免疫分子3MHC

1、 主要组织相容性复合体的定义主要组织相容性复合体的定义 major histocompatibility complex, mhc 现代免疫学理论认为，现代免疫学理论认为，mhc是位于人或哺乳动物是位于人或哺乳动物 某一染色体上的一组紧密连锁的某一染色体上的一组紧密连锁的基因群基因群，其主要功能，其主要功能 是以其产物是以其产物mhc分子参与提呈抗原肽，进而激活分子参与提呈抗原肽，进而激活 t淋巴细胞，由此形成淋巴细胞，由此形成t细胞对抗原和细胞对抗原和mhc分子的双重分子的双重 识别，在特异性免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要识别，在特异性免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要 作用。作用。主要

2、组织相容性复合体主要组织相容性复合体* 注意命名：注意命名： 基因基因 编码产物编码产物(蛋白分子蛋白分子) 统称统称 mhc mhc抗原或分子抗原或分子 小鼠小鼠 h-2复合体复合体 人人 hla基因基因 hla抗原或分子抗原或分子 或或hla基因复合体基因复合体 小鼠小鼠mhc（h-2复合体）的结构及其编码的分子复合体）的结构及其编码的分子人人mhc（hla复合体）复合体）一、一、 hla基因定位及结构基因定位及结构 -从从个体水平个体水平认识认识mhc的结构及其多基因特性的结构及其多基因特性 （一）、经典（一）、经典hla基因：位于第基因：位于第6号染色体号染色体 包括经典包括经典hla

3、-类基因和类基因和hla-类基因（共有类基因（共有224个个基因座位，其中基因座位，其中128个为功能性基因）个为功能性基因） 特点：产物参与抗原提呈，直接激活特点：产物参与抗原提呈，直接激活t细胞；显示高细胞；显示高度多态性；调控特异性免疫应答。度多态性；调控特异性免疫应答。 经典经典hla-类基因类基因 经典经典类基因区的位置及座位类基因区的位置及座位（包括（包括b、c、a三个座位）三个座位） 经典经典hla-类基因的产物：类基因的产物： 链链 链链 + 2-m hla-类分子类分子 经典经典hla-类基因类基因 经典经典类基因区的位置及座位类基因区的位置及座位（包括（包括dp、dq、 d

4、r三个亚区，每个亚区又包括两个或两个以上的功三个亚区，每个亚区又包括两个或两个以上的功能性基因座位）能性基因座位） 经典经典hla- 类基因的产物：类基因的产物： 链链 、 链链 dr -dr 、 dq -dq 、 dp -dp hla-类分子类分子 (异二聚体异二聚体) 抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因 位于位于hla-类基因区内，各由两个座位组成，编类基因区内，各由两个座位组成，编 码相应异二聚体分子，参与抗原的提呈过程。码相应异二聚体分子，参与抗原的提呈过程。 种类：种类： 抗原肽转运物抗原肽转运物 其产物其产物tap参与内源性抗原肽参与内源性抗原肽 向内质网腔的转运。向内质网腔

5、的转运。 型蛋白酶体亚单位型蛋白酶体亚单位 其产物其产物psmb位于胞质溶位于胞质溶 胶中，参与对内源性抗原胶中，参与对内源性抗原 的酶解。的酶解。 hla-dm基因基因 产物产物dm分子分子 hla-do基因基因 产物产物do分子分子 tap相关蛋白基因相关蛋白基因 产物产物tap相关蛋白相关蛋白 hla复合体的其它基因复合体的其它基因 非经典非经典类基因类基因 hla-e基因基因 hla-g基因基因 mhc-类链相关基因（类链相关基因（mic） 炎症相关基因炎症相关基因 位于位于hla-类基因区内类基因区内 转录调节基因或类转录因子基因家族转录调节基因或类转录因子基因家族 肿瘤坏死因子基因

6、家族肿瘤坏死因子基因家族 热休克蛋白（热休克蛋白（hsp）基因家族）基因家族 血清补体成分编码基因血清补体成分编码基因 位于位于hla-类基因区内，位于类基因区内，位于hla复合体的中部，复合体的中部， 编码补体编码补体c2、c4a、c4b、bf成分。成分。 其产物不参与抗原提呈，亦非膜结合分子。其产物不参与抗原提呈，亦非膜结合分子。（二）、（二）、hla基因遗传特征基因遗传特征1. 个体水平的多基因性个体水平的多基因性 2. 高度多态性（高度多态性（polymorphism) 从从群体水平群体水平认识认识hla基因的多样性基因的多样性 多态性的概念多态性的概念: 是指在一随机婚配的群体中，染

7、色体同一基因是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因 座位有两种以上的基因型，即可编码两种以上的产物。座位有两种以上的基因型，即可编码两种以上的产物。 hla复合体是迄今为止已知的人体最复杂的基因复合体，复合体是迄今为止已知的人体最复杂的基因复合体， 具有高度的多态性。具有高度的多态性。 原因原因 复等位基因复等位基因 等位基因等位基因(allele)：位于一对同源染色体上对应位置的一对：位于一对同源染色体上对应位置的一对 基因基因 复等位基因：群体中同一座位所可能出现的基因系列复等位基因：群体中同一座位所可能出现的基因系列 共显性共显性(co-dominance)：一对等位基因同为显性，为共

8、显性。一对等位基因同为显性，为共显性。 hla复合体中每一对等位基因均为共显性，在杂合状态复合体中每一对等位基因均为共显性，在杂合状态 下，同源染色体上的等位基因均表达出相应的产物。下，同源染色体上的等位基因均表达出相应的产物。 生物学意义生物学意义 是高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现，是高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现， 有利于维持种群的生存与延续。有利于维持种群的生存与延续。 给选择供者带来了很大困难。给选择供者带来了很大困难。 3. 单体型遗传和连锁不平衡单体型遗传和连锁不平衡 表型、基因型与单体型的概念表型、基因型与单体型的概念 表型：某一个体表型：某一个体hla抗原特

9、异性型别抗原特异性型别 基因型：基因型：hla基因在体细胞两条染色体上的组合基因在体细胞两条染色体上的组合 单体型单体型(haplotype)：hla基因在同一条染色体上基因在同一条染色体上 的组合。的组合。 单体型遗传的方式及意义单体型遗传的方式及意义 同胞之间同胞之间 亲、子代之间亲、子代之间 医学意义：选择器官移植供者、亲子鉴定医学意义：选择器官移植供者、亲子鉴定(据目前已公据目前已公布的布的hla等位基因数据计算，全人类中等位基因数据计算，全人类中hla等位基因组合所等位基因组合所形成的单体型的总数超过百万亿之多。形成的单体型的总数超过百万亿之多。)。 连锁不平衡：意指分属两个或两个以

10、上基因连锁不平衡：意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的机率座位的等位基因同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。表明处于连锁不平衡状态高于随机出现的频率。表明处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起组成单体型。中的等位基因往往经常地连在一起组成单体型。 意义：检测单体型，选择供者；不利于分意义：检测单体型，选择供者；不利于分析和寻找免疫调控基因、疾病易感基因。析和寻找免疫调控基因、疾病易感基因。 (一一)、hla抗原的分子结构抗原的分子结构1. hla-类分子类分子 均有两条肽链，一为均有两条肽链，一为 链（重链）链（重链） 另一为另一为 2-m 分

11、区分区 肽结合区肽结合区 1和和 2肽结合槽肽结合槽 同内源性抗原肽结合同内源性抗原肽结合 具多态性具多态性 免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区 同同t细胞表面细胞表面cd8结合结合 跨膜区跨膜区 胞浆区胞浆区 参与信号转导参与信号转导二、二、hla抗原抗原 2. hla-类分子类分子 由由 和和 链组成的异二聚体链组成的异二聚体 分区分区 肽结合区肽结合区 1 和和 1结构域构成肽结合槽，同外源性抗原肽结合，结构域构成肽结合槽，同外源性抗原肽结合， 多态性残基亦位于此多态性残基亦位于此 ig样区样区 非多态性部分，是非多态性部分，是类分子与类分子与t细胞表面细胞表面cd4分子分子 结合达的部位结合

12、达的部位 跨膜区和胞浆区跨膜区和胞浆区三、抗原肽三、抗原肽-mhc分子复合物分子复合物（pmhc) * mhc分子的主要功能即参与抗原提呈！分子的主要功能即参与抗原提呈！1. pmhc的特征的特征 mhc分子与抗原肽的共同基序结合分子与抗原肽的共同基序结合 mhc-类分子抗原结合凹槽两端封闭，结合的抗原肽较短。类分子抗原结合凹槽两端封闭，结合的抗原肽较短。 mhc-类分子抗原结合凹槽两端开放，结合的抗原肽较长类分子抗原结合凹槽两端开放，结合的抗原肽较长。* 锚定位锚定位 * 锚定残基锚定残基* 共同基序共同基序 2、 mhc分子与抗原肽结合的相对选择性分子与抗原肽结合的相对选择性3、mhc分子

13、与抗原肽结合的兼容性分子与抗原肽结合的兼容性 含三个层次的含义含三个层次的含义 共同基序中共同基序中“x”可改变；可改变； 锚定残基往往不只一种；锚定残基往往不只一种； 不同不同mhc分子可结合具有相同基序的抗原肽。分子可结合具有相同基序的抗原肽。4. pmhc的生物学意义的生物学意义 1、保证任一个体均能对自然界绝大多数种类的抗原产、保证任一个体均能对自然界绝大多数种类的抗原产生免疫应答；生免疫应答； 2、决定某一个体对某种蛋白抗原是否产生应答；、决定某一个体对某种蛋白抗原是否产生应答； 3、有助于设计多肽疫苗。、有助于设计多肽疫苗。 5. hla抗原的组织分布抗原的组织分布 主要以膜型存在

14、，也可出现在体液中主要以膜型存在，也可出现在体液中 hla-类抗原类抗原 广泛分布在所有有核细胞表面，但表达密度各异广泛分布在所有有核细胞表面，但表达密度各异 成熟的红细胞、成熟滋养层细胞、神经细胞成熟的红细胞、成熟滋养层细胞、神经细胞 不表达不表达 hla-类抗原类抗原 不如不如hla-类抗原广泛，主要表达在某些免疫类抗原广泛，主要表达在某些免疫 细胞表面，如细胞表面，如b、m/mf f、dc、ta等。等。 （一）、（一）、 参与抗原加工和提呈（主要功能）参与抗原加工和提呈（主要功能） t细胞激活的细胞激活的“双识别双识别” （“tcr-肽肽-mhc”三元体）三元体） （二）、（二）、mhc

15、的其他生物学作用的其他生物学作用1、参与对免疫应答的遗传调控、参与对免疫应答的遗传调控 本质：本质：mhc分子抗原肽结合槽能否结合特定抗原分子抗原肽结合槽能否结合特定抗原 肽及其亲和力的大小。肽及其亲和力的大小。2、限制免疫细胞间的相互作用（、限制免疫细胞间的相互作用（mhc限制性）限制性）3、参与免疫调节（表达水平、抗原提呈和、参与免疫调节（表达水平、抗原提呈和mhc限制性）限制性）4、参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身耐受的建立、参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身耐受的建立5、调节、调节nk细胞和细胞和ctl的细胞毒作用（的细胞毒作用（ kir ）。）。四、四、mhc的功能的功能 五、五、hla与医学的关系与医学的关系1.