体外诊断试剂产品说明书相关要求广州现场版课件

1、 体外诊断试剂产品说明书编写相关要求 2015年8月 广州基本原则 满足法规的基本要求 反映产品的基本信息:预期用途、试验方法、对试验结果的解释、注意事项等 指导使用者正确操作、临床医生准确的理解和合理的应用试验结果 根据自身产品的特点和临床使用目的编写主要内容&目的主要内容： 对体外诊断试剂产品说明书编写的格式及各项内容的撰写进行了详细的说明。目的： 通过本次讲解，加深对产品说明书编写相关要求的理解。说明书厂家监管窗口用户审批点击添加文本主要原材料临床评价分析性能参考范围证明性文件综述资料稳定性研究说明书生产工艺 中心说明书相关法规文件国食药监总局令第6号国食药监总局2014第17号与医疗器

2、械产品说明书区别被作为医疗器械注册证一部分说明书指导原则对说明书编写影响。2014年10月1日之前 国食药监械2007240号2014年10月1日之后 国食药总局2014第17号产品说明书项目设置变化:旧版说明书设置20项新版说明书设置19项产品名称检验结果的解释包装规格检验方法的局限性预期用途产品性能指标检验原理注意事项主要组成成分标识的解释储存条件及有效期参考文献适用仪器基本信息样本要求医疗器械注册证编号/产品技术要求编号检验方法说明书核准及修改日期阳性判断值或者参考区间旧版说明书旧版说明书新版说明书新版说明书主要组成成份主要组成成分参考值（参考范围）阳性判断值或者参考区间无标识的解释生产

3、企业基本信息医疗器械生产企业许可证编号无医疗器械注册证书编号医疗器械注册证（备案凭证）编号/产品技术要求编号产品标准编号说明书批准及修改日期说明书核准及修改日期被测物质名称XXX抗原、XXX抗体、XXX核酸等。用途方法或者原理诊断血清、检测试剂、测定试剂盒、校准品、质控品等。酶联免疫吸附法、胶体金法等，应加括号。产品名称产品通用名称=被测物质名称+用途+（方法或者原理）产品名称变化 依据办法第二十一条 删除商品名称项 只包含通用名称和英文名称 将分类目录和国家/行业标准纳入产品名称特殊情形一、如果被测物组分较多或者有其他特殊情况，可以采用与产品相关的适应症名称或者其他替代名称。示例1：食物特异

4、性免疫球蛋白G（IgG）抗体检测试剂盒（酶联免疫法）示例2：生化多项目质控品产品名称二、多水平质控品，不同浓度水平按不同注册单元申报，可增加有关浓度或赋值的描述性词语。示例1：C反应蛋白质控品（高值）示例2：脂类质控品（水平1）产品名称三、除特殊用途产品可在通用名称中注明样本类型外，其余产品的通用名称中均不应当出现样本类型、定性/定量等内容。产品名称英文名称境内产品：如有英文名称，注册时说明。英文翻译应准确。境外产品：使用境外所用英文名称，与原文资料中的描述应一致。 16产品名称需注意的问题一、被测物、方法学名称应规范。二、通用名称第二部分“用途”应采用检测用途。三、避免采用修饰性文字及临床适

5、用症。包装规格可测试的样本数或装量 除国际通用计量单位外，其余内容均应采用中文进行表述。示例1:1mL5、10mL50。示例2:试剂1（R1）：100测试/盒，试剂2（R2）：100测试/盒。如产品有不同组分,可以写明组分名称。 如有货号，可增加货号信息。示例：0000001（货号）：2200mL； 0000002（货号）：5200mL。包装规格格式要求：单一包装规格，可以不加标点符号。多个包装规格，按照分隔层次分别使用顿号逗号、分号进行区分，以句号结束。不建议采用列表形式进行描述。示例1：96人份/盒示例2：48人份/盒、96人份/盒。示例3：抗体试剂：10mL2，缓冲液：10mL2； 抗体

6、试剂： 10mL2，缓冲液：10mL2。包装规格预期用途 明确产品预期用途，是干什么用，怎么用。产品预期用途：明确定量，定性 ，半定量，明确样本类型明确被测物的临床意义需注意的问题： 一、声称内容均应有资料作为支持。 分析性能评估资料、临床评价资料等。 二、应全部使用中文表述，普遍认可的英文缩写可标注，无适当中文表述可采用英文或者缩写表示。 示例：前列腺特异性抗原（PSA）、乙型肝炎病毒（HBV）、C反应蛋白。预期用途需注意的问题：三、校准品、质控品、联检类需明确所有项目。 示例：本产品用于葡萄糖、乳酸、尿素和肌酐项目检测的质量控制。四、临床适应症的内容影响产品分类。示例：铁蛋白 ,HCG预期

7、用途需注意的问题：五、样本类型应明确。六、血型定型类产品，需注明： “本产品不适用于血源筛查”。七、慎用早期诊断、预测、预后。预期用途举例：自测用血糖预期用途一般要求1.写明产品用于定量检测新鲜毛细血管全血中的葡萄糖浓度，检测部位可以是手指或手掌及上臂等。2.写明产品所适用的其它样本类型。如：静脉血（注明抗凝剂）、动脉血、新生儿血等。3.明确写明该产品可以由专业人士或患有糖尿病的用户在家中或在医疗单位进行血糖监测。4.说明此产品只用于糖尿病患者血糖水平的监测，不能用于糖尿病的诊断和筛查。举例：肿瘤个体化基因说明书预期用途一般要求1.明确产品体外定性或定量检测。（肿瘤类型，样本类型和经过验证可检

8、测的基因靶点）突变基因。预期用途2.临床背景介绍，包括相关人群、肿瘤组织类型、样本类型、待测靶基因序列特征及选择依据，靶基因及其表达蛋白在恶性肿瘤进程中作用，相关药物或其他治疗及其作用机理、与待测突变位点存在关系等。3.试剂盒用于特定肿瘤患者人群预期用途4明确说明该试剂盒仅用于对特定肿瘤患者靶基因序列的检测，其检测结果仅供临床参考，不应作为患者个体化治疗的唯一依据，临床医生应结合患者病情、药物适应症、治疗反应及其他实验室检测指标等因素对检测结果进行综合判断。注意问题：特定问题要进行特殊限定。预期用途预期用途+检验原理确定临床框架详细说明检验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。如：文字描述，反

9、应方程式，图示等。检验原理举例：二类血糖产品 详细描述产品进行血糖检测的原理，主要反应酶及辅酶、底物等内容，如NAD-GDH 、FAD-GDH、PQQ-GDH、GOD等。并详细描述检测过程，应使用反应方程式的形式对检测原理进行详细描述。检验原理1对试剂盒检测能够覆盖的所有突变位点或突变类型进行详细描述，对引物及探针设计、不同样品反应管组合、对照品设置及荧光信号检测原理等进行逐项介绍。2核酸分离/纯化方法、原理等。3试剂盒技术原理的详细介绍，建议结合适当图示进行说明。如添加了相关的防污染组分（如尿嘧啶DNA糖基化酶，即UDG/UNG等），也应对其作用机理作适当介绍。核酸类产品检验原理主要组成成分

10、一.明确各主要组成成分及含量,包括生物学来源等。二.多个组分，明确是否可互换。三.如包含耗材，明确所有耗材信息。 试剂盒中如不包含该项检测必需的组分，说明书中应列出相关试剂/耗材的名称、注册证号（如有）及其他相关信息。 需要注意的问题：如果试剂盒中不包含用于核酸分离/纯化的试剂组分，应在此注明经验证后推荐配合使用商品化核酸分离/纯化试剂盒的生产企业、产品名称、注册证号（如有）以及配套仪器等详细信息。主要组成成分主要组成成分（含基质成分）生物学来源校准品和质控品的特殊内容适用机型！主要组成成分校准品定值溯源性（参考物质或参考方法）靶值范围具有批特异性应注明，并附靶值单。质控品需注意的问题： 勿将

11、非体外诊断试剂产品作为主要组成成分的内容写入产品说明书。 注意英文缩写例：采样拭子第二类医疗器械 采血针第二类医疗器械主要组成成分1产品储存条件如：28、18以下、避免禁止冷冻等。 其他影响条件如：光线、湿度等也必须说明。2. 打开包装后产品稳定性不同于原包装产品 打开后产品储存条件也必须注明。3试剂盒各组分稳定性不一致，应对各组分储存条件和效期分别描述。示例: 抗体试剂,28,避光保存；稀释液， 228保存，有效期12个月。储存条件及有效期主要内容：适用的仪器及型号，并提供与仪器有关的信息。需注意的问题：一、写明具体型号，避免“系列”。二、与包装规格关联。三、通用设备描述条件。适用仪器样本要

12、求1适用的样本类型。2. 在样本收集过程中的特别注意事项。3. 为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。4已知的干扰物。5能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。样本采集作为整个检测体系一部分非常重要！适用的样本类型。不同样本类型的采集要求，如：静脉血，动脉血，新生儿血，粪便,尿道（男/女）宫颈分泌物（HPV），鼻咽样本等。不同采集部位要求，如：指尖，手掌，腿等。样本要求在样本收集过程中的特别注意事项。对受试者的要求：如体位（站位、卧位）等对采集时间的要求： 如：用于洋地黄毒苷测定的样品 ，采集时间需考虑药物代谢半衰期等。 采集方法： 如：咽拭子、鼻腔拭子，可以图示说明需否无菌操作样本要

13、求为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂。可用/不可用的抗凝剂种类：肝素盐、EDTA、柠檬酸盐可用/不可用的防腐剂种类：如：叠氮钠对辣根过氧化物酶的影响样本要求42已知的干扰物血红蛋白、甘油三酯、胆红素类风湿因子、自身抗体（ANA等）人抗鼠抗体（HAMA）定量项目给出具体浓度，避免模糊词语！样本要求能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。 如：冷藏温度、时间； 冷冻温度，冻融次数，融化时有无特殊要求。 样本要求检验方法1试剂配制（样本要求）2必须满足的试验条件3校准程序（如果需要）4质量控制程序5试验结果的计算或读取，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。检验方法样本处理：例如:DNA扩增

14、前需要达到的浓度范围。 病例样本操作细节，脱蜡，洗蜡，封闭，修复，染色等。试剂配制：各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。如：稀释方式：直接混合、按比例配置使用前：“室温平衡”、“直接吸取液体，然后立即密封冷藏”半自动/全自动分析：需否扫描条码、手动开瓶盖等检验方法必须满足的试验条件：如 pH值、温度、每一步试验所需的时间、波长、最终反应产物的稳定性等。试验过程中必须注意的事项。检验步骤应明确、细化，如：离心步骤，涉及离心力、离心时间各步骤的时间控制（孵育）样本及试剂在实验过程加样量，保存方式和注意事项试验用耗材或废液的处理检验方法校准程序（如果需要）：校准品的准备和使用，校准曲线的绘制方法

15、。半自动/全自动分析：定标频率检验方法质量控制程序：质控品的使用、质量控制方法。适合的质控品：指定质控品，写明相关信息半自动/全自动分析：质控间隔质控结果不合格时的纠正措施检验方法试验结果的计算或读取，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。 检验方法结果单位系数含义计算公式阳性判断值或者参考区间项目表述更合理。该处包含的两个概念阳性判断值适用于定性产品参考区间适用于定量产品阳性判断值-三类核酸类产品 Cut-off值是检测试剂有效区分检测结果阳性和阴性的标准，如产品检测原理为荧光PCR法。Cut-off的描述包括基线的确定方法和循环阈值（Ct值）的要求。 除Ct值要求外，

16、对于接近Cut-off值的弱阳性结果或者接近Cut-off值的阴性结果建议结合扩增结果的S形曲线对结果进行判断。参考区间-二类定量血糖通过对非糖尿病患者的研究，给出以下情况下的参考值：早餐前（空腹）的正常血糖值 餐后1小时的正常血糖值餐后2小时的正常血糖值 并简要说明参考值的确定方法或来源。检验结果的解释是对检测结果的客观叙述。可能对试验结果产生影响的因素在何种情况下需要进行确认试验需注意的问题：免疫学检测试剂： 原材料差异导致的不可比性。 监测中改变试剂类型，应重新确定基线值。 超出试剂盒测定范围的测定结果： 处理方法、试验方法。 胶体金法、免疫荧光法、免疫组化等产品可附图说明结果 检验结果

17、的解释例：XXX检测试剂盒（免疫层析法）阴性：阳性： 阳性受试者须重新取样复检，复检结果仍为阳性者标本送至确认实验室进行确认。无效： 建议取用新试剂重新 进行检测。检验结果的解释检验方法的局限性是检验结果解释的一种重要补充，常常容易忽视 针对性强，差异化大！（1）本产品检测结果仅供临床参考，不应作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查（尤其是病原学检测）、治疗反应及流行病学等信息综合考虑。 检验方法的局限性（2）病原体IgM类产品 抗体滴度变化 特殊人群（母婴） 免疫治疗，缺陷，输血人群 二次感染 区域流行程度等。检验方法的局限性（3）人类基因检测 引物

18、探针设计 未知型基因检测 是否分型 人群特异性 器官特异性 诊断，疗效监测 样本类型影响等。检验方法的局限性（4）自测类产品 不同检测部位影响 不同样本类型影响 治疗干扰 方法学影响 检测差异处理 检测环境 血细胞压积等。 检验方法的局限性产品性能指标客观简要描述产品全部性能评价指标评价指标因不同临床用途，不同检测手段存在差异主要常见分为定性和定量两大类说明该产品的主要性能指标。依据： 分析性能评估资料、临床评价资料。写明具体性能指标，以及评估/评价条件。 产品性能指标定性产品：阴性参考品符合率：参考品来源、特点，符合率情况 例：乙型肝炎病毒e抗原测定试剂盒（化学发光法） 阴性符合率：检测HB

19、eAg国家参考品中的15份阴性参考品，结果不出现假阳性。 阳性参考品符合率：参考品来源、特点，符合率情况 例：乙型肝炎病毒e抗原测定试剂盒（化学发光法） 阳性符合率：检测HBeAg国家参考品中的10份阳性参考品，结果不多于1份假阴性。 产品性能指标定性产品：检测限/分析灵敏度：如系列稀释品检测结果 例：检测HBeAg国家参考品中的灵敏度参考品，最低检出限分别不低于1:32，1:64，1:128。 不精密度：给出具体的评估条件 例：检测HBeAg国家参考品中的精密性参考品，CV15%； 分析特异性：干扰因素，交叉反应。对比试验：给出具体的评估条件，如临床试验结果的总结。产品性能指标定量产品：检测

20、范围（范围，线性） 注意注意：有的情况，检测范围由最高值定标液的浓度决定，而定标液的浓度值具有批特异性，这种情况下仍需给出大概的量化范围。可标明：“根据检测限与标准曲线最大值确定”。 产品性能指标定量产品检测范围（范围，线性）例例1 1：促黄体生成激素检测试剂盒（电化学发光法） 检测范围： 0.100-200mIU/mL（根据检测下限和最大标准曲线浓度定义）。结果若低于检测限，仪器将报告结果200mIU/mL。 产品性能指标定量产品检测范围（范围，线性） 例例2 2：XXX检测试剂盒 检测范围：5240 U/ml；在试剂盒测定的线性范围内，用四参数方程Logistic拟合，剂量反应曲线相关系数

21、（r）不低于0.9900。 例例3 3：白介素-1测定试剂盒（化学发光法）检测范围：最高达1000 pg/mL线性：以不同比例稀释样本进 行检测回收率见表（ng/mL）。 稀释观测值期望值%O/E1 未稀释42.2-2倍稀释20.121.195%4倍稀释10.210.696%8倍稀释4.85.391%2 未稀释184-2倍稀释849291%4倍稀释434693%8倍稀释222396%3 未稀释190-2倍稀释9895103%4倍稀释454894%8倍稀释232496%4 未稀释980-2倍稀释500490102%4倍稀释269245110%8倍稀释142123115%产品性能指标定量产品准确性

22、偏差、回收试验、方法学比对 例1：糖类抗原19-9检测试剂盒（化学发光法） 以校准品为样本用本试剂盒进行检测，校准品的测定浓度与理论浓度的相对偏差不高于10%。 例2：白介素-1测定试剂盒（化学发光法） 回收率：回收率： 3个加入IL-1溶液（浓度分别为424，1058和1923 pg/mL）和样本以1：19比例混合分别实验（见回收率表）。 溶液观测值期望值%O/E1 -10.8-A3231103%B6963110%C121106114%2 -126-A141141100%B16317394%C21321699%3 -369-A372372100%B38740396%C43744798%产品性

23、能指标准确性-方法学比对：条件：对比方法，样本数，浓度范围，相关系数，回归方程、 偏差。 例3：白介素-1测定试剂盒（化学发光法） 方法学比对：本试剂同XXX试验对比，病人样本68例。（浓度范围大约13604 pg/mL，见图）。（图略） 线性关系：Y= 1.1 x + 6.4 pg/mL r = 0.995 平均值： 150 pg/mL（y） 136 pg/mL（x） 产品性能指标定量产品分析灵敏度（检测限、功能灵敏度等）例：根据CLSI EP17-A 推荐的方法 空白检测限 LoB：0.02ng/mL 分析物浓度为零的样本，重复检测n60，分多个独立检测轮次进行。95%的检测结果低于LoB

24、对应的浓度值。产品性能指标 最低检测限LoD：0.03ng/mL 基于LoB及低浓度样本标准差计算而得。代表可被检测的最低分析物浓度（即高于LoB浓度95%可信水平浓度值）。 定量检测限LoQ：0.05ng/mL 即功能灵敏度，即可以CV20%的重现性检测出的最低浓度水平。 产品性能指标定量产品精密度 例1：糖类抗原19-9检测试剂盒（化学发光法） 批内精密度不高于15%。 例2：促黄体生成激素检测试剂盒（电化学发光法） 采用CLSI EP5-A推荐的方法，使用质控品和血清样本测定重复性，每天6次持续10天（n=60）；Within-run不精密度，n=21。所得结果如下：Within-run

25、Total样本均值mIU/mLSDCV%SDCV%人血清10.540.011.80.035.2人血清227.20.210.80.542.0人血清350.70.410.81.012.0通用质控品19.380.111.10.192.0通用质控品244.80.420.90.831.9产品性能指标定量产品分析特异性（分析物浓度水平，接受标准） 如：内源/外源性干扰物； 药物/代谢物检测 - 同类药物； 样本中可能有的类似物，如CA19-9与CA242； 双抗体夹心法 - 类风湿因子、HAMA效应； 含生物素-亲和素反应系统的试剂 - 接受高剂量生物素治疗的干扰。 产品性能指标定量产品干扰例1：苯妥英检

26、测试剂盒其他物质和/或因素也可能干扰测定，导致错误结果（例如，技术或操作错误）。血清、血浆样本，浓度约为 3.7g/ml(14.6mol/L)和15g/mL(59.4mol/L)时：溶血：血红蛋白低于10g/L时回收率不超过 10%黄疸：胆红素低于29.1mg/dL时回收率不超过 10%脂血：甘油三脂低于2763 mg/dL时回收率不超过 10%总蛋白：总蛋白低于4-12g/dL时回收率不超过 10%产品性能指标 定量产品分析特异性在XX检测系统上分析了正常人血清（苯妥英浓度为19g/mL，即75.2mol/L）中下列交叉反应物质的影响。检测时每种物质的浓度是治疗或正常范围最高浓度的10倍。判

27、定交叉反应时，已考虑到检测的不精密度。如果测定值小于检测灵敏度，则此交叉反应标记为未检测到（ND）。交叉反应率（）100(分析结果分析物浓度)/干扰物浓度 药物检测水平g/mL交叉反应性%磷苯妥英(Cerebyx)6.252245 -p - (羟苯基) -5-苯基乙内酰脲 (HPPH) 2202.5美芬妥英400ND苯巴比妥4000.12-苯基-2-乙基-丙二酰胺（PEMA）100ND产品性能指标定量产品Hook效应 例：促黄体生成激素检测试剂盒（电化学发光法） LH 浓度高达1150mIU/mL 也不出现高剂量钩状效应。产品性能指标流行性感冒病毒抗原检测试剂通用要求（1）对相应国家参考品（如

28、有）检测的符合情况。（2）对于甲型流感病毒抗原（通用型）检测试剂， 已验证病毒亚型和新型甲流病毒的警示。如：性能指标基于季节性A/H1和A/H3亚型确认，当其他新型甲型流感病毒出现时，其相关的性能指标可能有所改变。产品性能指标（3）甲型流感病毒抗原（通用型）各亚型验证：用于甲型流感病毒（通用型）抗原的检测试剂，应列出所有验证过的各亚型病毒株信息。（4）最低检测限（分析灵敏度）：最低检出浓度，建议采用生物学方式表示病毒滴度，如半数组织培养感染量（TCID50）或空斑形成单位（PFU）形式，简单介绍最低检测限确定方法以及对最低检测限验证所采用病毒株信息。产品性能指标（5）企业内部阳性/阴性参考品符合率，简单介绍阳性参考品的来源、浓度梯度、阴性参考品组成、来源以及浓度梯度设置等信息