临床试验入门学习

1、临床试验入门学习：基本知识1. 药物的研发过程化学和药学研究动物研究临床研究I、II、III期临床研究批件生产许可证/新药证书 药品上市五床研究批件生产讦可证斷砖证书2. 何谓SOP即标准操作规程(Standard Operating Procedure, SOP，为有效地实 施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。3. 临床试验和临床研究在 ICH-GCP中，临床试验(clinical trial )和临床研究(clinical study) 是同一个概念。在我国的GCP中，上述两个不是同一个概念。根据药品注册管 理办法第24条，临床研究包括临床试验和生物等效性试验，而临

2、床研究必须 遵循GCP的规定。在2004年一次SFDA举办的高级监查员培训班的内容， 也说明 在国内两个概念不一样。因此，本网中文名采用“临床研究”。4. CRA应具备的知识和能力CRA即卩clinical research associate的缩写，是一个职位的名称。在我国很多人就叫监查员(非检查员)。根据 GC冲监查员的职责，以及科人团队数年 的临床研究经验，CRA应该具备下列能力：具有耐心和细心的个性具备相关的法规知识和医学知识(尽管在国外，CRA没有是医学背景的, 但国内的情况不一样，需要 CRA有 一定的专业背景)较强的沟通能力经过必要的专业培训对行业的热爱5. 国内外临床研究的现状

3、任何国家的药物研发成本中，临床研究都占教大部分的百分比。可见临床研 究的重要性。说起发达国家的临床研究我们一定会想到ICH。ICH的中文一般翻译成“人用药品注册技术要求国际协调会”。英文全称为“ The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use (ICH) ”。从字面上我们可以看出它是一国际 会议，目前已经开到ICH-6。ICH旨在把欧、日、美三国的管理当局和制药行业 的专家召集在一起，讨论药品注册的科学

4、性和技术性问题。ICH已逐渐被全球主要国际所接受，我国也把ICH作为注册的参考标准之一。ICH有4类主题。它们 分别用下列字母表示： Q ( Quality )、 S ( Safety )、 E ( Efficacy )和 M(Multidisciplinary )。我们经常讲到的ICH-GCP的编码代号是E6o说起国内的临床研究。我们经常会听到有人这样说：“没必要自找麻烦，要 按什么 sop 来做？”， “临床试验的监查有没有必要？”，从中，我们深刻感到 企业对临床试验风险认识的局限。 所以，国内的临床研究大致分下列几类方式操 作：1、制药企业自己做，有专职的监查员； 2、制药企业自己做，没

5、有专职的监 查员；3、外包给CRO(不同层次的都有)；4、外包给研究者等等。所以质量高 低不一。就目前来说，正如和其它行业一样，还不能与国外相比。6. 临床研究外包对于制药企业的好处降低了研发风险 降低成本，在此需要提醒的是指包括人力成本。提高质量加快进度什么是合同研究组织( CRO)？合同研究组织(Con tract Research Orga ni zatio n,CRO是一种学术性或 商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务。 CRO 可以作为制药企业的一种可借用的外部资源， 可在短时间内迅速组织起一个具有 高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍， 并能降

6、低整个制药企业 的管理费用。CRO 的产生背景CRO 作为一个新兴的行业，自 20 世纪 80 年代初起源于美国。当时，随着 美国 FDA 对新药研究开发管理法规的不断严谨和完善，使得药品的研究开发过 程也相应地变得更为复杂、 更为耗时且费用也更高。 制药企业必须面对来自以下 几个方面的种种压力。 最新资料表明， 在美国一个新药从实验室发现到进入市场大约耗资 3.5-8.5 亿美元。新化合物的高失败率意味着越是后续开发阶段的投资风险越大， 就一个 全球性的川期临床试验而言，其耗资一般要超过 1000万美元。 在时间方面，一个新药从其发现到上市平均约需 12年，而开发期的延长 就使其上市后享有的

7、专利保护期减短。特别对于一个销量大的药品，每延迟 1 天上市就意味着收入减少 100 万美元。 同时自 20 世纪 80 年代起， 基于发现新治疗药物的生物技术产业开始迅速 发展并形成了富于创新的药物分支。 另外，社会医疗费用的紧缩压制了新产品的市场价格，且低价格的普通药 物用量的增加也使制药业因生产老产品而收入降低。由此可见，制药企业要在这样一个管理愈加严格、竞争愈加激烈的环境中求 得生存与发展， 就必须尽力缩短新药研究开发的时间且同时又必须控制成本和减 少失败的风险。 而解决这一矛盾的关键， 就在于如何在整个新药开发过程中获得 高质量的研究和成功地把握每一个战略性的决策。CRO 可作为制药

8、企业的一种可借用的外部资源， 可在短时间内迅速组织起一 个具有高度专业化和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍， 并能降低整个制药 企业的管理费用。 CRO 正是以这些特有的优势，使其能够在这些方面为制药业 提供技术支持和专业化服务。因此可以说， 20 世纪 80 年代初以美国为代表的制药业的竞争与发展，导致 了在这个领域中CRO的产生。CRO，是社会分工更加专业化和风险平均化的产 物。当今我国制药业所处的发展阶段与美国 20 世纪 80 年代初颇为相似。 社会医 疗体制的全面改革， 加入世界贸易组织， 这些都给国内制药业带来了前所未有的 机遇和挑战。 行业竞争越来越依赖于新药开发的能力， 而日

9、趋严格规范的新药审 评制度使得新药开发中技术含量日益增加， 对临床试验设计和实际操作的要求更 加严格，所需投入也更加巨大。在这一背景下，国内 CRO 产业应运而生，并正 在快速成长。CRO 的发展概况 在过去的近 20 年中， CRO 在美国已发展到 300 多个而 欧洲约有 150 多个。其中一些国际 CRO 已在世界几十个国家和地区建立了分支 机构，形成了很强的跨国临床研究网络，近年来由于 IT 系统的应用和发展，更 加增强了组织实施全球性临床试验的能力和经验。随着科学技术的发展，一些从事药物研发的大型制药企业，正面临着不断出 现的新化合物和新技术， 而仅靠企业自身能力又难以应付时， 就将

10、一些费力而耗 时的临床研究工作委托出去， 或者说需要由企业外部提供技术支持和服务。 特别 是近年来制药业的合并与裁员从客观上增加了向外委托研究工作的需求， 使得制 药企业能将员工数量和管理费用合理稳定地控制在最小范围内， 为企业提供了很 大的灵活性以防止在药物开发低潮时期的浪费及高峰时期的内部资源不足。一些生物高技术企业在发展早期通常受限于开发研究规模较小，因而往往缺 少分支机构和专业化人员来组织实施大规模的临床试验，但借助于 CRO 提供的 服务，使他们能及时获得所需要的专业人员和分支机构。据统计， 1995 年在美国 52 的临床研究项目中有 CRO 参与承担了不同的 工作。 1998 年

11、，美国投入新药临床研究的费用达 187 亿美元，而其中 355 亿 美元的工作由 CRO 承担完成，约占费用总额的 20。据预测， 这一份额会在未 来的 2 年内以每年 17 的速度增加。近几年来，一些国际 CRO 公司已开始纷纷进入中国，并同时引进了一些国 际大规模多中心临床试验。这些试验在实施过程中严格按照国际 GCP 及标准化 程序进行操作，其具有质量控制和质量保证的研究结果达到了国际认可的规范要 求，为我国 GCP 的建立实施和促进药品临床研究水平的提高起到了十分积极的 作用。CRO 的服务范围我国 GCP 规定，申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作 和任务。 ICH G

12、CP 规定，申办者可将其部分或全部与试验相关的职责及职能 转交给合同研究组织， 但申办者永远对试验数据的质量及其完整性最终负责。 合 同研究组织应实施质量控制及质量保证。 作为被选择的委托对象， CRO 一般可 为申办者提供以下范围的专业化服务：-代理药品注册申请及临床试验报批-申报资料的翻译及准备-试验方案的起草和完善-研究者及参试单位选择-提供或选择中心实验室-标准操作规程 (SOP) 的制定-研究用药的设盲包装-多中心随机化及管理-病例报告表的设计-研究者手册的准备-试验进度安排及组织协调-试验及用药的安全性报告-试验数据处理和统计分析-质量控制和质量保证-撰写临床试验总结报告CRO 的

13、专业化优势一个发展较为成熟的 CRO ，应在以下几方面具备专业化优势。-通晓政府有关药品的管理法规和实施细则。-了解药品临床试验的国际惯例和指导原则。-在多个学科领域从事药品临床试验的经验。-选择研究者组合，制定有效可行的试验计划。-按国际化标准操作程序组织实施临床试验。-临床试验过程中实施质量控制和质量保证。-对临床试验结果进行数据处理和统计分析。-按照符合规范要求起草临床试验总结报告。在一个新药的研究开发过程中，通常 70的费用和 23 的时间用于临床试 验。因此，如何减少可以避免的失误， 在尽可能短的时间内获得高质量的研究结 果，这是申办者在设计新药临床试验时需要审慎决策的问题。充分利用

14、 CRO 的 上述专业化优势，申办者可以事半功倍。关于 GCP ( Good Clinical Practice )1什么叫 GCP?（药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。 ） GCP 与“赫尔辛基宣言” 的原则相一致， 使试验受试者的权益、 安全及健康得到保护， 同时亦保证了试验资料的准确性、真实性及可信性。2.知情同意书（IC）给病人吗?（一式二份，复印件给病人）3批文的有效期多长 ?（2 年）4. GCP 法规文件以什么为基础 ?（赫尔辛基宣言，注意强调保护受试者权益和试 验质量 ）5. GCP 实施的目的是什

15、么 ?或问 GCP 的宗旨原则是什么 ?或问为什么要推行 GCP?（1.保证临床试验过程规范、结果可靠；2保护受试者权益和安全）6. 药物临床试验质量理规范一 GCP ，这个名称和旧版相比有何变化， 为什么 ?（药 品改为药物， 因为临床试验的药物还没有上市， 故不能称之为药品， 另外加了质 量二字，以示更加强调质量 ）7. 您作为研究者需要看厂家的哪些材料?（药监局批文、研究者手册、质检报告8. 受试者权益保护有哪些措施 ?（伦理委员会、知情同意书 ）9. 伦理委员会批件谁保存 ?（研究者保存原件、复印件给申报者 ）10. SFDA 批件的内容 ?（要注意厂家是否相符、批文效期、试验内容等

16、）11. 伦理委员会审核什么 ?（SFDA 批文、知情同意书、试验方案、研究者资格、 研究者是否有时间参与研究等 ）?CRO12试验方案谁制定 ?（研究者和申办者共同制定，统计学家应参与。或请 制定）13任何情况下都要签署知情同意书吗 ?（原则上应如此， 但紧急情况下如抢救时， 可先取得伦理委员会的同意， 可在不签署知情同意书的情况一卜进行试验， 但必 须在方案有关文 件中叙述清楚 ）14受试者签字，但日期是试验者签写的，是否是有效知情同意书吗?（ 不是，日期也要受试者签写 ） 15假如受试者是吃了对照药而导致损害，厂家可否不赔偿 ?（厂家要赔偿，但合 同里要先注明 ） 16赫尔辛基宣言主要体

17、现汁么 ?（公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益 和最小伤害 ） 17. GCP2003版最重要的特点是什么？（加强了对受试者的保护）18如果某药毒性很大，还继续试验吗 ?（如果受益大于伤害可以继续进行，如果 伤害大宁 可放弃 ）19如果某权威专家不是贵院职工，可否担任该研究的PI?可否担任该研究的研究者?已退休的职工呢 ?（PI 指主要研究者，要有本院执业资格或返聘证书并保证 80以上时间用于该研究，当然最好是现职人员担任PI）20. 假如您从未做过临床试验， 你凭什么申报临床基地 ?（我具有相应的专业知识， 也和某某学校或研究所保存良好的业务关系，必要时可请某某专家进行指导 ）21.

18、临床试验质量保证的主要措施 ?（合格的研究人员、科学的试验设计、标准的 操作规程、严格的监督管理 ）22. 在试验过程中， 病人回医院复查类似于由于地滑导致摔伤等情况是否是不良 事件?是否是不良反应 ?是否是严重不良事件 ?医院该赔偿吗 ? （属于不良事件但不 属丁不良反 应，应给予一定的赔偿，但可与申报者协商解决 ）关于监查员监查员（Monitor，也称临床研究助理即CRA）是申办者与研究者之间的 主要联系环节。监查员的资格： 监查员应有适当的医学、 药学或相关专业学历， 并经过必要 的训练（药品研发、临床试验、GCP、SOPs等），熟悉药品管理有关法规，熟悉 有关试验药物的临床前和临床方面

19、的信息以及临床试验方案及其相关的文件。 一 名监查员的最合适的资格将取决于试验的类型和研究的产品的类型。 申办者对某 项试验指定的监查员人数， 应根据对该试验的监查频率、 试验方案设计的复杂程 度来决定。如：试验性质（Phase l-Phase IV、试验目的（注册试验、上市后IV 期试验）、试验设计（开放、盲法）、样本量（人选的受试者人数）和参与试验的 试验中心数等因素。 监查员可以是申办者指派的内部人员， 也可以来自合同研究 组织。监查员的职责：监查员的职责是保证研究者和申办者在进行一项临床试验时 完成他们各自的责任， 即对整个试验过程的监督管理。 这些职责包括检查知情同 意书以确保试验受

20、试者的权益； 核对原始资料以保证试验数据的真实、 准确、完 整；试验用药品及文件的管理等。试验的实施与操作必须按照试验方案、SOP、GCP 来完成。在监查过程中，要注意对监查工作的记录，尤其要注意对电话、 传真、电子邮件、会谈等容易疏忽的书面记录， “没有记录，就没有发生过” ，这 是每个监查员都必须时刻铭记在心的。、临床监查工作的大体程序1试验开始前- 试验启动工作获得临床研究批件f 准备研究者手册 f 实地访视，确定研究中心，选择 合格研究者 f 协助制定临床试验文件，如试验方案、病例报告表、知情同意书、 原始文件等 f 试验用药品的准备 f 试验前访视 f 访视报告 f 致研究者 的回函

21、，告之参试结果 f 协助获得伦理委员会批件 f 协助申办者和研究者签 定试验合同 f 建立试验总档案（包括中心文档和管理文件册）f试验前写作组会议 f 启动临床试验 f 试验中相关文件、 表格及药品的发放 f 现场培训 研究者及相关参试人员 f 致函研究单位及有关部门， 完成启动访视报告 f 试 验正式开始2试验进行中- 监查访视2.1 常规访视：制定试验的总体访视计划（访视时间表、CRF收集计划）f 回顾试验的进 展情况、前次未解决的问题 f 与研究者联系， 确定访视日期， 并了解试验用品 是否充足 f 制定本次访视工作的计划、 日程表，准备访视所需的文件资料和物 品f 与研究者会面说明本次

22、访视的主要任务，了解试验进展情况（受试者入选 情况、 CRF 填写情况、，以前访视所发现问题的解决情况 f 核对并更新研究 者管理文件册， 检查并补充试验用品 f 检查知情同意书 （注意版本、 签名及日 期）f 核查原始文件及 CRF表（注意对试验方案的依从性、完整性、一致性、 严重不良事件的发现与报告、 f 收集 CRF 表 f 试验药品的核查（存放情况、 发放回收情况记录、 清点药品并与相应记录核对、 检查盲码信封、 使用是否违反 方案要求）f 记录所发现的问题 f整理和更新各种记录表格 f与研究者一 起讨论和解决此次访视发现的问题，交流其他研究单位的进展和经验。2.2 后续工作：将取回的

23、药品、物品、已签署的知情同意书、 CRF 等按规 定存放f完成访视报告f更新中心文档和各项跟踪记录表格f监查工作项目组会议 f 对发现问题的追踪及解决 f 安排后续访视计划。2.3 试验进行中需向伦理委员会提交的文件：试验方案修正件、知情同意书 修正件、严重不良事件报告、招募受试者广告（如采用） 。3试验结束后或提前终止 - 关闭中心3.1 试验结束访视：访视前的准备 f 回顾常规访视中遗留的问题 f 确认访视时间，制定此次 访视工作的计划和日程表 f 向研究者递交试验结束函 f 确认研究者管理文 件册完整并已更新 f 确认所有 CRF 表均已收集 f 确认研究单位无数据丢 失 f 确认严重不

24、良事件的报告和追踪情况 f 确认遗留问题的解决情况 f 清点并回收剩余药品， 核对药品运送、 发放和回收记录 f 收回盲码信封及其他 试验相关物品 f 讨论和总结，确认遗留问题及后续工作， 说明试验相关文件资 料的保存要求 f 致谢。3.2 后续工作： 完成试验结束访视报告 f 通知伦理委员会试验结束 f 处 理收回的剩余药品及其他用品 f 继续追踪和解决遗留问题 f 所有文件存档。3.3 试验结束后向 EC 提交的文件：试验结束函、 试验结束后的严重不良事 件报告。二、实例试验过程监查1监查的时间安排根据方案和进度， 合理安排监查频率及每次所需时间。 一般情况下， 定期做 监查，例如 1周

25、1次或 1月 1次，每次时间为 1天或 2天。特殊情况下，可随 时调整，与研究者事先预约，增加或减少监查的时间或次数。2准备1）按照 SOP 规定，按照常规准备的列表检查是否所有项目都已就绪。2）回顾试验进度，查阅以往的监查报告，了解完成情况和有关的问题。3）复习研究方案、研究人员手册及相关资料，了解最新的要求和来自研究 中心或小组的规定与信息。4）与研究者联系，询问最新情况，了解有无特殊问题或需要。5）与主管的项目经理或有关人员讨论可能的问题，得到统一的认识6）做出监查访问计划，检查和带齐所有文件、表格、报告、资料和物品。3实施1）与研究人员会面， 说明本次监查目的和任务， 了解并记录试验进

26、展情况， 讨论以往问题，了解现存问题。2）检查试验档案文件夹、研究人员手册，在监查情况记录表上登记，请研 究者签字。3）监查知情同意书签字日期与入选日期、签名情况。4）检查受试者原始记录，将 CRF 与原始记录核对，标出疑问数据，请研 究人员确认或更正，检查重点：数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性。安全性数据及记录， 确认发生的不良事件记录与否， 确认有无严重不良事件 发生。入选、排除标准，有无违反方案要求。是否按访视日期分配受试者随机号码。受试者是否按规定要求进行访视，有无拖延或遗漏。记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。5）与研究人员一起回顾

27、问题，监督和检查解决情况。6）对集中的问题，与研究人员一起复习试验的规定和要求，必要时，重点 培训有关规定。7）试验药品的检查。检查药品的保存和记录情况。检查药品数量，与记录的数量核对。检查盲码信封。检查药物使用情况的记录，是否违反方案要求。8）受试者提前中止情况和记录，完成相应的检查和跟踪。9）更新信息和资料，与研究者交流其他医院的情况和经验。10）研究用品、表格数量的检查，以保证其供应。11）研究人员及职责有无变化， 研究设施有无变化， 实验室正常值是否更新。12）其他情况。13）在离开之前，召集研究人员开会，总结本次监查的结果和情况，重申各 项管理要求， 再次询问有无需要， 预约下次监查的时间， 感谢配合与付出的时间 和工作。4报告和跟踪1）完成监查访问报告，上交项目经理。监查报告的内容根据试验的不同阶 段、监查工作的重点和工作程序而定。2）召开项目组会议，讨论各医院情况，交流和解决问题，制定下一步工作 计划。3）将取回的药品、物品、 CRF 表等按规定保存。4）更新公司的各项试验跟踪表格，如研究进展汇总表。5）跟踪未解决的问题，直到有了结果。6）与其他部门协调。7）安排随后的监查计划，上报项目经理，以便其全面掌握情况。其他知识1 试验的病例数是如何确定的？根据药品注册管理办法第二十七条规定， “药物临床研究的受试例数应 当根据临床研究的目的， 符合相关