有机铈试剂有机铈试剂 有机锌试剂有机锌试剂 有机铜试剂的制备及合成有机铜试剂的制备及合成2.1 2.1 形成碳负离子的原理形成碳负离子的原理 碳杂原子碳杂原子c-xc-x键，碳的电负性通常小于杂原子，键，碳

2、的电负性通常小于杂原子，因而，碳原子是正极化的，反之，则是负极化的。因而，碳原子是正极化的，反之，则是负极化的。键的极化，无论是正极化或负极化效应都可沿着共键的极化，无论是正极化或负极化效应都可沿着共轭体系传递到共轭体系的末端轭体系传递到共轭体系的末端. .m ch3 + ch3ich3-ch3 + m+ + i-m*nx*nm ch3 +c=och3-c-o + m+ 金属原子可让出键合电子对形成一个碳负离金属原子可让出键合电子对形成一个碳负离子，该亲核的碳可以进攻另一亲电的试剂子，该亲核的碳可以进攻另一亲电的试剂m ch3+ ch3ich3ch3+m + im ch3+c och3co+m

3、有机金属化合物（指含有碳有机金属化合物（指含有碳- -金属键的化合物）的反应性金属键的化合物）的反应性取决于所连的金属，一般而言，所连的金属的正电性越大取决于所连的金属，一般而言，所连的金属的正电性越大则该有机金属试剂越活泼则该有机金属试剂越活泼有机金属钾、钠化合物的碳有机金属钾、钠化合物的碳- -金属键属离子性，具有金属键属离子性，具有类似于盐的特性，不溶于非极性溶剂，类似于盐的特性，不溶于非极性溶剂，电正性较小的镁、锌等有机化合物的碳电正性较小的镁、锌等有机化合物的碳- -金属键基本金属键基本上是共价的，可溶于非极性溶剂如乙醚上是共价的，可溶于非极性溶剂如乙醚r-kr-nar-lir-mg

4、r-alr-znr-cur-hg0.82 0.93 0.98 1.31 1.61 1.65 1.90 2.00有机金属试剂越活泼相应金属的电负性2.2 2.2 有机镁和有机锂试剂的制备与反应性有机镁和有机锂试剂的制备与反应性2.2.1 2.2.1 有机镁试剂（格氏试剂有机镁试剂（格氏试剂-grignard-grignard）的制备）的制备 1900 1900年，法国化学家年，法国化学家grignardgrignard使用金属镁卤代使用金属镁卤代烃在醚中反应得均相的有机镁试剂，是活泼的碳亲烃在醚中反应得均相的有机镁试剂，是活泼的碳亲核试剂，核试剂，19121912年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖r-

5、x+mget2o or thfrmgxr:r:烷基、烯基、芳基；烷基、烯基、芳基；x x：卤素：卤素生成格氏试剂的卤代烃的活性：生成格氏试剂的卤代烃的活性：r-ir-ir-brr-brr-clr-cl格氏试剂还可以通过氢格氏试剂还可以通过氢- -镁交换进行，即通过对酸性较镁交换进行，即通过对酸性较强的碳基酸的去质子化实现质子强的碳基酸的去质子化实现质子- -镁的交换制备镁的交换制备hc ch+etmgbrhc cmgbr+c2h6hh+etmgbrhmgbr+c2h62 2. .2 2. .1.2 1.2 有机镁试剂的反应性有机镁试剂的反应性 有机镁试剂的反应性以亲核性为主，是一类优良的亲有机

6、镁试剂的反应性以亲核性为主，是一类优良的亲核试剂，可与醛、酮、羧酸酯等羧酸衍生物发生亲核加核试剂，可与醛、酮、羧酸酯等羧酸衍生物发生亲核加成反应；格氏试剂的碱性反应（格氏试剂制备格氏试剂）成反应；格氏试剂的碱性反应（格氏试剂制备格氏试剂） 2.2.2 2.2.2 有机锂试剂的制备与反应性有机锂试剂的制备与反应性 2.2.2.1 2.2.2.1 有机锂试剂的制备有机锂试剂的制备 有机锂试剂是一类应用广泛的基本有机金属试剂，有机锂试剂是一类应用广泛的基本有机金属试剂，有多种方法，常用的有机锂试剂如：正丁基锂、仲丁有多种方法，常用的有机锂试剂如：正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和甲基锂已工业化生产。有机

7、锂试剂基锂、叔丁基锂和甲基锂已工业化生产。有机锂试剂制备方法制备方法2.2.2.1.1 2.2.2.1.1 卤代烷与金属锂反应制备卤代烷与金属锂反应制备由于有机锂的碱性强，用乙醚做溶剂制备时，需要由于有机锂的碱性强，用乙醚做溶剂制备时，需要低于低于-10-10以下进行。烯丙基氯、苄基氯易发生以下进行。烯丙基氯、苄基氯易发生wurtzwurtz类偶联反应此法不适宜制备此类有机锂试剂类偶联反应此法不适宜制备此类有机锂试剂r-x+2lirli+lixclclliet2o, 0lili2.2.2.1.22.2.2.1.2 通过金属通过金属- -氢交换制备氢交换制备 烃的直接锂化主要取决于被交换氢的相对

8、烃的直接锂化主要取决于被交换氢的相对酸性，酸性比较强的烃（末端炔和三芳基甲烷）酸性，酸性比较强的烃（末端炔和三芳基甲烷）r-h+rlirli+rhrcchrli+rccli+rh 芳环上的配位性基团如烷氧基、胺基、酰胺基芳环上的配位性基团如烷氧基、胺基、酰胺基等可与锂离子配位，有显著的导向作用，可决定等可与锂离子配位，有显著的导向作用，可决定去质子化的位置与速度，一般在导向基的邻位或去质子化的位置与速度，一般在导向基的邻位或邻位甲基上邻位甲基上x+bulixlielxelx+bulixch2lielxch2el芳香、烯氢、苄基、和烯丙位上的氢酸性很弱，当芳香、烯氢、苄基、和烯丙位上的氢酸性很弱

9、，当其带其带、-杂原子取代基时，具有活化作用，可杂原子取代基时，具有活化作用，可增加相应氢的酸性增加相应氢的酸性xxsn-bulithf,-30den-bulilililix= o, sosime3+s-bulithf0deliosime32.2.2.1.3 2.2.2.1.3 通过金属通过金属- -卤素交换制备卤素交换制备 通过金属通过金属- -卤素交换，该法主要用于卤素交换，该法主要用于1-1-烯基锂或芳基烯基锂或芳基锂的制备，一般的卤代烃在交换时伴随着锂的制备，一般的卤代烃在交换时伴随着wurtzwurtz偶联偶联等副反应等副反应 当所用的有机锂试剂为叔丁基锂时，交换反应需要当所用的有机

10、锂试剂为叔丁基锂时，交换反应需要2 2摩尔数的叔丁基锂（？），此类反应进行的方向是摩尔数的叔丁基锂（？），此类反应进行的方向是朝着生成更稳定的有机锂化合物，即金属连接到电朝着生成更稳定的有机锂化合物，即金属连接到电负性更大的碳上。由于芳基和烯基的电负性大于脂负性更大的碳上。由于芳基和烯基的电负性大于脂肪碳（肪碳（spsp2 2spsp3 3）, ,所以芳基所以芳基- -金属化合物可以从脂肪金属化合物可以从脂肪- -金属化合物制备金属化合物制备rli+rxrli+rxomebr+n-bulithf-75deomelibrosime3t-buli(2eq)et2o, -120deliosime32

11、.2.2.1.4 2.2.2.1.4 通过金属通过金属- -金属交换制备金属交换制备特别适合于制备活泼的烯丙基锂和苄基锂特别适合于制备活泼的烯丙基锂和苄基锂(ch2=ch)4sn + 4n - buliet2o4ch2=chli + n-bu4snrli+rmrli+rmch2=chch2br + ph3snhch2=chch2snph3phliet2och2=chch2li + ph4sn 2.2.2.1.5 2.2.2.1.5 通过还原锂化制备通过还原锂化制备 带有苯硫基、苯氧基、苯砜基、氯、氰基等基团的化合物或带有苯硫基、苯氧基、苯砜基、氯、氰基等基团的化合物或环氧化合物用萘锂（环氧化合

12、物用萘锂（lnln）, ,二甲基氮基奈锂二甲基氮基奈锂(ldman(ldman），），4 4，4-4-二叔丁基联苯锂（二叔丁基联苯锂（lidbblidbb）还原锂化制备有机锂）还原锂化制备有机锂linlit-bubu-t lich2=chch2oph + 2liet2och2=chch2li + liophomesphlidbbthfomeli 2.2.2.1.6 2.2.2.1.6 通过通过shaprioshaprio反应制备反应制备 shaprioshaprio反应是合成烯基锂的特殊方法，此法是首先反应是合成烯基锂的特殊方法，此法是首先把酮转化成对甲基苯磺酰腙，然后加入两倍量的正把酮转化成

13、对甲基苯磺酰腙，然后加入两倍量的正丁基锂作用即可产生烯基锂丁基锂作用即可产生烯基锂o+ nh2nhso2arnnhso2ar(1) 2.2s-buli(2) -550l li i2.2.2.2 2.2.2.2 有机锂试剂的反应性有机锂试剂的反应性 有机锂试剂具有强亲核性和强碱性两种反应性。有机锂试剂具有强亲核性和强碱性两种反应性。因为是强亲核性试剂，可与醛、酮、酯、羧酸盐、因为是强亲核性试剂，可与醛、酮、酯、羧酸盐、酰胺等羧酸衍生物发生亲核加成反应，同时，由酰胺等羧酸衍生物发生亲核加成反应，同时，由于是强碱，能发生强碱的反应于是强碱，能发生强碱的反应2.3 2.3 格氏试剂和有机锂试剂的反应与

14、合成应用格氏试剂和有机锂试剂的反应与合成应用2.32.3. .1 1 与烃基化试剂反应与烃基化试剂反应 格氏试剂和有机锂试剂与烃基化试剂的偶联反应格氏试剂和有机锂试剂与烃基化试剂的偶联反应（wurtz reactionwurtz reaction）一般副反应多，产率较低，合）一般副反应多，产率较低，合成价值不大，只有与甲基、烯丙基或苄基卤等活泼成价值不大，只有与甲基、烯丙基或苄基卤等活泼卤代烃反应有一定的合成价值；与磺酸烷基酯进行卤代烃反应有一定的合成价值；与磺酸烷基酯进行偶联反应，收率好偶联反应，收率好phch2mgcl + ch3(ch2)3otsph(ch2)4ch3mgbr+clclc

15、l烯丙基锂和苄基锂可与仲卤代烃反应，与手性仲卤代烯丙基锂和苄基锂可与仲卤代烃反应，与手性仲卤代烃反应观察到高度的构型翻转。烯丙基锂或芳基锂烃反应观察到高度的构型翻转。烯丙基锂或芳基锂与碘代烷或溴丙烯类试剂的烷基化反应与碘代烷或溴丙烯类试剂的烷基化反应phch2li +cch2ch3brh3chcch2ch3phh2cch3hbrlic8h17-nli, et2on-c8h17ithf,0 2.32.3. .2 2 与醛酮反应与醛酮反应 格氏试剂的最重要用途是与羰基化合物反应。与醛、格氏试剂的最重要用途是与羰基化合物反应。与醛、酮反应可分别得到仲醇和叔醇。与二氧化碳反应得酮反应可分别得到仲醇和叔

16、醇。与二氧化碳反应得到羧酸。一般可能的机理涉及一个三分子配合物到羧酸。一般可能的机理涉及一个三分子配合物rromgrxorrrmgxmgxrrrromgrrrrohmgx2rrrohrrohrrrormgxrxrrroh局限性：当酮和格氏试剂的位阻大时，可发生两个局限性：当酮和格氏试剂的位阻大时，可发生两个 副反应副反应 （1 1）如果在酮的两侧至少有一个）如果在酮的两侧至少有一个-h-h时，可能发生烯时，可能发生烯醇化，此时格氏试剂作为一个碱夺取酮的醇化，此时格氏试剂作为一个碱夺取酮的-h-h而非作为而非作为亲核试剂，这样首先产生烯醇负离子，水解后重新生成亲核试剂，这样首先产生烯醇负离子，水

17、解后重新生成原料酮原料酮homgxr-rhomgxh3oohho（2 2）如果格氏试剂至少带有一个）如果格氏试剂至少带有一个-h,-h,则可能发生酮则可能发生酮的还原反应，生成醇的还原反应，生成醇omgxhhomgxoh结论结论 有机锂试剂可与醛酮发生加成反应，这是有机锂试有机锂试剂可与醛酮发生加成反应，这是有机锂试剂的主要合成应用。与格氏试剂不同的是，有机锂剂的主要合成应用。与格氏试剂不同的是，有机锂试剂的亲核性更强，与位阻大的酮反应不发生还原试剂的亲核性更强，与位阻大的酮反应不发生还原副反应，因此，从位阻大的酮合成多取代的醇宜用副反应，因此，从位阻大的酮合成多取代的醇宜用有机锂试剂有机锂试

18、剂ohhoc2h5mgbroc2h5liohc2h52.3.3 2.3.3 与羧酸衍生物反应与羧酸衍生物反应2.3.3.1 2.3.3.1 与羧酸衍生物反应合成醇与羧酸衍生物反应合成醇 一般而言，格氏试剂与羧酸酯、内酯或酰一般而言，格氏试剂与羧酸酯、内酯或酰氯的反应难以停留在酮的阶段，后者更活泼（酰氯的反应难以停留在酮的阶段，后者更活泼（酰氯除外），进一步的加成反应速度更快，直接生氯除外），进一步的加成反应速度更快，直接生成叔醇，一般情况下，不能通过格氏试剂与羧酸成叔醇，一般情况下，不能通过格氏试剂与羧酸衍生物的加成合成酮，但可用于含两个相同烷基衍生物的加成合成酮，但可用于含两个相同烷基的叔醇

19、的制备的叔醇的制备hco2ch3(1)memgbr, thf(2)h3ohoh( )揽香醇rohrrrohrrmeoo2rmgx2.3.3.2 2.3.3.2 与羧酸衍生物反应合成醛、酮与羧酸衍生物反应合成醛、酮 一般而言，格氏试剂与羧酸酯、内酯或酰氯的反一般而言，格氏试剂与羧酸酯、内酯或酰氯的反应难以停留在酮的阶段，但当使用过量的酰氯并应难以停留在酮的阶段，但当使用过量的酰氯并在尽可能低的温度下进行反应（酰氯比酮更活泼）在尽可能低的温度下进行反应（酰氯比酮更活泼）(2)h3on-c6h13clo(1)n-c4h9mgbr, cat-60 den-c6h13c4h9-no76% cat13%+

20、 ?格氏试剂通常在下列四种情况下，使用羧酸衍生物格氏试剂通常在下列四种情况下，使用羧酸衍生物制备酮制备酮2.3.3.2.1 2.3.3.2.1 与与weinrebweinreb酰胺反应制备醛酮酰胺反应制备醛酮格氏试剂和有机锂试剂与一般的酰胺反应难以控格氏试剂和有机锂试剂与一般的酰胺反应难以控制，但与制，但与n-n-甲氧基甲氧基-n-n-甲基酰胺（甲基酰胺（weinrebweinreb酰胺）酰胺）加成可形成一个稳定的螯合中间体（在反应中稳加成可形成一个稳定的螯合中间体（在反应中稳定存在），不在与格氏试剂和有机锂试剂反应，定存在），不在与格氏试剂和有机锂试剂反应，水解后可得到酮水解后可得到酮rno

21、memeormthfrromlnomenh2orro 2.3.3.2.2 2.3.3.2.2 通过格氏试剂和有机锂试剂与通过格氏试剂和有机锂试剂与 其他酰胺或酯反应制备酮其他酰胺或酯反应制备酮 与咪唑酰胺、吗啉酰胺等与咪唑酰胺、吗啉酰胺等r ronnr rono2.3.3.2.3 2.3.3.2.3 格氏试剂与腈加成可用于酮的制备格氏试剂与腈加成可用于酮的制备腈化物中腈基具有亲电性，有机镁试剂、有机锂腈化物中腈基具有亲电性，有机镁试剂、有机锂试剂可与之加成，产生稳定的中间体，水解后得试剂可与之加成，产生稳定的中间体，水解后得到酮到酮rror crnr c=nrrcnrmgxmgxmgxh3oc

22、 n +mgxcnmgxo2.3.3.2.4 2.3.3.2.4 格氏试剂与原酸酯反应制备醛格氏试剂与原酸酯反应制备醛首先是镁离子作为首先是镁离子作为lewislewis酸与乙氧基配位，协助乙氧酸与乙氧基配位，协助乙氧基离去，接着，进行格氏试剂加成，生成缩醛，酸性基离去，接着，进行格氏试剂加成，生成缩醛，酸性条件下水解得到醛条件下水解得到醛(eto)3chrmgx-etomgreto=ch-oetxrmgxetoroeth+mgx22.3.3.2.5 2.3.3.2.5 有机锂试剂与羧酸反应用于制备酮有机锂试剂与羧酸反应用于制备酮 有机锂试剂亲核性比格氏试剂强，能有机锂试剂亲核性比格氏试剂强，

23、能与羧酸反应生成酮与羧酸反应生成酮cooh(1)4meli,(2)tmscl(3)h3oo2.4.4 2.4.4 与二氧化碳反应合成羧酸与二氧化碳反应合成羧酸(3)h3obr(1)mg, (2)co2coohnhrmgx-rhnmgxcoonobrmgoh3onhcooh互变异构2.5 2.5 有机锌试剂有机锌试剂2.5.1 2.5.1 有机锌试剂制备有机锌试剂制备 此试剂的亲核活性远比前两者小，正电性、毒性此试剂的亲核活性远比前两者小，正电性、毒性（镉、汞试剂）（镉、汞试剂） 简单的烷基锌可通过卤代烷与锌简单的烷基锌可通过卤代烷与锌- -铜合金反应制备，铜合金反应制备，把卤代烃、金属镁及无水

24、氯金属镁及无水氯化锌的把卤代烃、金属镁及无水氯金属镁及无水氯化锌的混合物用超声波震荡，可一瓶制得锌试剂（如混合物用超声波震荡，可一瓶制得锌试剂（如reformatskyreformatsky试剂试剂制备）制备） brch2cooetznbrznch2cooeth2ccoetoznbr通过有机镁或有机锂试剂与无水卤化锌交换通过有机镁或有机锂试剂与无水卤化锌交换制备制备rli + znx2rznx + lixrmgx + znx2rznx + mgx2简单的二烷基锌可由烷基碘化锌加热制备简单的二烷基锌可由烷基碘化锌加热制备2rznir2zn + zni2 (r= me, et)2.52.5. .2

25、 2 有机锌试剂的合成应用有机锌试剂的合成应用有机锌试剂的合成应用在以下两个方面有机锌试剂的合成应用在以下两个方面（1 1）由于亲核性低，可以制备含多种官能团的有机锌）由于亲核性低，可以制备含多种官能团的有机锌化合物而无需对官能团进行保护化合物而无需对官能团进行保护（2 2）二烃基锌可用于对醛的催化不对称加成以及）二烃基锌可用于对醛的催化不对称加成以及，-不饱和化合物的共轭加成不饱和化合物的共轭加成 rzni cucn licl( r:含有官能团的烃基)rcoclrcorrrorrrorrrcurrxrrrrclrrrno2rrno22.6 2.6 有机铜试剂的制备及合成应用有机铜试剂的制备及

26、合成应用 格氏试剂可与格氏试剂可与，-不饱和酮发生不饱和酮发生1 1，2-2-和和1 1，4-4-加成反应，有机锂试剂则主要发生加成反应，有机锂试剂则主要发生1 1，2-2-加成反应。一价铜盐存在下，格氏试加成反应。一价铜盐存在下，格氏试剂可与剂可与，-不饱和酮发生不饱和酮发生1 1，4-4-加成反加成反应，有机铜、格氏试剂可与应，有机铜、格氏试剂可与，-不饱和不饱和酮发生酮发生1 1，2-2-和和1 1，4-4-加成反应剂的亲核反加成反应剂的亲核反应及其主要用途应及其主要用途 rcur2culi,cu(x)li, rmgx cuyrcoclrcorrrrcuoror xr rorrroh有机

27、铜试剂与碳亲电试剂的反应有机铜试剂与碳亲电试剂的反应 有机铜试剂或亚铜盐催化的有机镁、有机锂试剂与有机铜试剂或亚铜盐催化的有机镁、有机锂试剂与碳亲电试剂的反应已成为有机合成的重要工具。碳亲电试剂的反应已成为有机合成的重要工具。 常见的常见的 有机铜试剂的制备方法：有机铜试剂的制备方法：rli + cuclrcu + licl 有机铜试剂2rli + cuclr2culi + licl 二烷基铜锂2rmgx + cuyr2cumgy mgx22.6.1 2.6.1 二烷基铜锂二烷基铜锂 有机锂与等摩尔的亚铜盐（有机锂与等摩尔的亚铜盐（cuxcux）反应形成有机铜）反应形成有机铜化合物化合物(rc

28、u)(rcu)，此试剂是，此试剂是lewislewis酸，可再与等摩尔酸，可再与等摩尔的有机锂试剂中的烷基负离子反应形成二烷基铜的有机锂试剂中的烷基负离子反应形成二烷基铜锂（锂（gilmangilman试剂）。试剂）。 主要用途：主要用途：1 1、与烷基化试剂的偶联反应（有机镁、与烷基化试剂的偶联反应（有机镁、有机锂试剂不理想）有机锂试剂不理想）2 2、与、与，-不饱和化合物不饱和化合物的共轭加成的共轭加成 二烷基铜锂与亲电试剂反应的次序如下：二烷基铜锂与亲电试剂反应的次序如下：（r: r: 可以是伯、仲、叔烷基；芳基或杂芳可以是伯、仲、叔烷基；芳基或杂芳基；）基；）rcocl rcho ro

29、ts r r-i r-br r-cl rcoro2.6.1.1 2.6.1.1 偶联反应偶联反应 格氏试剂和有机锂试剂与卤代烃反应产率较低，因格氏试剂和有机锂试剂与卤代烃反应产率较低，因此采用此采用gilmangilman试剂与烷基（伯、仲）；烯基；芳基试剂与烷基（伯、仲）；烯基；芳基溴（碘）发生取代卤原子的偶联反应，收率较高，溴（碘）发生取代卤原子的偶联反应，收率较高，是有机金属试剂与烃基化试剂偶联的首选方法，除是有机金属试剂与烃基化试剂偶联的首选方法，除卤代烃外，伯醇的对甲苯磺酸酯也是很好的烃基化卤代烃外，伯醇的对甲苯磺酸酯也是很好的烃基化试剂试剂n-c5h11i + n-(c4h9)2c

30、ulithf-20de, 1hn-c5h11-c4h9-nphbrme2culi81%phmen-c5h11rotsme2culin-c5h11rme 在催化剂的作用下，格氏试剂和有机锂试剂与卤代在催化剂的作用下，格氏试剂和有机锂试剂与卤代烃反应产率产率也很高烃反应产率产率也很高c8h17(ch2)7ch2brhhnc5h11mgbrcucn/liclthf, 0-5dec8h17c13h27hhnnch2=ch(ch2)9mgcl + br(ch2)11co2mgbr(1)li2cucl4(2)h+ch2=ch(ch2)20cooh在化学选择性方面，表现出很高的化学选择性在化学选择性方面，表现出很高的化学选择性 culi2+broothf0de, 5h,65%2.6.1.2 2.6.1.2 与环氧化物反应与环氧化物反应 饱和的环氧化物用饱和的环氧化物用gil