胡俊杰实验报告

1、华东理工大学20162017学年第_1_学期制剂技术与工程实验报告 2017.1专业制药工程 学号Y45160331 姓名及联系方式胡俊课学院 药学院 任课教师_任福正 成绩_题目： 颗粒剂的制备要求：1）包括实验目的、设备原理及用途、操作注意、分析讨论；2）不少于1500字。教师评语：教师签字： 年 月 日颗粒剂的制备1、实验目的通过实践教学，使学生更好掌握药剂学领域中部分制粒设备的实验原理、方法和技能，锻炼独立分析和解决实际问题的能力，开阔学生的视野，激发学习的积极性。2、实验背景 颗粒剂(Granules)是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，一般可分为可

2、溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂，若粒径在105-500微米范围内，又称为细粒剂。颗粒剂具有以下特点：(1) 提高药物于胃肠道接触面积，提高生物利用度高；(2) 能根据临床需要制成缓释、控释制剂和复方制剂；(3) 释药稳定，释药规律具有重现性；(4)药物不受消化道输送食物节律的影响；(5)外形美观，流动性好，不易破碎；(6)局部刺激性小。颗粒剂以其独特的优势正成为药物制剂的发展方向。颗粒剂的制备技术主要有滚动成丸法、挤出滚圆法、离心流化造丸法、熔融高速剪切法、喷雾冻凝法、喷雾干燥法和液体介质中制丸等。3、设备原理和用途3.1 高速搅拌制粒机设备原理：设备主要由制粒筒、搅拌桨、切割刀和动力

3、系统组成。当原料、辅料和黏合剂进入制粒筒并盖封后，启动电源，大搅拌桨的小切割刀就按各自的轴进行旋转运动，大搅拌桨主要使物料上下左右翻动并进行均匀混合。小切割发则将物料切割成粒均匀的颗粒。由于高效混合制粒机制粒速度迅速且准确，只需将电流表或电压表与小切割刀连接，根据电流或决压读数即能精确控制粒终点。它与传统的制粒工艺相比黏合剂用量可节约15%-25%。高速搅拌制粒机采用全封闭操作，在同一容器内混合制粒，工艺缩减，无粉尘飞扬，符合GMP要求高速搅拌制粒机是常用的制粒设备，粘合剂的种类、用量、加入方式等都会对颗粒的制备过程与性质产生影响。小量生产可用手工拌和，大量生产则需用高速搅拌制粒机或其它类型的

4、设备。本实验采用的底驱型高速自动搅拌制粒机。3.2 挤出机原理：螺杆挤出机是塑料成型加工最主要的设备之一，它通过外部动力传递和外部加热元件的传热进行塑料的固体输送、压实、熔融、剪切混炼挤出成型。转杆带动挤出转轴转动，转盘及方向转动，物料在两者之间，通过筛网，挤出显长条状。其功能是采用加热、加压和剪切等方式，将固态塑料转变成均匀一致的熔体，并将熔体送到下一个工艺。本实验采用的是依靠螺杆传送软材的径向滚动型挤出机。挤出效果受到多种因素的影响。如挤出速度过快会使得挤出物表面粗糙不平，使挤出物在滚圆过程中产生较多细粉，而且粒径分布范围变宽。挤出过程中制的软材在通过筛网孔时由于挤压摩擦等会引起其温度的升

5、高，引起软材中水分以及易挥发性辅料的减少，也会导致热敏性药物的降解。因此确定挤出过程中相关的实验参数（筛网孔径，给料速度，转速）尤为重要。较常用参数为：筛网孔径1.2 mm，给料速度20-30 r/min，挤出速度20-30 r/min。本实验所用挤出机的主要参数如下：项目参数备注品牌基伊埃尼卡挤出机型号E140挤出量0.5-2kg/min进料模块0.37kw+20-160rpmModules-Feeder推进模块0.75kw+20-140rpmModules-Zmpeller电压3380v交流电频率50Hz3.3 滚圆机原理：滚圆摩擦盘将挤出长条切断，在摩擦力和离心力的作用下，滚圆成球状，锯

6、盘状的摩擦盘，光滑倾斜的边缘设计，防止物料粘连。滚圆是挤出物在摩擦力、离心力的共同作用下滚圆成球形的过程，影响因素有：(1)滚圆速度：滚圆速度主要影响颗粒剂的粒径；(2)滚圆时间：主要影响颗粒剂的粒径分布。一般先采用高转速将挤出物料切断，在采用低转速将其滚圆成球形。操作参数一般为：高转速500-650 r/min，约1 min；低转速300-400 r/min，2-3 min。挤出滚圆制粒法的基本工艺流程如下：本实验所用滚圆机的主要参数如下：项目参数备注品牌基伊埃尼卡滚圆机型号S450产能0.4-2.0kg驱动频率1.5kw+200-1000rpmPrice-Train电压3380-415v.

7、50Hz空气用量60L/min重量270kg3.4 流化床干燥和包衣流化床是常用的颗粒干燥设备，同时可用于制粒、包衣。按喷液方式的不同，流化床可以分为底喷式、顶喷式、侧喷式，其中底喷式流化床多用于颗粒、微丸包衣，其原理为：喷动流态化与喷雾相结合，在流化床包衣设备分布板中央设置雾化器，包衣室中心设置圆形导流管，分布板在导流管区域内具有较大的开孔率，以满足大部分风量通过，形成类似喷泉式的流态化，微丸从导流管内由气流加速而上升，再离开导流管进入包衣室，然后风速下降使物料下落进入床体与导流管之间的环隙区域，如此的循环，使物料具有高度的分散性，因而底喷包衣工艺具有人们所期望的工艺重复性。常用的操作参数：

8、喷液速度8-12 r/min，雾化压力1500 mbar，进风温度35-40 ，喷枪直径1 mm，进风量根据物料多少进行调节，保证物料在导流管与包衣室之间良好循环流动。本实验所用流化床的主要参数为：项目参数备注品牌基伊埃-爱诺玛特-菲尔德型号MP116L容器最大批产量6.0kg16L容器最小批产量350g蠕动泵吞吐率300ml/min额定供电33800欧洲最大功率18kw交流电频率50Hz欧洲加热功率13.5kw压缩空气6 barg4、操作注意事项4.1 选择合适的空气分布板底喷流化床应备有3- 4块开孔不同的气体分布板。这些分布板的中央区小孔总面积与周边区小孔的总面积之比各不相同。当投料量、

9、颗粒粒度和颗粒比重都比较大时，应选用周边小孔总面积相对较大的分布板，这样才能避免周边区颗粒滞留。如果更换其它所有分布板都不能消除外周颗粒滞留，作为权宜之计，可用胶布封住数个中央区小孔，使周边区气流增加，可消除颗粒滞留。4.2 调节导流管下端与分布板的间距调节导流管下端与分布板间距可控制进入导流管的颗粒数量。据文献报导，在一般正常的包衣过程中，导流管内颗粒所占的空间约为空筒内容积的1-5%。当然我们在实际工作中只能凭经验控制进入导流管的颗粒数量，但要了解颗粒数量多少的利弊关系。间距过小，进入导流管的颗粒稀疏，会使部分包衣液雾滴经颗粒间隙逃逸。缩小间距还会延长颗粒循环周期，减少循环次数，不利于均匀

10、包衣。颗粒进入导流管并非每次都会遇到包衣液雾滴，而且相遇的概率只有百分之几，所以进入导流管的颗粒过多，会使大多数颗粒作无效运动，徒然遭到不必要的摩损，有时还会增加颗粒相互粘连的机会。4.3 选择合适操作参数空气流量（进风量）流动空气是驱动颗粒流化的动力，合适的空气流量使得颗粒保持正常流化状态。虽然空气同时还有热量交换和水分负载的任务，但一般不会因其它目的去改变空气流量，破坏正常流化状态空气流量以前用风门调节，现在大多用变频器调节。有的设备安装有风量计，能显示实际风量。4.4 进风温度和物料温度进风温度不能过高物料温度，一般控制在4050，进风温度过高也就相当于流通的温度过高，导流筒是流化床包衣

11、的核心，因为这个点是物料与包衣液接触的点，温度过高形成雾化，干燥温度过低会导致流化不畅甚至物料结块，以目前国内生产流化床的厂家来看还没有能够准确检测到到流通喷液当中的准确温度，物料温度过低小丸的水分出不去，还会形成粘连，而有的包衣须在低温下包衣如水分散体包衣(例如丙烯酸脂聚合物水分散体)，一般在较低温度下包衣，这样有利于获得致密的包衣层。4.5 包衣液流量包衣液喷雾速率不能太快，否则会使局部颗粒太湿，相互粘连。其实，颗粒粘连的主要原因不在于整体物料干燥不够充分，而是小部分颗粒经过喷雾区时接受了过多的包衣液。所以只提高进风温度，往往还不能显著提高喷液速率。4.6 雾化气体压力包衣液在高速空气作用

12、下形成雾滴。雾滴大小与空气压力有关，还与液体流量有关。压力太小，不能让包衣液充分雾化，雾滴中可见到较粗液滴；反之，雾滴过细，会出现喷雾干燥，雾滴不能在颗粒表面很好铺展，影响成膜质量。5、分析讨论5.1 处方因素(1) 稀释剂稀释剂有利于微丸的形成，MCC公认为“成球促进剂”，不同粒径的MCC其内部的孔隙小于10微米的比例位不相同，小孔隙比例小，其达到饱和时所需水量少，同时影响了分子软材的最大转矩力，小孔隙对软材的粘弹性和成球形起关键作用。(2) 药物药物的性质是影响挤出滚圆的重要因素，一般而言，水溶性药物比难溶性药物的易制备成微丸，低载药量易于形成微丸。(3) 润湿剂和黏合剂常用的润湿黏合剂有

13、水、乙醇、水乙醇混合液及黏合剂溶液，润湿剂的类型和用量对于微丸的性质有显著影响，润湿剂中乙醇用量的增加，微丸的脆碎度、溶出度、孔隙率增加，当在微丸中加入羟丙基纤维素或者羟丙基甲基纤维素，有利于微丸的形成，由于其表面活性，有利于微丸的润湿和保水，软材更具有可塑性，微丸更圆更硬。5.2 工艺和设备因素(1) 挤出过程A.挤出机类型：目前的挤出机类型有螺杆式、筛网篮筐式、滚子式、柱塞式，不同的挤出机对物料的含水量有适用范围，挤出光滑度也不一样。B.孔板压力：挤出孔板压力过小，挤出物松散，滚圆过程中细粉量增加，微丸密度也会降低，反之挤出硬度过大，不易滚圆。C.挤出速度：挤出是微丸制备的限速步骤，挤出速

14、率过大，挤出物表面粗糙，滚圆过程中易断裂，粒径分布过大，产率降低。D.挤出温度：温度影响热敏性药物的稳定性和软材的含水量。(2) 滚圆过程A.滚圆时间：一般而言，滚圆时间对于微丸的表面粗糙度、圆整度、粒径分布和密度都有影响，滚圆时间越长，粒径增加，圆整度增加，硬度和密度和滚圆过程中微丸内部的水分向外迁移有关。B.滚圆速率：滚圆速率影响滚的粗糙度和硬度和收率，当滚圆速率达到临界速率（1800rmin），不同含水量（95%-135%）制备出性质相同的微丸，当低于临界速率，转速增加，球形度增加，粒径减少。C.物料量：物料量不同，挤出过程中所受到的离心力和挤压力不同，物料的接触面积不同，物料量增加会出现哑铃状颗粒，棒状颗粒，大颗粒，结块，这与物料所受到的作用力和水分迁移有关。(3) 干燥干燥温度和干燥方式是干燥过程中的两个关键性指标。干燥温度增加，微丸的粒径减少，密度增加。冷冻干燥保持了微丸的原有形态，但是脆碎度增加，烘箱干燥，由于受热不均匀，表面粗糙，脆碎度低。冷冻干燥的微丸的释放较快，但是片剂的孔隙率较大。6、心得体会通过