思考林科会神内课件

1、LOGO思考林科会神内课件胞磷胆碱胞磷胆碱在中枢神经系统疾病中的应用在中枢神经系统疾病中的应用思考林科会神内课件中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010v 神经保护治疗中指出： 胞磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验显示无显著统计学意义，但Meta分析（4个试验共1372例患者）提示：脑卒中后24h内口服胞磷胆碱的患者3个月全面恢复的可能性显著高于安慰剂组，安全性与安慰剂组相似。中华神经科杂志 2010年2月第43卷第2期v中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组中华医学会神经病学分会脑

2、血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组思考林科会神内课件胞磷胆碱胞磷胆碱Citicoline简介简介胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的 一种一种单核苷酸单核苷酸，是人体本身所具有的，是人体本身所具有的内源性核苷酸内源性核苷酸。是细胞膜是细胞膜磷脂磷脂生物合成的生物合成的中间体中间体及限速酶。及限速酶。胞嘧啶核苷二磷酸胞嘧啶核苷二磷酸胆碱胆碱 CDP-choline 或或 cytidine diphosphate choline 二磷酸胞嘧啶二磷酸胞嘧啶胆碱胆碱C14H25N4O11P2 = 487.3思考林科会神内课件细胞膜，又称质膜

3、，包裹在细胞的外面，是细胞细胞膜，又称质膜，包裹在细胞的外面，是细胞与外界环境的屏障，也是细胞内外物质交换和信息与外界环境的屏障，也是细胞内外物质交换和信息传递的通道。传递的通道。细胞膜的结构：细胞膜的结构：细胞膜细胞膜膜蛋白膜蛋白膜膜 脂脂糖（少量）糖（少量）磷脂磷脂cell membrane phospholipids糖脂糖脂胆固醇胆固醇磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱磷磷脂酰乙醇胺脂酰乙醇胺脂脂磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇phosphatidylcholine思考林科会神内课件胆固醇磷脂磷脂磷脂占细胞膜脂质总量的磷脂占细胞膜脂质总量的70%以上以上，且磷脂双分，且磷脂双分子层构成了子层构成了细胞膜的主要骨架

4、细胞膜的主要骨架。思考林科会神内课件神经细胞膜磷脂的生理特点神经细胞膜磷脂的生理特点 大量存在于神经组织中大量存在于神经组织中 具有非常高的生物转换率具有非常高的生物转换率 参与维持体内的生理平衡参与维持体内的生理平衡 维持细胞膜上的酶活性维持细胞膜上的酶活性 细胞内信号和受体的连接细胞内信号和受体的连接 参与神经冲动的传导及传递参与神经冲动的传导及传递 思考林科会神内课件胞磷胆碱与磷脂合成的关系胞磷胆碱与磷脂合成的关系v 在神经系统在神经系统,胞磷胆碱为磷脂合成的限速酶，胞磷胆碱为磷脂合成的限速酶，即即由由胞磷胆碱浓度胞磷胆碱浓度改改变调控。变调控。v 外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进

5、受损细胞膜表面和线粒外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进受损细胞膜表面和线粒体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞的能量代谢。体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞的能量代谢。思考林科会神内课件胞磷胆碱体内药代动力学特点胞磷胆碱体内药代动力学特点Pharmacokinetics and MetabolismLpez G.-Coviella, I., Agut, J., Von Borstel, R., Wurtman, R.J.Metabolism of cytidine (5)-diphosphocholine (CDP-choline) following oral and intr

6、avenous administration to the human and the rat. Neurochem Int 1987, 11: 293-7水溶性化合物水溶性化合物,生物利用度超过生物利用度超过90%。口服口服CDPC在体内在在体内在肠壁、肝脏肠壁、肝脏被水解为被水解为胆碱和胞苷，胆碱和胞苷，穿过血脑屏障穿过血脑屏障后，在中枢神后，在中枢神经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。血浆胆碱和血浆胆碱和胞苷胞苷水平在单次剂量口服水平在单次剂量口服2 h后达到峰值。后达到峰值。放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆碱广泛分布于碱广

7、泛分布于皮质、白质皮质、白质和和中枢灰质核团中枢灰质核团内。内。药物消除极为缓慢，每天通过尿液、粪药物消除极为缓慢，每天通过尿液、粪便和呼吸途径排泄少量。便和呼吸途径排泄少量。 The elimination half-life is 56 hours for CO2 and 71 hours for urinary ex-cretion.思考林科会神内课件药理作用药理作用v 促进磷脂的合成，保护和修复受损神经元细胞膜，恢复细胞促进磷脂的合成，保护和修复受损神经元细胞膜，恢复细胞膜功能；同时减少膜功能；同时减少FFA的聚积，降低脂质过氧化反应。的聚积，降低脂质过氧化反应。v 促进神经递质的合成

8、，改善患者的学习、注意和记忆功能。促进神经递质的合成，改善患者的学习、注意和记忆功能。v 改善脑组织的能量代谢，促进神经功能的恢复。改善脑组织的能量代谢，促进神经功能的恢复。v 对抗对抗A的沉积，改善神经元变性和痴呆。的沉积，改善神经元变性和痴呆。思考林科会神内课件临床试验临床试验Clinical Trial 思考林科会神内课件 Gammans, R.E., Sherman, D.G. ECCO 2000 study of citicoline for treatment of acute ischemic stroke: Final results. 25th International S

9、troke Conference, New Orleans (USA), Feb 2000.2000年第年第25届国际卒中会议报告届国际卒中会议报告 899名发病名发病24小时以内的脑卒中患者，小时以内的脑卒中患者，随机口服胞磷胆碱随机口服胞磷胆碱2000mg/d（n=453）或安慰剂（）或安慰剂（n=446），疗程为），疗程为6周，然后随访周，然后随访6周。周。 降低降低62.1%思考林科会神内课件1997-20001997-2000年美国四个临床试验年美国四个临床试验 Meta-Meta-分析分析v 口服胞二磷胆碱对急性缺血性脑卒中病人的临床试验口服胞二磷胆碱对急性缺血性脑卒中病人的临床试

10、验 Meta分析分析v1,652 randomized patients, 1,372 fulfilled the inclusion criteria v 随机，双盲，安慰剂对照研究随机，双盲，安慰剂对照研究v 安慰剂（安慰剂（n=583) 胞磷胆碱组（胞磷胆碱组（n=789)v 500mg/d,1000mg/d,2000mg/d,连续治疗连续治疗6周，周，12周时做出周时做出医学评价医学评价Dvalos, A., Castillo, J., lvarez-Sabn, J., Secades, J.J.,Mercadal, J., Lpez, S., Cobo, E., Warach, S.

11、, Sherman, D., Clark,W.M., Lozano, R. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002, 33: 2850-7.思考林科会神内课件1997-20001997-2000年美国四个临床试验年美国四个临床试验 Meta-Meta-分析分析患者患者3个月后的量表评分个月后的量表评分结果结果研究个数研究个数患者例数患者例数OR值值IC95%pNIHSS1413721.341.05;1

12、.710.02mRS1413511.451.11;1.900.007BI95413721.281.03;1.590.003Recovery rate 25.2% in citicoline treated and 20.2% in placebo treated patients (p = 0.0034).The dose showing the largest difference with placebo was 2,000 mg. very well tolerated with no reported side effect pMeta-分析，各变量均发现了显著性差异分析，各变量均发现

13、了显著性差异,明显提高病人康复率：明显提高病人康复率：Dvalos, A., Castillo, J., lvarez-Sabn, J., Secades, J.J.,Mercadal, J., Lpez, S., Cobo, E., Warach, S., Sherman, D., Clark,W.M., Lozano, R. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002, 33: 2850-7.思考林科

14、会神内课件脑卒中欧洲脑卒中欧洲Meta- -分析报告分析报告p 2002年欧洲卒中年会，胞磷胆碱治疗脑卒中Meta-分析报告：p 8个随机对照试验，2063例脑卒中病人（胞磷胆碱1171例，对照组892例）。于发病14 天内用药。主要终点指标为远期死亡或残障(Rankin 3) ，次要终点指标为随访期末总死亡。结果提示: 远期死亡或残废的绝对风险降低10.4 %。认为胞磷胆碱是一种有效的和安全的治疗脑卒中的药物。 Saver JL , Wilterdink J . Choline precursors in acute and subacute human stroke : a meta -

15、analysis J . Simposium Ferrer : on the neuroprotection routes. Geneva. May 31 2002.思考林科会神内课件韩国韩国0909年试验年试验v 韩国从06年到08年共收集4191例急性缺血性脑卒中患者，给予口服胞磷胆碱500-4000mg/d，连续治疗6-12周。v 早期治疗组(发病24h内给予治疗)：n=3736，其中125名患者口服12周;v 晚期治疗组（发病24h以后给予治疗)：n=455，其中125名患者口服12周;v 两组中根据服用剂量不同分为：低剂量组（1000mg/d）、中剂量组（1000mg/d and20

16、00mg/d）；高剂量组（2000mg/d）。Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009,31(3)171-176H.-J.Cho1and Y.J.Kim2 1Department of Neurology kunkok University School of Medicine,Seoul,Korea2Department of Neurology ,Ewha Womens University School of Medicine,Seoul,Korea思考林科会神内课件v 试验结果： 两组患者的神经功能评分均显著升高，且发病24h以内给予口服胞磷胆碱效果更好

17、；另外高剂量组及连续服用12周的患者获得更大收益。 安全性：共31例患者（0.73%）出现相关副作用，主要有皮疹、精神系统、消化道等副作用，无因不能耐受而停药患者。 提示：口服胞磷胆碱越早应用，用药量越大效果越好。Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009,31(3)171-176H.-J.Cho1and Y.J.Kim2 1Department of Neurology kunkok University School of Medicine,Seoul,Korea2Department of Neurology ,Ewha Womens University

18、School of Medicine,Seoul,Korea思考林科会神内课件两组神经功能评分对照两组神经功能评分对照早期治疗与晚期治疗NIHSS评分变化对照早期治疗与晚期治疗BI生活指数评分变化对照Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009,31(3)171-176H.-J.Cho1and Y.J.Kim2 1Department of Neurology kunkok University School of Medicine,Seoul,Korea2Department of Neurology ,Ewha Womens University School

19、of Medicine,Seoul,Korea*p0.05思考林科会神内课件不同剂量神经功能评分对照不同剂量神经功能评分对照6周时不同剂量NIHSS评分变化对照6周时不同剂量BI评分变化对照Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009,31(3)171-176H.-J.Cho1and Y.J.Kim2 1Department of Neurology kunkok University School of Medicine,Seoul,Korea2Department of Neurology ,Ewha Womens University School of Me

20、dicine,Seoul,Korea思考林科会神内课件Ongoing Trialv A large (2,600 planned) placebo-controlled trial is now underway at 56 centers in Spain, Portugal and Germany to confirm the findings of these meta-analyses: International Citicoline on Acute Stroke: ICTUS. v Ischemic stroke patients within NIHSS 8 are treat

21、ed with 24 h. Citicoline is given 1,000 mg i.v. b.i.d. for 3 days then p.o. b.i.d. for 6 weeks. The NINDS TPA full recovery global outcome statistic at 3 months is the primary efficacy outcome. Enrollment is continuing with trial completion expected in 2010.思考林科会神内课件胞磷胆碱治疗脑出血疗效明显胞磷胆碱治疗脑出血疗效明显v 对照组(n

22、=19)v 治疗组（n=20)： 1000mg/天，口服2周v 试验结果显示，加用胞磷胆碱治疗能够显著改善脑出血患者的NIHSS评分，缩小血肿体积（P0.01)。 NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表美国国立卫生研究院卒中量表 Secades, J.J., lvarez-Sabn, etal. Citicoline in intracerebral haemorrhage, a doubleblind, randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study. Cerebrovasc Dis 2006, 21: 380-5. 思考林

23、科会神内课件显著改善痴呆患者的显著改善痴呆患者的MMSE评分评分v 胞磷胆碱：口服胞磷胆碱：口服600mg/d,连续治疗连续治疗1年年v 退行性：退行性：n=129; 血管性：血管性：n=124; 混合性：混合性：n=61Lozano, R. Estudio de la evolucin del deterioro psicoorgnico en el anciano. Tratamiento con CDP-colina. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989, 24(supl.1): 65-72.*p0.01*p0.005思考林科会神内课件改善帕金森患者症状，减少左旋

24、多巴用量改善帕金森患者症状，减少左旋多巴用量 帕金森患者：帕金森患者：n=61,口服胞磷胆碱口服胞磷胆碱500mg/d,14周；其中周；其中48位患者已经在应用左旋多巴治疗。位患者已经在应用左旋多巴治疗。与治疗第一天相比，加用胞磷胆碱后病人总体改善率达到与治疗第一天相比，加用胞磷胆碱后病人总体改善率达到35.95%，有显著的临床意义。，有显著的临床意义。Acosta, J., Nombela, M., Palao, A., etal Multicentre trial: Treatment of Parkinsons disease with CDPcholine (citicholine).

25、 In: New trends in clinical neuropharmacology: Calcium antagonists, acute neurology, headache and movement disorders. D. Bartko, P. Turcni, G. Stern (Eds.), John Libbey& Co. Ltd., London, 1988, 289-96.思考林科会神内课件改善帕金森患者症状，减少左旋多巴用量改善帕金森患者症状，减少左旋多巴用量v 左旋多巴应用小于左旋多巴应用小于2 2年的患者：年的患者：42.12%42.12%出现症状改善，其中出现

26、症状改善，其中35.3%35.3%的患的患者左旋多巴使用量减少者左旋多巴使用量减少20%-100%20%-100%。v 左旋多巴应用两年以上：左旋多巴应用两年以上：19.08%19.08%患者症状改善，其中有患者症状改善，其中有10%10%的患者左的患者左旋多巴使用量减少旋多巴使用量减少25%-33%25%-33%。v 结论：应用胞磷胆碱能够延迟疾病早期开始应用左旋多巴的时间，对结论：应用胞磷胆碱能够延迟疾病早期开始应用左旋多巴的时间，对已经服用左旋多巴的患者能够稳定或减少左旋多巴的用量。已经服用左旋多巴的患者能够稳定或减少左旋多巴的用量。Acosta, J., Nombela, M., Pa

27、lao, A., etal Multicentre trial: Treatment of Parkinsons disease with CDPcholine (citicholine). In: New trends in clinical neuropharmacology: Calcium antagonists, acute neurology, headache and movement disorders. D. Bartko, P. Turcni, G. Stern (Eds.), John Libbey& Co. Ltd., London, 1988, 289-96.思考林科

28、会神内课件胞磷胆碱的抗抑郁作用胞磷胆碱的抗抑郁作用入组患者入组患者 40名名 健康对照组：健康对照组：n=10 早发型早发型AD(EOAD):n=10 迟发型迟发型AD（LOAD):n=10 多梗死性痴呆：多梗死性痴呆：n=101000mg/天，连续天，连续3个月个月实验结果：所有患者的实验结果：所有患者的MMSE得分均有明显提高得分均有明显提高 ，同时，汉密尔顿抑，同时，汉密尔顿抑 郁量表评估显示该药还有明显的抗抑郁作用。郁量表评估显示该药还有明显的抗抑郁作用。 口服胞磷胆碱对痴呆患者的抗抑郁效果 *p0.02;*p0.01;*p0.005Cacabelos, R., lvarez, X.A

29、., Franco, A., Fernndez-Novoa, L., Caama, J., Del Valle-Incln, F. Therapeutic effects of CDPcholine in Alzheimers disease and multi-infarct dementia: Psychometric assessment and immune function. Ann Psychiatr 1992, 3: 233-45. 思考林科会神内课件安全性研究安全性研究uN=2817 具有各种神经系统疾病（主要是各个阶段的具有各种神经系统疾病（主要是各个阶段的认知功能障碍患者）

30、认知功能障碍患者）u应用时间：应用时间：15-60天天u平均应用剂量：平均应用剂量：600mg/d，ORu5.01%有相关副作用（有相关副作用（3.6%为胃肠道不适），无因不为胃肠道不适），无因不能耐受副作用而停止服药患者。能耐受副作用而停止服药患者。u结论：卓越耐受性，副作用很少且轻微。结论：卓越耐受性，副作用很少且轻微。Lozano, R. Efficacy and safety of oral CDP-choline. Drug surveillance study in 2817 cases. Arzneimittelforschung 1983, 33(II): 1073-80.LOGO思考林科会神内课件思考林思考林-胞磷胆碱钠胶囊胞磷胆碱钠胶囊思考林科会神内课件思考林临床适应症思考林临床适应症缺血性、出血性脑卒中及其后遗症缺血性、出血性脑卒中及其后遗症 脑外伤或术后后遗症脑外伤或术后后遗症 缺血缺氧性脑病缺血缺氧性脑病（新生儿、（新生儿、CO、酒精）、酒