三药物稳定性的试验方法

1、第十五章药物制剂的稳定性、概述1.意义含义：药物制剂在临床应用前的一系列过程中发 生质量变化的速度和程度。（体外稳定性）药物制剂的基本要求：有效性、安全性、稳定性保障临床应用的有效性和安全性；确定使用期限；经济损失；新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料；2.任务考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等 条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 以葆障临床甬歯白勺安仝肴效。化学稳定性：水解、氧化、光解物理稳定性：固体制剂：外观、崩解、溶出；液体制剂：澄清度、色泽；混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长乳剂：分层、破裂微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、

2、腐败。二.制剂中药物的化学稳定性1化学降解途径(1)水解酯类水解后，pH下降。若灭菌后pH下降，首先考虑 是否水解盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、漠丙 胺太林、硫酸阿托品、氢漠酸后马托品等；内酯：碱性条件下，易水解开环。硝酸毛果芸香 碱酰胺：生成酸、胺;氯霉素、青霉素类、头鞄菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等;其它药物的水解丁酸氮芥、克林霉素、硫卩坐卩票吟、顺钳、阿糖胞 昔、维生素E、地西泮、碘昔等；(2)氧化常为自氧化反应酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠烯醇类:维生素C芳胺类：磺胺卩密噪钠 毗哇酮类：氨基比林、安乃近嗟嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 含碳碳双键药物：Va、

3、Vd光、氧、金属离子、pH的影响（3）光降解硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、VA、辅酶Q10（4）其它异构化光学异构：外消旋化和差向异构（四环素）几何异构：VA聚合脱竣脱水与其它药物或辅料作用2.影响药物制剂降解的因素和稳定化方法处方因素外界因素(1)处方因素pH的影响包括广义酸碱催化的影响影响酯类、酰胺的水解速度影响药物的氧化 pH的调节需考虑稳定性、溶解度和药效常用盐酸与氢氧化钠。生产上常用与药物本身相同的酸和碱维持pH不变，常用磷酸、枸扌缘酸、醋酸及 其盐类组成的缓冲系统来维持溶剂的影响对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、 丙二醇、甘油等而使其稳定。如苯巴比妥注射液、安定

4、注射液等。 离子强度的影响电解质，影响药物的降解速度; 表面活性剂的影响可通过形成胶束，提高稳定性; 处方中基质或赋形剂的影响（2）外界因素及解决方法对制订产品的生产工艺条件和包装设计均十分重 要。温度确保灭菌质量前提下，尽可能降低灭菌温 度和时间。特别是热敏性药物，如青霉素、 生物制品。 Arrhenius 方程：k=Ae_E/RT光线不仅激发氧化反应，也能激发药物的分解反应。光敏感物质 空气（氧）易氧化物质:真空包装 通惰性气体 用非水溶剂 加抗氧剂加协同剂：提高抗氧剂效果，枸椽酸、酒石酸 金属离子来源：影响：催化自氧化反应要避免金属离子的影响，应: 选用纯度较高的原辅料， 操作过程中不要

5、使用金属器具,加入络合剂如依地酸盐或枸椽酸、酒石酸、磷酸、二铳乙基甘氨酸等附加剂,有时络合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳,依地酸二钠常用量为0. 005%-0. 05%o 湿度和水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要 临界相对湿度(CRH) 包装材料3.药物制剂稳定化的其它方法(1).改进药物剂型或生产工艺制成固体剂型；供注射的做成注射用 无菌粉末。制成微囊或包合物：易氧化药物釆用直接压片或包衣工艺(2).制成稳定型衍生物化学结构决定其稳定性制成难溶性盐、酯制成前体药物前体药物：将具有药理活性的母体药物，引 入另一种载体基团(或与另一母体药物结合) 形成一种新的化合物，这种化合物在体

6、内经 生物转化，释放岀母体药物而呈现出疗效。三.药物稳定性的试验方法1. 稳定性试验包括影响因素试验、加速试 验、长期试验。影响因素试验（强化试验）:是在比加速试验更激烈的条件下进行。目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。原料药和制剂均要求进行此项试验。 一批原料药，摊成S5mni,按稳定性重点考察项 目检测-强光照射试验：4500 + 5001x , 10天（5、10取样）高温试验：开口容器；60C, 10天（5、10取样）高湿度试验：恒温密闭容器；25C,相对湿度 90%5%, 10天

7、（5、10取样）加速试验目的：加速药物或制剂的化学或物理变化，探讨药物或制剂 的稳定性，为制剂处方设计、工艺改进、质量研究、包装、 运输贮存提供必要的资料。 3批供试品，40C2C,相对湿度75%5%； 6个月市售包装长期试验接近药物或制剂的实际贮存条件，目的是为制定药物的有效 期提供依据 3批供试品,25C 土2C,相对湿度60%10%, 12个月市售包装2.药物稳定性的加速试验研究方法药物稳定性试验周期可长达2年，因此常 需要能够预测化学稳定性的加速实验方法， 以便在产品研制期间能加快处方筛选和工 艺优花。经典恒温法温度系数法活化能估算法 Qi。法线性变温法四化学降解动力学1.反应级数(1

8、)意义研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此 亦还肴分薮纹皮应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的 降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可 按零级、一级、伪一级反应处理。(2)零级反应含义：反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响, 如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等积分式C=C0-kt（3） 级反应反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应dt积分式为 lgC二lgCo-kt/2 303 半衰期t1/2=0. 693/k 有效期t0 9=0. 1054/k

9、（药物剩余90%或降解10%所需的时间）（4）二级反应反应速率与反应物浓度的二次方成正比；1/C = kt-1/Co在固定温度下，以不同时间点的药物浓度的函数 式对时间作图即可求算岀药物降解反应的速率常 数。2.温度对反应速率的影响与药物稳定性预测(1)阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程大多数反应温度对反应速率的影响比浓 度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应 速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据， 提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名 的Arrhenius经验公式(2)药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1

10、/T作图得一直线，直线斜率二-E/ (2. 303R),由此可计算出活化能E和A。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度 常数(心5)。由心5可求出分解1%所需的时间 (即J或室温贮藏若干时间以后残余的药物的 浓度。k = A-eE/RT 二IgE 二-E2.303RT+ lg A方法实验时，首先设计实验温度与取样时间。 计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水 浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出 各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图, 以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线， 则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速 度常数。要想得到预期的结果，

11、除了精心设计实验外，很重要 的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数 （如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学 方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研 究中广泛应用。例如某药物制剂，在40C、50C、60C、70C四个温 度下进行加速实验，测得各个时间（至少5个点）的浓度, 确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数：t/C1/TX103kX 105/h_1lgk403. 1922. 66-4. 575503.0947. 94-4. 100603.00122. 38-3. 650702.91356. 50-3.248动力学数据表lg =-E2.303RT+ lg A将上述数据（IgA对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg 店-4765. 98/T+10. 64E= - (4765. 98) X 2. 303X8. 319=91309. 77 (J/mol) =91. 3