理学第3章--药物代谢动力学

1、2021/3/171第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）研究内容研究内容: 药物体内过程药物体内过程 机体对药物的处置机体对药物的处置 （disposition） 吸收吸收(absorption) 分布分布 (distribution) 代谢代谢(metabolism) 排泄排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律体内药物浓度（血药浓度）动力学规律 2021/3/1722021/3/173跨膜转运的跨膜转运的方式方式主要有主要有: :被动转运、主动转运、膜动转运被动转运、主动转运、膜动转运被动转运被动转运: :药物分子只能从浓度

2、高的一侧扩散到浓度低的一侧药物分子只能从浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧, ,转转运速度与药物脂溶度成正比运速度与药物脂溶度成正比, , 包括包括简单扩散、滤过、易化扩散简单扩散、滤过、易化扩散 2021/3/174第一节第一节 药物转运药物转运 （1）单纯扩散）单纯扩散 （simple diffusion,passive diffusion）1. 单纯扩散是脂溶性物质直接溶于脂质通过细胞膜单纯扩散是脂溶性物质直接溶于脂质通过细胞膜2. 特点特点 * 转运速度与药物脂溶度（转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比）成正比* 顺浓度差顺浓度差,不耗能。不耗能。* 转运速度与浓

3、度差成正比转运速度与浓度差成正比* 转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) 有关有关 3离子障（离子障（ion trapping）: 分子分子 极性低极性低,疏水疏水,溶于脂溶于脂,可通过膜可通过膜离子离子 极性高极性高,亲水亲水,不溶于脂不溶于脂,不通过不通过2021/3/1753. 药物理解度的影响药物理解度的影响 多数药物是弱有机酸或弱有机机碱多数药物是弱有机酸或弱有机机碱,药物的理解度对药物的理解度对单纯扩散影响很大单纯扩散影响很大 * 解离型极性大解离型极性大,脂溶性小脂溶性小,难以扩散。非解离型极性小难以扩散。非解离型极性小,脂溶性大脂溶性大,容易跨膜扩散容易跨膜扩散

4、 * 非离解型药物的多少非离解型药物的多少,取决于药物的解离常数取决于药物的解离常数Ka和体和体液的液的pH 酸性药酸性药:Ka = H+ A- /HA pKa = pH + log HA / A- 碱性药碱性药:Ka = H+ A- /HA pKa = pH + log BH / B 根据值和环境的值之差根据值和环境的值之差,可算出单纯扩散达到动态平可算出单纯扩散达到动态平衡时衡时,解离型和非解离型药物的多少解离型和非解离型药物的多少 2021/3/1762021/3/1774酸性药物和碱性药物的解离特点酸性药物和碱性药物的解离特点 弱酸性药物在酸性环境中不易解离弱酸性药物在酸性环境中不易解

5、离,在碱性环境中易解离。在碱性环境中易解离。 弱碱性药物在碱性环境中不易解离弱碱性药物在碱性环境中不易解离,在酸性环境中易解离。在酸性环境中易解离。 酸性药物酸性药物pka 越低越低,酸性越强。碱性药物酸性越强。碱性药物pka 越高越高,碱性越碱性越强。强。 在生理在生理pH变化范围内变化范围内,弱酸性或弱碱性药物大多数呈非离弱酸性或弱碱性药物大多数呈非离解型解型,被动扩散较快。被动扩散较快。 pka 3-7.5的弱酸药及的弱酸药及pka 7-10的弱碱药受的弱碱药受ph的影响较大。的影响较大。 强酸、强碱、极性强的药物全部解离强酸、强碱、极性强的药物全部解离,不易透过生物膜不易透过生物膜,难

6、难于吸收。于吸收。2021/3/178 （2）滤过（）滤过（filtration）1. 概念概念:水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道,受流体受流体静压或渗透压的影响如静压或渗透压的影响如:肾小球的滤过肾小球的滤过 （3）易化扩散（）易化扩散（facilitated diffusion ）1. 概念概念:在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运膜转运2. 特点特点: *需特异性载体需特异性载体*顺浓度梯度顺浓度梯度,不耗能不耗能 （二）主动转运（二）主动转运 （active transport）1. 概念概念:需

7、依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运,如如 5-氟脲嘧啶、氟脲嘧啶、甲基多巴等甲基多巴等2021/3/179 2. 特点特点: *逆浓度梯度逆浓度梯度,耗能耗能*特异性（选择性）特异性（选择性）*饱和性饱和性*竞争性竞争性 （三）膜动转运（三）膜动转运（cytosis） 1. 胞饮胞饮: 某些液态蛋白质或大分子物质某些液态蛋白质或大分子物质,可通过可通过生物膜的内陷形成小泡吞噬进入细胞内生物膜的内陷形成小泡吞噬进入细胞内 2. 胞吐胞吐: 胞裂外排胞裂外排,某些液态大分子物质可从细某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外。如胞内转运到细胞外。如:腺体分泌或递质释放腺体分泌或递

8、质释放2021/3/1710（三）入胞和出胞（三）入胞和出胞出胞出胞:指细胞把成块的内容物由细胞内排出的过程。指细胞把成块的内容物由细胞内排出的过程。入胞入胞:指细胞外的大分子物质或团块进入细胞的过程指细胞外的大分子物质或团块进入细胞的过程,包括吞噬和吞饮。包括吞噬和吞饮。2021/3/17112021/3/1712第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 （一）吸收（一）吸收 (Absorption)1. 概念概念:从给药部位进入血液循环从给药部位进入血液循环,受给药途径、药物受给药途径、药物理化性质、吸收环境等影响理化性质、吸收环境等影响2. 分类分类:(1) 口服给药口服给药 (Ora

9、l ingestion)通过被动转运通过被动转运,分子量越小、脂溶性越大分子量越小、脂溶性越大,非解离型比非解离型比值越大越易吸收值越大越易吸收 *吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠*停留时间长停留时间长,经绒毛吸收面积大经绒毛吸收面积大2021/3/1713 *毛细血管壁孔道大毛细血管壁孔道大,血流丰富血流丰富*PH5-8,对药物解离影响小对药物解离影响小,弱酸弱碱要均易溶解吸收弱酸弱碱要均易溶解吸收 （2）舌下给药）舌下给药 颊粘膜颊粘膜 （3）直肠给药）直肠给药 直肠粘膜直肠粘膜 首过消除首过消除:口服药物在胃肠道吸收后口服药物在胃肠道吸收后,首先进入肝门静首先进入肝门静脉系统脉系统,

10、某些药物经过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭某些药物经过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活而进入体循环的药量减少活而进入体循环的药量减少,药效降低药效降低,例口服硝酸甘例口服硝酸甘油油 有有明显首过作用明显首过作用的有的有:利多卡因、氯丙嗪、乙酰水杨利多卡因、氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌替啶、异丙肾、普萊洛尔、可乐定等酸、哌替啶、异丙肾、普萊洛尔、可乐定等2021/3/17142021/3/1715（二）注射给药（二）注射给药 静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射肌内注射(intramu

11、scular injection,im) 皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc)* 简单扩散过滤简单扩散过滤,吸收快而全吸收快而全* 毛细血管壁孔毛细血管壁孔,大多水溶性药可滤过大多水溶性药可滤过（三）呼吸道给药（三）呼吸道给药 * 气体和小分子脂溶性、挥发性药物（全麻药）直接进气体和小分子脂溶性、挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡入肺泡,吸收迅速吸收迅速2021/3/1716 *肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）,肺泡吸收肺泡吸收5 m左右左右微粒微粒,小支气管沉积小支气管沉积 10 m左右微粒左右微粒 *血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管

12、面积80 m2 )鼻咽部鼻咽部 喷雾剂喷雾剂（四）经皮给药（四）经皮给药 脂溶性脂溶性 促皮吸收剂促皮吸收剂 给药方式与血药浓度的关系给药方式与血药浓度的关系 2021/3/1717三、药物的分布和影响因素三、药物的分布和影响因素分布分布:药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程器官的过程影响因素影响因素1 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合2 局部器官血流量局部器官血流量:肝、肾、脑、心血流丰富肝、肾、脑、心血流丰富,流量大。流量大。 药物在体内的药物在体内的再分布再分布:静注硫喷妥钠后静注硫喷妥钠后,因脂溶性高因脂溶性高,首首先分布到富含内脂

13、质的脑组织先分布到富含内脂质的脑组织,迅速起全麻作用迅速起全麻作用,随后随后药物从脑向脂肪组织转移药物从脑向脂肪组织转移,麻醉作用很快消失。麻醉作用很快消失。2021/3/17183 组织的亲和力组织的亲和力 碘集中到甲状腺碘集中到甲状腺,钙沉积到骨骼钙沉积到骨骼,四环素沉积在骨四环素沉积在骨 骼骼中中4 体液的体液的pH值和药物的理化性质值和药物的理化性质 抢救巴比妥类药物中毒抢救巴比妥类药物中毒:口服口服NaHCO3,使血浆和尿使血浆和尿液碱化液碱化,促进巴比妥类若酸性由脑向血浆转运促进巴比妥类若酸性由脑向血浆转运,可使肾可使肾小管重吸收减少小管重吸收减少,加速药物自尿中排出。加速药物自尿

14、中排出。5 体内屏障体内屏障 血血-脑屏障脑屏障:血血-脑、血脑、血-脑脊液、脑脊液脑脊液、脑脊液-脑脑,脑膜炎脑膜炎时通透性增加时通透性增加,磺胺嘧啶可进入脑脊液磺胺嘧啶可进入脑脊液,用于治疗。用于治疗。 胎盘屏障胎盘屏障:脂溶性高的药物如巴比妥可进入脂溶性高的药物如巴比妥可进入,脂溶性脂溶性低、解离型或大分子药物不易通过胎盘屏障。低、解离型或大分子药物不易通过胎盘屏障。2021/3/1719二、分布二、分布(distribution) 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 D + P DP 竞争置换竞争置换 结合型结合型99% 游离型游离型1% 结合型结合型98% 游离型游离型2% 再分布再分布

15、胞内外分布胞内外分布 pH7.4 pH7.0 弱酸性药物在较碱的细胞外液解离较多弱酸性药物在较碱的细胞外液解离较多,易从细胞内向易从细胞内向细胞外转运细胞外转运,弱碱性药物相反弱碱性药物相反,在细胞内浓度高在细胞内浓度高 口服碳酸氢钠碱化尿液口服碳酸氢钠碱化尿液,促进巴比妥类弱酸性药物由组促进巴比妥类弱酸性药物由组织向血浆转运织向血浆转运,减少肾小管重吸收减少肾小管重吸收,加速尿液排出加速尿液排出,防止防止中毒。中毒。 2021/3/1720血药浓度过高血药浓度过高,游离型药物增多游离型药物增多,引起中毒引起中毒 与血浆蛋白结合率很高的药物合用与血浆蛋白结合率很高的药物合用,磺胺类竞争置换磺胺

16、类竞争置换甲苯磺啶脲甲苯磺啶脲,使甲苯磺啶脲有力药物赠多使甲苯磺啶脲有力药物赠多,诱发低血糖诱发低血糖 抢救巴比妥类药物中毒抢救巴比妥类药物中毒:口服口服NaHCO3,使血浆和尿液使血浆和尿液碱化碱化,促进巴比妥类若酸性由脑向血浆转运促进巴比妥类若酸性由脑向血浆转运,可使肾小可使肾小管重吸收减少管重吸收减少,加速药物自尿中排出。加速药物自尿中排出。三、生物转化（三、生物转化（biotransformation; 药物代谢药物代谢 drug metabolism） 定义定义:药物在体内发生的结构变化药物在体内发生的结构变化 后果后果:代谢失活代谢失活,代谢活化代谢活化,毒性增加毒性增加2021/

17、3/1721 步骤步骤: 相反应相反应（第一步）（第一步） 氧化氧化 还原还原 水解水解 极性增加极性增加 相反应相反应（第二步）结合反应（第二步）结合反应 极性进一步增加极性进一步增加,人体的结合剂如人体的结合剂如:葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰化或甲基化氨酸、乙酰化或甲基化 部位部位:肝脏肝脏 微粒体微粒体 代谢药物酶代谢药物酶:分特异性酶和非特异性酶分特异性酶和非特异性酶, 特异性酶特异性酶:对特定的化学基团进行代谢对特定的化学基团进行代谢,分别存在于分别存在于肝、肾、肠等组织或血浆中肝、肾、肠等组织或血浆中,如线粒体中的单胺氧化如线粒体中的单胺氧

18、化酶血浆中的脂解酶活性与遗传因素有关。酶血浆中的脂解酶活性与遗传因素有关。2021/3/1722 非特异性酶非特异性酶:存在于肝脏的一种多功能氧化还原系统存在于肝脏的一种多功能氧化还原系统,特异性低特异性低,对对300多种酶均可代谢多种酶均可代谢,有称为药酶。药酶以有称为药酶。药酶以细胞色素细胞色素P450为主体为主体,以辅酶以辅酶、黄素蛋白及细胞色、黄素蛋白及细胞色素素B5B5组成琏式偶联的酶系统组成琏式偶联的酶系统, ,其氧化反应是临床众多其氧化反应是临床众多药物从体内排泄的限速环节。药物从体内排泄的限速环节。 主要酶系主要酶系:细胞色素细胞色素P450酶系统（酶系统（cytochrome

19、 P450 enzymatic system） 是由是由20多种具有不同基质特异性的同工酶组成多种具有不同基质特异性的同工酶组成,它们与它们与药物代谢有关药物代谢有关:CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP3A,其中其中CYP3A代谢的药物最多代谢的药物最多, P450具有基因多态性具有基因多态性,其等位基因的差异对药物代谢的影响已被证实。其等位基因的差异对药物代谢的影响已被证实。2021/3/17232021/3/1724临床意义临床意义 通过生物转化通过生物转化,使使药理活性药理活性改变改变,发生发生活化活化或或灭活灭活 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂:有些药物使肝药酶合成加速或降解减有些药

20、物使肝药酶合成加速或降解减慢。慢。 如乙醇、苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、如乙醇、苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等利福平等 孕妇产前两周服用苯巴比妥预防新生儿脑核性黄疸孕妇产前两周服用苯巴比妥预防新生儿脑核性黄疸 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂:有些药物使肝药酶合成减慢或降解加有些药物使肝药酶合成减慢或降解加速。速。 如氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松如氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松 氯霉素与苯妥英合用氯霉素与苯妥英合用,使苯妥英在肝脏的生物转化减使苯妥英在肝脏的生物转化减慢慢,血药浓度升高血药浓度升高,甚至引起毒性反应。甚至引起毒性反应。2021/3/1725202

21、1/3/1726 四、排泄四、排泄(excretion) 肾脏肾脏 肾小球过滤肾小球过滤 肾小管肾小管 水分重吸收水分重吸收 弱酸弱碱药物分别通过两种非特异性转运过程弱酸弱碱药物分别通过两种非特异性转运过程,从近曲从近曲小管分泌排出。例丙磺舒郁青霉素合用时小管分泌排出。例丙磺舒郁青霉素合用时,丙磺舒的转丙磺舒的转运较慢运较慢,可抑制青霉素的分泌可抑制青霉素的分泌,提高青霉素的血浓度。提高青霉素的血浓度。 碱化尿液的作用碱化尿液的作用:弱酸性药物在碱性尿液中的解离型增弱酸性药物在碱性尿液中的解离型增加加,脂溶性减少不易被肾小管重吸收脂溶性减少不易被肾小管重吸收,排泄加快。排泄加快。 胆汁排泄胆汁

22、排泄 肝肠循环肝肠循环 乳腺分泌乳腺分泌 碱性药物易从乳汁排出碱性药物易从乳汁排出,哺乳期妇女用药慎哺乳期妇女用药慎重重 其他其他 2021/3/17272021/3/1728第三节第三节 药动学基本概念药动学基本概念 血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线:血药浓度为纵坐标血药浓度为纵坐标,时间为横坐标时间为横坐标绘制的曲线绘制的曲线 非血管途径给药可分为非血管途径给药可分为3期期:潜伏期、持续期、残留期潜伏期、持续期、残留期 潜伏期潜伏期:用药后到出现疗效的一段时间用药后到出现疗效的一段时间,反映药物的吸反映药物的吸收和分布收和分布,静注无潜伏期静注无潜伏期 药峰浓度药峰浓度:用药能达到的最高

23、浓度用药能达到的最高浓度 药峰时间药峰时间:用药后达到最高浓度的时间用药后达到最高浓度的时间,长短与吸收和长短与吸收和分布有关分布有关 残留期残留期:体内药物以江到有效浓度以下体内药物以江到有效浓度以下,但还未从体内但还未从体内完全消除完全消除 时时-效曲线效曲线:以效应为纵坐标以效应为纵坐标,时间为横坐标绘制的曲线。时间为横坐标绘制的曲线。2021/3/1729体内药量随时间变化体内药量随时间变化药时关系与药时曲药时关系与药时曲线线 峰值峰值(Cmax) 达峰时间达峰时间(Tpeak) 血浆半衰期血浆半衰期(t1/2) 曲线下面积曲线下面积(AUC)2021/3/1730给药途径与药给药途径

24、与药-时曲线时曲线2021/3/1731 生物利用度生物利用度:药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种度量度量 影响因素影响因素:人体和生理因素人体和生理因素 绝对生物利用度绝对生物利用度F=口服等量药物口服等量药物AUC 100%静注等量药物静注等量药物AUC 相对生物利用度相对生物利用度F=受试药受试药AUC 100%标准药标准药AUC2021/3/1732表观分布容积表观分布容积 表观分布容积（表观分布容积（Vd） 定义定义:当药物在体内分布达到动态平衡时当药物在体内分布达到动态平衡时,体内药量与体内药量与血药浓度的比值血药浓度的比值 Vd =

25、意义意义:在于表示药物在组织中的分布范围广不广在于表示药物在组织中的分布范围广不广,结合结合程度高不高程度高不高 Vd值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高, Vd越越小小,反之反之 Vd在在0.3-0.4 L/kg,表明药物主要在细胞内分布表明药物主要在细胞内分布; Vd在在0.14-0.29 L/kg,表明药物主要在细胞外分布表明药物主要在细胞外分布, Vd接接近近0.6 L/kg,表明药物主要在细胞内外分布表明药物主要在细胞内外分布AC02021/3/1733第四节第四节 消除动力学消除动力学一级动力学一级动力学:是指药物的转运或消是指药物的转运或消除速

26、率与血药浓度成正比。即单除速率与血药浓度成正比。即单位时间内转运或消除某恒定比例位时间内转运或消除某恒定比例的药物。的药物。 多数药物在体内的转运或消除属多数药物在体内的转运或消除属一级动力学一级动力学半衰期半衰期t1/2:血药浓度降低一半所需血药浓度降低一半所需的时间的时间零级动力学零级动力学:单位时间内吸收和消单位时间内吸收和消除相等量的药物又称恒量吸收除相等量的药物又称恒量吸收,单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变,消除速消除速度 不 再 与 药 物 浓 度 有 关 。度 不 再 与 药 物 浓 度 有 关 。2021/3/1734清除率清除率 清除率清除率:单位时间内单位时间内,从

27、体内清除表观分布容积的部分从体内清除表观分布容积的部分,即每分钟有多少毫升血中药量被消除即每分钟有多少毫升血中药量被消除,单位为单位为mlmin-1 kg 血浆清除率血浆清除率:肾清除率和肝清除率等总合肾清除率和肝清除率等总合 CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它;计算公式计算公式: CL = FD/AUC三、房室模型三、房室模型1. 概念概念:视身体为一系统视身体为一系统,按动力学特点分若干房室按动力学特点分若干房室;为为假设空间假设空间,与解剖部位或生理功能无关与解剖部位或生理功能无关;转运速率相同转运速率相同的部位均视为同一房室的部位均视为同一房室;因药物可进、出房室因药物可进、出

28、房室,故称开故称开放性房室系统放性房室系统;开放性一室模型和开放性二室模型为开放性一室模型和开放性二室模型为常见。常见。2021/3/1735 2.分类分类:一房室模型一房室模型:体内药物瞬时在各部位达到平衡体内药物瞬时在各部位达到平衡,即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡度迅即达到平衡二房室模型二房室模型:药物在某些部位的药物浓度和血液药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡中的浓度迅速达平衡,而在另一些部位中的转运而在另一些部位中的转运有一速率过程有一速率过程,但彼此近似但彼此近似,前者被归并为中央前者被归并为中央室室,后者

29、则归并成为外周室后者则归并成为外周室三房室模型三房室模型:转运到外周室的速率过程有较明显转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分快慢之分2021/3/1736房室模型房室模型2021/3/17373 分布相与消除相分布相与消除相 1）分布相（）分布相（） 给药后血药浓度迅速下降给药后血药浓度迅速下降,表示药物立即随血流表示药物立即随血流进入中央室进入中央室,然后分布到周边室然后分布到周边室,同时也有部分同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。该时相与分布有关药物经代谢、排泄而消除。该时相与分布有关故称为故称为分布相。分布相。 2）消除相）消除相 （ ） 分布逐渐达到平衡后分布逐渐达到平衡后,表示血药

30、浓度的下降主要表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除是由于药物从中央室消除,周边室的药物浓度按周边室的药物浓度按动态平衡规律动态平衡规律,随同血药浓度按比例降低随同血药浓度按比例降低,因而因而该段近于直线该段近于直线,称为消除相称为消除相,属一级动力学消除属一级动力学消除2021/3/1738五、体内药物的药量五、体内药物的药量-时间关系时间关系 1. 概念概念: 一次给药一次给药: 峰浓度（峰浓度（Cmax）:一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度,此此时吸收和消除达平衡。时吸收和消除达平衡。达峰时间（达峰时间（Tmax）:给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrs。曲线下面积曲线下面积（AUC）: 药药-时曲线下所覆盖的时曲线下所覆盖的面积面积,其单位为其单位为:ngh/mL ,反映药物体内总反映药物体内总量量 2021/3/1739药时关系与药时曲线药时关系与药时曲线 峰值峰值(