食品毒理学9马良

1、化学物的联合作用化学物的联合作用化学物化学物因素因素第九章第九章 化学物质毒作用的影响因化学物质毒作用的影响因素素环境因素环境因素机体因素机体因素 毒性作用毒性作用是毒物与生物是毒物与生物( (人或动物人或动物) )机体相机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：度主要受四个方面的影响： 化学物因素化学物因素 毒物与机体所处的环境条件毒物与机体所处的环境条件 机体因素机体因素 化学物的联合作用化学物的联合作用第一节第一节 化学物因素化学物因素 一、化学结构一、化学结构化合物的化合物的化学结构化学结构化合物的理化性质化合物的理化性质化合

2、物的化合物的化学活性化学活性化合物的化合物的生物活性生物活性 取代基的影响取代基的影响 异构体和立体构型异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性 化学结构化学结构hhhhhhch3麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能1 1、取代基的影响、取代基的影响hhhhhhnh2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能具有形成高铁血具有形成高铁血红蛋白作用红蛋白作用 1 1、取代基的影响、取代基的影响1 1、取代基的影响、取代基的影响例例3 3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝

3、的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大. ch3cl ch2cl2 chcl3 邻位邻位 间位，分子对称的间位，分子对称的 不对称的不对称的。 3 3、同系物的碳原子数和结构的影响、同系物的碳原子数和结构的影响： 烷、醇、酮等碳氢化合物：烷、醇、酮等碳氢化合物：1 1）碳原子愈多）碳原子愈多毒性愈大毒性愈大( (甲醇与甲醛除外甲醇与甲醛除外) )；2 2）碳原子数超过一定限度时）碳原子数超过一定限度时( (一般为一般为7 79 9个个) )，毒性反而下降。毒性反而下降。如戊烷己烷庚烷，但辛烷如戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低毒性迅速减低4 4、分子饱和度、分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒

4、性增加，碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如毒性：乙烷如毒性：乙烷 乙烯乙烯 10m 10m颗粒在上呼吸道颗粒在上呼吸道被被阻，阻， 5m 5m以下的颗粒可达呼吸道深部，以下的颗粒可达呼吸道深部， 0.5m 0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，的颗粒易经呼吸道再排出， 0.1m 腹腔注射腹腔注射 肌肉注射肌肉注射 经口经口 经皮经皮 物种间物种间遗传遗传学差异学差异个体遗传学个体遗传学差异差异机体的机体的其它因素其它因素一、物种间遗传学差异：一、物种间遗传学差异：1.1.解剖、生理的差异：解剖、生理的差异： 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗

5、传学和代谢过程均有差异。传学和代谢过程均有差异。 例如肝脏分叶，狗为例如肝脏分叶，狗为7 7叶，兔叶，兔5 5叶，大鼠叶，大鼠6 6叶，小鼠叶，小鼠4 4叶，且叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为两次发情；体细胞染色体的数目狗为7878条，兔条，兔4444条，大鼠条，大鼠4242条，小鼠条，小鼠4040条，人条，人4646条。各种动物的脉率随体重增加而条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1 1，则小鼠为则

6、小鼠为2020，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。 2.2.代谢的差异：代谢的差异：影响化学物毒性的主要因素影响化学物毒性的主要因素 包括量和质的差异包括量和质的差异 量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141141活性单位，大鼠为活性单位

7、，大鼠为8484，兔为，兔为2222。苯胺在猪、狗体内转化为。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，在兔体内则生成毒性较低的对氨毒性较强的邻氨基苯酚，在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；基苯酚； 萘胺在人体内经萘胺在人体内经n n羟化可诱发膀胱癌，而豚羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其鼠肝脏内不能将其n-n-羟化，因而不诱发肿瘤。羟化，因而不诱发肿瘤。 代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。萄糖醛酸结

8、合解毒的动物敏感。 二、个体间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：1.1.代谢酶的多态性代谢酶的多态性q相酶相酶 1 1氧化代谢酶氧化代谢酶 ( (细胞色素细胞色素p-450)p-450) 2 2酯酶酯酶 3. 3. 环氧水化酶环氧水化酶q相酶相酶 1 1谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶(gst)(gst) 2 2其它其它相酶相酶： 硫转移酶硫转移酶(st)(st)、甲基转、甲基转移酶移酶(mt)(mt)、乙酰基转移酶、乙酰基转移酶(nat)(nat) 2. 2.修复功能的个体差异：修复功能的个体差异： 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为

9、将受损伤部位除去，再将空出部复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。构和功能得以恢复。 修复过程中各种修复酶亦可能出现多态性，使修复过程中各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。修复功能出现明显个体差异。 3.3.受体与毒作用的敏感性受体与毒作用的敏感性 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，会影响到外结合有高度的特异性与敏感性，会影响到外源化学物的生物活性。源化学物的生物活性。 高等生物体内还有一类

10、重要蛋白质就是受体高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，是毒作用的靶分子，不同毒物作用于蛋白，是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同受体上。受体本身可产生变异，它在细不同受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。理状态下均可有差异。三、三、宿主其它因素宿主其它因素(一)健康状况(二)年龄 (三三)性别性别 (四四)生活方式生活方式代谢后毒代谢后毒性减弱性减弱代谢后毒代谢后毒性增强性增强酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年( (五五) )营养条件营养条件 蛋白质良好的蛋白质营养状况，可提高机体对毒物蛋白质

11、良好的蛋白质营养状况，可提高机体对毒物的耐受能力，也可调节肝微粒体酶活性至最佳状态，的耐受能力，也可调节肝微粒体酶活性至最佳状态，增强机体解毒能力增强机体解毒能力; ; 脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物在肠道吸收和体脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物在肠道吸收和体内蓄积内蓄积; ;磷脂作为肝内质网生物膜的重要成分，适磷脂作为肝内质网生物膜的重要成分，适量的补充有助于提高混合功能氧化酶量的补充有助于提高混合功能氧化酶(mfo)(mfo)的活性，的活性，加速生物转化及毒物排出加速生物转化及毒物排出; ; 糖类的生物氧化能快速地提供能量，并糖类的生物氧化能快速地提供能量，并供给结合反应所需的葡萄糖醛酸。增

12、加供给结合反应所需的葡萄糖醛酸。增加膳食中碳水化合物的供给量，可以提高膳食中碳水化合物的供给量，可以提高机体对苯、卤代烃类和磷等毒物的抵抗机体对苯、卤代烃类和磷等毒物的抵抗力。糖原的减少对肝脏解毒功能有不良力。糖原的减少对肝脏解毒功能有不良影响。饥饿引起肝糖原减少，加剧四氯影响。饥饿引起肝糖原减少，加剧四氯化碳、三氯甲烷的毒性。化碳、三氯甲烷的毒性。（六）动物笼养形式（六）动物笼养形式 动物笼的形式、每笼装的动物数、动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。些化学物质的毒性。 气气象条件象条件 季节或昼夜节律季节或昼夜节律 一、气象

13、条件一、气象条件（一一）温温 度：度： 温度温度机体新陈代谢机体新陈代谢（血液循环（血液循环、呼吸、呼吸、吸收速度、吸收速度） 汗量汗量naclnacl排出排出，胃液分泌，胃液分泌，胃酸，胃酸，影响胃肠吸收，影响胃肠吸收汗量汗量造成尿量造成尿量经肾随尿液排泄的毒物在体内滞留时间经肾随尿液排泄的毒物在体内滞留时间（二）气湿：（二）气湿： 高高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化皮肤角质层的水合作用增加，

14、进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。接触时间。 （三）气压（三）气压 （四）日光（四）日光 二、季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律 不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律种属种属小鼠小鼠人人大鼠大鼠试试 剂剂 苯巴比妥苯巴比妥 水杨酸水杨酸苯巴比妥钠苯巴比妥钠给药时间给药时间2:00 pm2:00 pm2:00 am2:00 am8:00 am8:00 am8:00 pm8:00 pm春春 季季毒作用表现毒作用表现 睡眠时间最长睡眠时间最长 睡眠时间最短睡眠时间最短排出速度慢，体内停留时间长排出

15、速度慢，体内停留时间长排出速度快，体内停留时间短排出速度快，体内停留时间短 睡眠时间最长睡眠时间最长第四节第四节 化学物的联合作用化学物的联合作用 （ joint action joint action ） 两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性交互毒性作用作用。有五种类型：有五种类型：&相加作用相加作用(additive effect)(additive effect)&独立作用独立作用(independent effect)(independent effect)&协同作用协同作用(synergistic effect)(synergi

16、stic effect)&加强作用（加强作用（potentiationpotentiation）&拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect) (antagonistic effect) 相加作用相加作用(additive effect) 指多种化学物指多种化学物同时存在同时存在时的毒效应为各化时的毒效应为各化学物学物分别作用分别作用时毒效应的时毒效应的总和总和。 例：例：甲拌磷甲拌磷与与乙酰甲胺磷乙酰甲胺磷 谷硫磷谷硫磷与与苯硫磷苯硫磷 谷硫磷谷硫磷与与敌百虫敌百虫 丙烯腈丙烯腈与与氰氢酸的联合作用氰氢酸的联合作用 独立作用独立作用 (independent effect) (

17、independent effect) 由于不同性质的毒物有由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同不同的作用部位、不同的靶子的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而不密切，因而出现各自不同的毒效应。出现各自不同的毒效应。协同作用协同作用 (synergistic effect)(synergistic effect) 多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应超过超过各单个化学各单个化学物物分别作用分别作用时毒物效应的总和。时毒物效应的总和。其中某一成分能促使机体对其他其中某一成分能促使机体对其他成分的吸收加强、降解受阻、排成分的吸

18、收加强、降解受阻、排泄延缓、蓄积增多或产生高毒代泄延缓、蓄积增多或产生高毒代谢产物等，从而使毒性增强。谢产物等，从而使毒性增强。 马拉硫磷和苯硫磷的联合作用马拉硫磷和苯硫磷的联合作用-协同（增强）：协同（增强）： 因为苯硫磷能抑制肝脏中降解马拉硫磷的酯酶，因为苯硫磷能抑制肝脏中降解马拉硫磷的酯酶， 使马拉硫磷的降解受阻，毒性增强。使马拉硫磷的降解受阻，毒性增强。 加强作用加强作用 （potentiation effectpotentiation effect） 指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强一种化学

19、物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。（也属于协同作用）称为加强作用。（也属于协同作用）拮抗作用拮抗作用 (antagonistic effect)(antagonistic effect) 多种化学物多种化学物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应低于低于各化合各化合物物分别作用分别作用时毒效应的总和时毒效应的总和 。亚硝酸盐和氰化物的联合作用亚硝酸盐和氰化物的联合作用 在消化道可拮抗镉、铅、汞、铜等的吸收。在消化道可拮抗镉、铅、汞、铜等的吸收。 在体内可恢复被铅等损害的一些酶的活性。在体内可恢复被铅等损害的一些酶的活性。 锌能诱导肝脏合成金属硫蛋白，后者能结合镉、汞等毒物，锌能诱导肝脏合成金属硫蛋白，后者能结合镉、汞等毒物，使之暂时隔离封闭，减少其毒性。使之暂时隔离封闭，减少其毒性。 锌可使还原型谷胱甘肽生成增多，升高谷胱甘肽过氧化物酶锌可使还原型谷胱甘肽生成增多，升高谷胱甘肽过氧化物酶(gsh(gshpx)px)和谷胱甘肽转硫酶的活性。和谷胱甘肽转硫酶的活性