氨基糖苷类抗生素(ZHT)

1、1 1南华大学药学与生物科学学院药理学教研室南华大学药学与生物科学学院药理学教研室 张海涛张海涛Email:2 2药物发展史The first aminoglycoside antibiotics was isolated by Selman Abraham Waksman in 1944 from a soil fungus, Streptomyces griseus. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 19523 319571957年，人们从卡那霉素链霉菌年，人们从卡那霉素链霉菌Streptomyces Streptomyces kanam

2、yceticuskanamyceticus中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉菌感染，为解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药素的基础上进行改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药 19631963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛菌和相对低的毒性，应用比较广泛 19701970年

3、代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全较早的氨基糖苷类药物更加安全 药物发展史4 4天然氨基糖苷类天然氨基糖苷类 分分 类类阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星异帕卡星、阿贝卡星来自来自链霉菌属链霉菌属来自来自小单胞菌属小单胞菌属链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素新霉素、妥布霉素 大观霉

4、素大观霉素庆大霉素、西索米星庆大霉素、西索米星 半合成氨基糖苷类半合成氨基糖苷类 小诺米星、福提米星小诺米星、福提米星 5 5氨基糖苷类抗生素共性l来源化学结构相似来源化学结构相似l体内过程相似体内过程相似 l抗菌作用和机制相似抗菌作用和机制相似 l耐药性相似耐药性相似l临床用途相似临床用途相似 l不良反应相似不良反应相似6 6一、来源化学结构相似由链霉菌和小单孢菌产生以及人工半合成的一类抗生素，由链霉菌和小单孢菌产生以及人工半合成的一类抗生素，均呈弱碱性均呈弱碱性OR8NH2R7HCNHR3OHNH2OOR5R6R1NHR2ONHR4O氨基糖氨基糖 + 氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元）I 氨

5、基糖氨基糖II氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元）7 7二、体内过程相似1.1.吸收吸收: :为为有机碱有机碱，水溶性大而脂溶性小，口服难吸，水溶性大而脂溶性小，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；肌注或静脉给药收，仅用于肠道感染和肠道消毒；肌注或静脉给药( (不多不多) )2.2.分布分布: :除链霉素外，除链霉素外，血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低（1010）；）； 主要分布于细胞外液（如胸、腹腔液及心包液等）而主要分布于细胞外液（如胸、腹腔液及心包液等）而在组织细胞内药物浓度较低；在在组织细胞内药物浓度较低；在耳淋巴液耳淋巴液和和肾皮质肾皮质中浓度中浓度 高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏

6、障高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障3.3.代谢排泄代谢排泄: :不被代谢，约不被代谢，约9090的的原形经肾原形经肾小球滤过排小球滤过排 泄，尿药浓度高，半衰期泄，尿药浓度高，半衰期2-32-3小时小时8 8三、抗菌作用和机制相似1 1、G-G-菌菌：对：对G-G-杆菌杆菌有强大的杀灭作用；有强大的杀灭作用； 对对G-G-球菌效果差球菌效果差 2 2、G+G+球菌：耐药金葡菌：有效球菌：耐药金葡菌：有效 链球菌：无效链球菌：无效 3 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4 4、MRSAMRSA和和MRSEMRSE：有效：有效4 4、肠球菌、厌氧菌：

7、无效、肠球菌、厌氧菌：无效抗菌谱抗菌谱9 9 抗菌特点抗菌特点l对需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药）l有浓度依赖性（峰浓度）：杀菌效率与浓度相关l在碱性环境中抗菌作用增强l抗菌后效应（PAE）：本类药对G-杆菌明显。体外试验结果，一般是13h，体内PAE试验更长l首次接触效应（FEE）1010抗菌机制l抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 细菌蛋白质的合成过程：细菌蛋白质的合成过程：见动画见动画 1.1.起始阶段：抑制起始阶段：抑制30S30S亚基始动复合物和亚基始动复合物和70S70S亚基始动复亚基始动复 合物的形成

8、；合物的形成； 2.2.延伸阶段：与延伸阶段：与30S30S亚基的亚基的P10P10蛋白结合，致蛋白结合，致A A位歪曲，位歪曲， mRNAmRNA错译，阻止移位；错译，阻止移位； 3.3.终止阶段：阻止终止密码子与终止阶段：阻止终止密码子与A A位结合；阻止位结合；阻止70S70S亚基亚基 的解离的解离l干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性静止期快速杀菌药静止期快速杀菌药1111氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类1212细菌核糖体细菌核糖体30S30S小亚基与翻译起始因子小亚基与翻译起始因子IF1IF1、IF2IF2、IF3IF3等结合并在等结合并在IF3IF3的引导下的引导下30S30S

9、小亚基附小亚基附着在着在mRNAmRNA的起始信号部位的起始信号部位 在在IF2IF2的作用下，细菌体内的负责转运甲硫氨的作用下，细菌体内的负责转运甲硫氨酸的转运酸的转运RNARNA（tRNAtRNA）反密码子环上的反密码）反密码子环上的反密码子子UACUAC与与mRNAmRNA上的起始密码子上的起始密码子AUGAUG互补配对，并互补配对，并与核糖体与核糖体50S50S大亚基结合形成大亚基结合形成70S70S起始复合物起始复合物 携带着甲硫氨酸的携带着甲硫氨酸的tRNAtRNA位于位于50S50S大亚基的大亚基的P P位点位点上，当携带着下一个氨基酸的上，当携带着下一个氨基酸的tRNAtRNA

10、按反密码子按反密码子与密码子配对的原则进入与密码子配对的原则进入50S50S核糖体上的核糖体上的A A位点位点时，在延长因子的作用下，时，在延长因子的作用下，P P位点上氨基酸的位点上氨基酸的羧基与羧基与A A位点上氨基酸的氨基脱水缩合形成肽位点上氨基酸的氨基脱水缩合形成肽键，然后，核糖体沿键，然后，核糖体沿mRNAmRNA向（向（P PA A）方向移动，）方向移动，这时，原处于这时，原处于A A位点的氨基酸进入位点的氨基酸进入P P位点，空出位点，空出A A位点留待下一个新的氨基酸进入。位点留待下一个新的氨基酸进入。 抗菌机制抗菌机制1313细菌核糖体细菌核糖体真核细胞核糖体真核细胞核糖体1

11、414l干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用离子吸附作用插入异常膜蛋白 1515G- cellenvelope1616四、耐药性相似1.1.产生产生钝化酶钝化酶 乙酰化酶；腺苷化酶；磷酸化酶乙酰化酶；腺苷化酶；磷酸化酶 分别把这些基团连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，分别把这些基团连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。使药物不能与核糖体结合而失效。 不同类型的酶可灭活不同的氨基糖苷类抗生素，有的不同类型的酶可灭活不同的氨基糖苷类抗生素，有的酶可以灭活多种药物，有的只能灭活少数药物，这就是酶可以灭活多种药物，有的只能灭活少数药物，这就是该类药物之间，有的有交叉耐药性

12、，而有的则无的原因该类药物之间，有的有交叉耐药性，而有的则无的原因1717四、耐药性相似2. 2. 细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降如：绿脓杆菌对链霉素的耐药（通过改变外膜膜孔蛋白的如：绿脓杆菌对链霉素的耐药（通过改变外膜膜孔蛋白的结构，降低了膜的通透性，使菌体内药物浓度下降结构，降低了膜的通透性，使菌体内药物浓度下降) )3. 3. 靶位修饰靶位修饰如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药( (细菌核糖体细菌核糖体30S30S亚基靶蛋白上亚基靶蛋白上12S12S蛋白质上一个氨基酸被取代，对链霉素的亲和力降低蛋白质上一个氨基酸被取代，对链霉素的亲和力降低) )4. 4. 缺乏主动转运功

13、能缺乏主动转运功能厌氧菌对氨基糖苷类的耐药厌氧菌对氨基糖苷类的耐药1818五、临床用途相似l 用于敏感需氧G-杆菌所致全身感染脑膜炎，呼吸道，泌尿道，皮肤，烧伤，创伤、关节感染等；败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗G-菌的抗菌药（三代头孢等）l 用于消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷l 局部感染l 链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病1919六、不良反应相似1.耳毒性：损害第8对脑神经，包括：l前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐； 视力减退、共济失调l耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 机制：内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导

14、致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，终使毛细胞功能受损。一旦听力丧失，即使停止用药也难以恢复 2020六、不良反应相似 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力; 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿 药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用 镇静催眠药、H1受体阻断药可掩盖其耳毒性，避免合 用；儿童、老人、孕妇禁用2121郑州晚报 聋哑人为何逐年增多？l 报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫妇只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增多？ 先天性 92例 21.30%l 432例 后天性 322例 74.50% 疾病致聋 34例 10.56% 322例 药物致聋 288例 89

15、.44%链霉素链霉素 202 例例 70.14%联合用药联合用药51例例17.7%三岁以前致聋三岁以前致聋 95.84%不合理用药不合理用药67.33%222219991999年年5 5月卫生部医政司颁布月卫生部医政司颁布常用耳毒常用耳毒性药物临床使用规范性药物临床使用规范 6 6岁以下儿童、孕妇和岁以下儿童、孕妇和6565岁以上老人禁用岁以上老人禁用特殊情况例外，如结核性脑膜炎、鼠疫、特殊情况例外，如结核性脑膜炎、鼠疫、土拉菌病等土拉菌病等 23232.肾毒性损害肾小管，上皮细胞溶酶体破裂，线粒体损害新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星链霉素 尿量每8小时少于240ml,应立即停药！ 表现

16、：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 预防：定期检查肾功能；避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多黏菌素注意：随着用药剂量增加，积聚逐渐增加，而排泄却缓慢，应用10天以上易发生肾毒性。故使用时应注意限速、限量，注意监测肾功能和血药浓度，如有变化应及时停药六、不良反应相似24243.神经肌肉麻痹与给药剂量和给药途径有关，可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭，易误诊为过敏性休克该类药可阻滞运动神经-肌肉接头，与剂量和给药途径有关，重症肌无力者优易发生，可致呼吸困难l原因：可能是氨基糖苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致

17、l防治：避免与肌松药、全麻药合用，血钙过低, 重症肌无力者禁或慎用，一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救六、不良反应相似25254.过敏反应（以链霉素多见）l 表现：嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克、接触性皮炎等l 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高。链霉素发生率仅次于青霉素G，注射前作皮试，阴性者使用l 防治 ： 皮试 葡萄糖酸钙 + 肾上腺素六、不良反应相似2626用药分析用药分析患者，女，患者，女， 3232岁，不洁饮食后出现脐周腹痛、水样便、呕吐，社区岁，不洁饮食后出现脐周腹痛、水样便、呕吐，社区就诊，多次吐泻后全身乏力明显，无发热，体查：就诊，多次吐泻后全身乏力明显，无发热，体

18、查：T 37 T 37 ，R 20R 20次次/min/min，P 86P 86次次/min/min，BP 110/85 mm HgBP 110/85 mm Hg，腹平、软，脐周压痛、，腹平、软，脐周压痛、无反跳痛，肠鸣音活跃。实验室检查：大便常规：白细胞无反跳痛，肠鸣音活跃。实验室检查：大便常规：白细胞(+)(+)、潜、潜血血(-)(-)，血常规：，血常规：WBC11.5WBC11.510109 9/L/L，N 0.8N 0.8。临床诊断：急性胃肠炎。临床诊断：急性胃肠炎。处方：处方：0.9%0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液250 ml+250 ml+庆大霉素庆大霉素1616万万u u、5%

19、5%葡萄糖氯化钠葡萄糖氯化钠注射液注射液250 ml+250 ml+西咪替丁西咪替丁0.4 g0.4 g、5%5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液250 ml+250 ml+维生素维生素C C 2.0 g+10%2.0 g+10%氯化钾注射液氯化钾注射液5 ml5 ml。输液速度。输液速度40504050滴滴/min/min。第一组输液。第一组输液为庆大霉素组，第二组为西咪替丁组，第二组输液进行为庆大霉素组，第二组为西咪替丁组，第二组输液进行20 min20 min后，后，患者突然出现胸闷、气促，随之呼吸困难，口唇发绀，测血压患者突然出现胸闷、气促，随之呼吸困难，口唇发绀，测血压90/60 90/60

20、 mm Hgmm Hg，R 28R 28次次/min/min，无皮疹，无抽搐，未出现意识障碍及肢体活，无皮疹，无抽搐，未出现意识障碍及肢体活动障碍，无喉头堵塞感，立即停止原输液，按抗过敏治疗方案处理，动障碍，无喉头堵塞感，立即停止原输液，按抗过敏治疗方案处理，通畅呼吸道、给氧，应用非那根、地塞米松、钙剂等，约通畅呼吸道、给氧，应用非那根、地塞米松、钙剂等，约20 min20 min症症状完全缓解状完全缓解 2727急性胃肠炎是社区常见疾病，治疗方案普遍是抗菌急性胃肠炎是社区常见疾病，治疗方案普遍是抗菌+补液补液 对于成人、非高龄患者，由于氨基糖苷类不用皮试，对于对于成人、非高龄患者，由于氨基糖

21、苷类不用皮试，对于引起肠道感染的致病菌有效，常是此类疾病的首选抗菌药引起肠道感染的致病菌有效，常是此类疾病的首选抗菌药物，伴随呕吐等胃部不适，常加用西咪替丁。物，伴随呕吐等胃部不适，常加用西咪替丁。西咪替丁是西咪替丁是H2H2受体阻断药，主要药理作用是竞争性阻断壁受体阻断药，主要药理作用是竞争性阻断壁细胞基膜上的细胞基膜上的H2H2受体，有与氨基糖苷类药物相似的神经肌受体，有与氨基糖苷类药物相似的神经肌肉阻滞作用，静脉应用偶可导致血压下降、心跳呼吸骤停肉阻滞作用，静脉应用偶可导致血压下降、心跳呼吸骤停 氨基糖苷与西咪替丁的合用、神经肌肉阻滞作用加强，此氨基糖苷与西咪替丁的合用、神经肌肉阻滞作用

22、加强，此病人考虑倾向于神经肌肉阻滞、导致呼吸抑制的发生。临病人考虑倾向于神经肌肉阻滞、导致呼吸抑制的发生。临床急救时不能拘泥于考虑是否为过敏或是不良反应，应综床急救时不能拘泥于考虑是否为过敏或是不良反应，应综合考虑抢救方案合考虑抢救方案2828氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较 药物药物 对灭活对灭活 酶稳定性酶稳定性不良反应不良反应 过敏反应过敏反应耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性N-M接头接头 阻断阻断 链霉素链霉素 + + +/+ + + 卡那卡那 + + +/+ + + 庆大庆大 + + + + +/ + 妥布妥布 + + +/+ +/ + +/ + 阿米阿米

23、 + + + + +/ + 西索西索 + + + +/+ +/ + 奈替奈替 + + + + ？ 2929常用联合用药l 青霉素类/头孢菌素类+氨基糖苷类繁殖期杀菌繁殖期杀菌G+G+强强静止期杀菌静止期杀菌G-G-强强协协同同作作用用两者不可混合在一起进行注射两者不可混合在一起进行注射，而应先注射繁殖期杀，而应先注射繁殖期杀菌剂菌剂1h1h后再注射静止期杀菌剂后再注射静止期杀菌剂-内酰胺环可与氨内酰胺环可与氨基糖连接聚合，药基糖连接聚合，药物失效物失效3030l 大环内酯类+氨基糖苷类可加强对链球菌的作用，使大环内酯类抗菌作用加强可加强对链球菌的作用，使大环内酯类抗菌作用加强注意都有耳毒性，如

24、使用过程中出现耳鸣、听觉障注意都有耳毒性，如使用过程中出现耳鸣、听觉障碍需立即停药碍需立即停药l 喹诺酮类+氨基糖苷类均为杀菌剂且都对均为杀菌剂且都对G-G-菌作用较强，不主张合用菌作用较强，不主张合用3131本类药中第一个用于临床，亦是第一个抗结核药，开创了结核病治疗新纪元。1944年美国赛尔曼.瓦克斯曼从链霉菌中分离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，其在1952年获诺贝尔生理学或医学奖体内过程1.口服不易吸收，肌注2.有效血浓度可维持68小时3.主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障4.大部分通过肾小球过滤 链霉素（链霉素（StreptomycinStreptomycin）32

25、321.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对绿脓杆菌无效 2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3.临床应用:（1）鼠疫、兔热病首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主） 其次为肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性现已少用现已少用3333 邰丽华邰丽华 2岁时因高热注射链霉素而失去了听力。岁时因高热注射链霉素而失去了听力。 2009年年9月月14日，她被评为日，她被评为100位新中国成立以来感动中国人物之一位新中国成立以来感动中国人物之一 3434庆大霉素（Gentamycin） 4.4.体内过程：肠道

26、吸收少，主要由肌肉注射和静注。体内过程：肠道吸收少，主要由肌肉注射和静注。部分经胆汁入肠道，胆汁浓度可达血药浓度的部分经胆汁入肠道，胆汁浓度可达血药浓度的60%-80%60%-80%临床临床最常用最常用的氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素 1 1、对、对G-G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核菌杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核菌疗效差或无效；疗效差或无效；2 2、临床用于、临床用于（1 1）一般一般G-G-杆菌感染杆菌感染首选首选 （2 2）绿脓杆菌感染：）绿脓杆菌感染：+ + 羧苄羧苄 （3 3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠

27、道感染及术前准备前准备 （4 4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3 3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见35用药分析用药分析3636卡那霉素 （Kanamycin） l 抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，但对绿脓杆菌无效。l 耐药性多见，不作为细菌感染治疗的首选药l 不良反应以耳蜗神经损害为多见。l 临床少用，可作为二线抗结核药 3737（Amikacin，丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素） 1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌 均有效; 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选3838妥布