李强开题报告

1、硕士学位论文开题报告书选题名称： NFK缓释片的制备及其质量考察 培 养 单 位： 河南大学 学 科 专 业： 药剂学 研 究 方 向： 药物新剂型与新技术 学 号： 104753 开 题 人 姓 名： 李 强 导师姓名、职称： 王 玮 副教授 填 表 日 期： 2011年 4月 1日 河南大学研究生院 制表填 表 说 明1.开题报告为A4大小，封面及至项必须用计算机输入，不得随意改变表结构。开题人应逐项认真填写，完毕，将本表全部打印输出，于左侧装订成册。2.文字输入部分，一律五号字、仿宋体、单倍行间距编排。3.“参考文献”著录按照GB7714-87文参考文献著录规则执行。书写顺序为：序号作者

2、论文名或著作名杂志或会议名卷号、期号或会议地点出版社页号年。4.开题报告应由本学科专业导师组评审通过。指导教师审阅通过后，由开题人在学科组或更大范围内宣读，并接受质疑、评议。导师组由三名以上导师组成。评审合格后，本报告暂由导师负责保管。5.为加强论文撰写进程的跟踪指导和督查，在论文定稿之前，至少应对研究写作进行三次考察。开题人要向导师、本学科专业的内研究生汇报论文进展情况，包括论文已经取得的成果、目前面临的难题等，进行充分的讨论，并认真做好记录。6.论文撰写完成，由导师确定定稿后，方可进入学位申请环节。本表上交学院研究生教育管理办公室，归入开题人学位档案。.选题简况-1 拟定论文题目NFK缓释

3、片的制备及其质量考察-2 论文性质基础理论研究 ； 应用基础研究 ； 应用技术研究-3 与导师目前研究课题的关系其中一部分； 没有关系.选题依据-1 本选题的研究意义随着人类平均寿命的提高，世界各国逐渐步入了老龄化社会，与年龄相关的脑功能减退、甚至痴呆的发生也随之增加。老年痴呆的发病率约占总人口数的4%5%，预计到2050年此数字将大幅上升，超过一千万，尤其是中国、印度等发展中人口大国增加最为迅速。我国虽无完整统计资料，但最近对5个城市进行的痴呆患病流行病学调查发现，65岁以上老人患病率为5.0%，AD患病率为3.5%。老年痴呆已成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的主要疾病之一，在给病人带来

4、痛苦的同时，也给家庭、社会带来了沉重的心理和经济负担。因此，开发和研究切实有效的药物和给药系统有非常重要的意义。NFK为白色、类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，在水中易溶，乙醇中略溶，乙醚中几乎不溶，是一类作用于中枢神经系统的益智药，属于-氨基丁酸的环形衍生物。能激活细胞内腺苷酸激酶，促进多聚核糖体的合成，增强大脑对磷脂的利用和蛋白质的合成；增强大脑皮质对皮质下神经结构的控制，并具有保护、激活和修复大脑神经细胞的作用，增强学习和记忆能力，改善脑组织的循环，促进损伤大脑的恢复。对于老年痴呆等老年性脑机能不全，包括记忆和思维功能减退、反应迟钝、意识障碍等，儿童智力低下与脑损伤后意识障碍等均有显著改善

5、及恢复作用，而且因其具有较高的中枢选择性和较弱的精神兴奋作用，无成瘾性和精神药物的副作用，因此，在临床上被广泛用。NFK用于治疗老年痴呆及儿童脑发育迟缓均需长期用药，且其半衰期短，t1/2为23 h，需要频繁给药。另外，NFK的消化道不良反应，如恶心、腹痛腹胀、钠差等发生较多。制备成为NFK缓释微球片，旨在减少不良反应的发生，使患者服药更加方便，增加病患的依从性。-2 国内外研究现状（文献综述）缓、控释制剂是指以缓控释理论为基础，应用新型药用辅料和制备技术及设备，将药物输送到靶向部位，从而有效地减慢药物释放以达到理想的治疗效果的一类剂型。药物能够依靠自由扩散、基本的骨架生物降解或溶蚀，以及渗透

6、压作用突破药理屏障而缓慢释药，使药物在体内逐渐稳定，将血药浓度达到稳态的时间控制在824小时。缓控释制剂能够有效的减少给药次数，延长药物的作用时间，维持平稳、有效的治疗浓度，从而提高患者的顺应性，减少毒副作用，保证用药安全性和有效性。新的制剂技术和药用辅料的发展，进一步促进了药物缓控释制剂的研究，目前常用的缓控释制剂新技术有固体分散技术、微型包囊与微型成球技术、环糊精包合技术、微乳、脂质体等。其中微型包囊和微型成球技术简称微囊化技术，是利用天然的或合成的高分子材料为囊材，将固体或者液体药物作囊心物包裹而成药库型微囊，也可将药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成基质型微球，有时二者没有严格区

7、分，可统称为微粒。药物微囊化能够有效的改善药物的状态和性能、调节药物的释放速度、改善稳定性、降低不良反应、掩盖气味和味道等，并可进一步制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、洗剂、软膏剂、注射剂、栓剂等各种常规剂型，被认为是缓、控释以及提高药物靶向性的有效手段之一，广泛应用于制药领域。依据微粒制备工艺的原理，可将其制备方法分为物理机械法、化学法和物理化学法三大类。物理法中的喷雾干燥技术是将药物分散于囊材溶液中，经进样泵到达喷嘴，在压缩气流的作用下，于干燥室中雾化形成小液滴，液滴中所含的溶剂快速蒸发，囊材收缩成壳将药物包裹。经旋风分离器分离后，可得到药物微粒。与其他方法相比较，喷雾干燥法对设备的要求低，操作简

8、便，可连续操作、省时，工艺参数可控，除乙醇、丙酮等有机溶剂外，大多采用水为溶剂，有效地避免了有机溶剂的沾污，不会对设备造成腐蚀、容易批量生产，是微囊制备方法中较为先进的方法之一。缓释微粒集合了缓释制剂与微粒的共同优点，不仅可以减少服药的次数，稳定血药浓度，避免峰谷现象而减少毒副作用；同时能够增加药物稳定性，掩盖不良气味、改善并延缓药物释放速率，相比普通的缓控释制剂，更能减少血药浓度的波动性。微粒流动性好，填料准确，可压性良好，能够用于直接压片，且压制的片剂偏重差异小，有效的减少了粉末的飞扬，对于劳动环境的改善十分有利。缓释微粒片为多剂量给药体系，根据剂量每片含数百甚至上千个微粒，释药过程稳定，

9、不受体液pH值、胃肠蠕动等生理因素的影响。即使个别微粒在胃肠道内发生迅速崩解释药的现象，亦不会影响其整体的释药特性，而普通缓释片因其单次剂量比普通制剂大，崩释现象可能会导致严重的不良反应，与之相比，缓释微粒片的安全系数更高。目前国内上市的NFK制剂主要有片剂、胶囊剂、注射剂、口服液、蛋白水解片、粉针剂等，尚未出现NFK缓释片。NFK用于治疗老年痴呆及儿童脑发育迟缓均需长期用药，且其半衰期短，t1/2为23 h，需要频繁给药。另外，NFK的消化道不良反应，如恶心、腹痛腹胀、钠差等发生较多。而将NFK开发成缓释微球后再进一步制成缓释片，有利于减少不良反应的发生，使患者服药更加方便，增加病患的依从性

10、。.选题材料收集1. 王新德. 老年人痴呆的定义分类诊断和鉴别J. 中华老年医学杂志, 2005,24(1):5-6.2. 盛朝晖. 口服缓控释制剂临床评价J. 中国医院药学杂志, 2005,25(6):558.3. 李宁, 张慧, 许建辰, 等. 微型包囊技术在中药制剂中的应用及研究进展J. 中草药, 2005,36 (3):455.4. 沈岚, 徐德生, 冯怡. 喷雾干燥技术制备微囊的研究进展J. 中成药, 2005,27(2):207-209.5. 刘清飞, 罗国安, 王义明. 缓控释制剂释放度相似性评价方法的应用进展J. 中国药学杂志, 2006,41 (15):1121-1124.6

11、. 夏锦辉, 刘昌孝. 固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析J. 中国药学杂志, 2000,35(2): 130-131.7. Moore J W, Flanner H H. Mathematical comparison of dissolution profilesJ. Pharm Tech, 1996,24(3): 178-179.8. Nazzal S, A M, Khan. Controlled release of a self-emulsifying formulation fron a Tabt dosage form: Stability assessment and o

12、ptimization of some processing parametersJ. International Journal of Pharmaceutics, 2006, 315(1):110-121.9. 沈岚, 徐德生, 冯怡. 喷雾干燥技术制备微囊的研究进展J. 中成药,27(2):207-209.10. Rattes A L R, Oliveira W P. Spray drying conditions and encapsulating composition effects on formation and properties of sodium diclofenac

13、microparticlesJ. Powder Technology, 2007,171:7-14.11. Mladenovska K, Raicki R S, Janevik E I. Colon-specific delivery of 5-aminosalicylic acid from chitosan-Ca-alginate microparticlesJ. International Journal of Pharmaceutics, 2007,342:124-136.12. Lubetkin T, Mulqueen P, Paterson E. Communication to

14、the editorJ. Pestic Sci, 1999,55: 1123-1125.13. Spitael J, Kinget R. Solubility and dissolution rate of enteric polymersJ. Acta Pharm Technol, 1975, 21:225.14. 高春生. 粉末直接压片工艺:制药工业整体发展的助推剂J. 国际药学研究杂志, 2009,36(1):1-5.15. 胡富强, 袁弘, 戴缨, 等. 载体对粉雾剂粉末流动性的影响J. 中国药学杂志, 2002,37(2): 115-118.16. Chidambaram N, Po

15、rter W, Flood K, et al. Formulation and charact-erization of new layered diffusional matrices for zero-order sustained releaseJ. Control Release, 1998,52(1/2):149-153.17. 秦婷婷, 姚静, 周建平. 溶胀型骨架片释药机制及其模型研究J. 药学进展, 2007,31(4):159 164.18. 徐晖, 丁平田, 郑俊民. 聚合物系统中药物的非扩散控制释放J. 药学学报, 2000,35(9):710- 714.19. Siep

16、mann J, Kranz H, Peppas N A, et al. Calculation of the required size and shape of hydroxypropyl methylcellulose matrices to achieve desired drug release profiles J. Int J Pharm, 2000,20(1):151-164.20. Tahara K, Yamamoto K, Nishihata O. Overall mechanism behind matrix sustained release tablets prepar

17、ed with hydroxyprpyl methylcellulose J. J Control Release, 1995,35(5):59-66.说明：包括参考文献。本页如容量不够，可以另附页。.研究写作设想本课题以SURELEASE为囊材，通过喷雾干燥工艺制备NFK缓释微球并进行质量考察，结果符合要求，能够达到12h缓释效果。进一步通过直接压片法制备为日服两次的NFK缓释片，并进行质量考察及稳定性研究，同时对NFK缓释片的体外释放机理进行了初步研究。结果符合中国药典（2010版）对缓释片质量的要求。第一部分 NFK分析方法的建立1 含量测定方法的建立2 体外释放度的测定方法第二部分 N

18、FK缓释微球的制备1 制备原理及工艺考察2 喷雾液处方考察3 微球质量考察第三部分 NFK缓释片的制备及其质量考察1 NFK缓释片的制备2 质量考察及稳定性研究3 体外释放机理研究说明：包括主要内容、预期成果等。.本选题创新之处说明研究内容、拟采用的研究方法、技术路线或预期成果中有哪些创新之处。目前国内上市的NFK制剂主要有片剂、胶囊剂、注射剂、口服液、蛋白水解片、粉针剂等，尚未出现NFK缓释片。本课题旨在开发日服两次的NFK缓释片。采用喷雾干燥技术，选用高分子材料作为囊材，通过对处方和工艺进行筛选得到最佳的处方工艺，并对制备的NFK缓释微球进行质量考察，结果表明其能够达到12h缓释效果。采用

19、粉末直接压片法将自制的NFK微球压制成缓释片，其体外释放规律符合Peppas模型，能够达到缓释要求。本文的创新之处为首次建立NFK缓释微球及缓释片的体外释放度的测定方法，首次采用喷雾干燥法制备NFK缓释微球片并确定其体外缓释效果，首次对NFK缓释微粒片的体外释放机理进行了初步研究，为进一步临床应用提供依据。.研究写作进度安排理论研究：应包括文献调研，理论推导，数值计算，理论分析，撰写论文等；应用研究：应包括文献调研，理论分析，实验设计，仪器设备的研制和调试，实验操作，实验数据的分析处理，撰写论文等。 理论研究：2010年11月-2011年3月 文献调研并与导师探讨确定课题 2011年4月 初步拟定实验方案，并准备相关实验所需材料，并进行预实验 2011年4月-2012