原发性免疫缺陷疾病

1、 原发性免疫缺陷、过敏性紫癜原发性免疫缺陷、过敏性紫癜 风湿热风湿热 急性肾小球肾炎、尿路感染急性肾小球肾炎、尿路感染 肾病综合症肾病综合症 实习：泌尿系统疾病（病例讨论）实习：泌尿系统疾病（病例讨论） 小儿造血及血液特点小儿造血及血液特点 营养性贫血营养性贫血 实习：血液系统疾病（病例讨论）实习：血液系统疾病（病例讨论）原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病嘉兴市第一医院儿科嘉兴市第一医院儿科孙飞孙飞目的要求目的要求 1. 1. 掌握小儿原发性免疫缺陷病的诊断步掌握小儿原发性免疫缺陷病的诊断步骤和方法。骤和方法。 2. 2. 熟悉小儿免疫系统发育与特点。熟悉小儿免疫系统发育与特点。 3.3. 熟悉

2、几种常见的小儿原发性免疫缺陷熟悉几种常见的小儿原发性免疫缺陷病的临床表现和实验室检查确诊方法、病的临床表现和实验室检查确诊方法、 治疗。治疗。 4. 4.了解小儿原发性免疫缺陷病的分类。了解小儿原发性免疫缺陷病的分类。 一、概一、概 述述1. 1.免疫免疫(immune)(immune) 定义：定义：是机体的生理性保护机制，其本质是机体的生理性保护机制，其本质为识别自身，排除异已，具体功能包括为识别自身，排除异已，具体功能包括防御感染，清除衰老、损伤或死亡的细防御感染，清除衰老、损伤或死亡的细胞，识别和清除突变细胞。胞，识别和清除突变细胞。 免疫免疫 最基本含义：识别自已，排斥异已。最基本含义

3、：识别自已，排斥异已。 生理性保护反应生理性保护反应( (适度，有益适度，有益) ) 失衡可致异常免疫反应：失衡可致异常免疫反应： 变态反应性疾病变态反应性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病免疫缺陷病免疫缺陷病肿肿 瘤瘤2.2.免疫功能的实现由免疫功能的实现由5 5部分完成：部分完成：单核单核/ /巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞补体系统补体系统T T淋巴系统及其淋巴系统及其分泌的淋巴因子分泌的淋巴因子B B淋巴系统及淋巴系统及其分泌的免疫其分泌的免疫球蛋白球蛋白二、小儿免疫系统发育特点二、小儿免疫系统发育特点1. 1.单核单核/ /巨噬细胞巨噬细胞(MC/M)(MC/M) 新生儿期新生儿期

4、MC数量与成人同数量与成人同 但但 趋化、粘附、吞噬和氧化杀菌功能相趋化、粘附、吞噬和氧化杀菌功能相对弱。对弱。 G-CSF、IFN-产生不足，产生不足， 仅仅为成人为成人1/2。 婴幼儿低补体血症造成婴幼儿低补体血症造成MC功能不足。功能不足。 大约大约6岁左右达成人水平。岁左右达成人水平。2.2.中性粒细胞中性粒细胞(PMN)(PMN) 生后生后1212小时小时PMNPMN计数较高计数较高7272小时后小时后下降下降中性粒细胞功能暂时低下。中性粒细胞功能暂时低下。 （婴幼儿中性粒细胞功能不足）（婴幼儿中性粒细胞功能不足）3.T3.T细胞及细胞因子细胞及细胞因子(T cell and cyt

5、okine)(T cell and cytokine) 出生时：出生时： 淋巴细胞数目：少淋巴细胞数目：少 T T细胞表达、功能：弱细胞表达、功能：弱 T TH H亚群：亚群：T TH H2 2细胞功能相对亢进。细胞功能相对亢进。 细胞因子：产生不足，活性低细胞因子：产生不足，活性低。 NKNK活性低、活性低、ADCCADCC功能弱（功能弱（1 1岁达成人水平岁达成人水平）4. B4. B细胞及抗体细胞及抗体(B cell and antidody)(B cell and antidody) 新生儿新生儿B B细胞产生抗体能力差。细胞产生抗体能力差。 新生儿有产生新生儿有产生IgMIgM的的B

6、 B细胞细胞, ,无产生无产生IgGIgG、IgAIgA的的B B细胞。细胞。 有效的有效的IgGIgG抗体应答在生后抗体应答在生后3 3个月出现。个月出现。 婴儿期各类婴儿期各类Ig Ig产生不足，随年龄增长而产生不足，随年龄增长而升高。升高。 不同年龄不同年龄Ig Ig水平不同水平不同( (书表书表9-1)9-1)IgGIgG唯一能通过胎盘的唯一能通过胎盘的IgIg来自母亲的来自母亲的IgGIgG在在6 6个月时消失，个月时消失， 3 3个月后自个月后自身合成的逐渐增多身合成的逐渐增多出生后出生后3 34 4个月最低，个月最低，8 81010岁接近成人水岁接近成人水平平IgG2IgG2在在

7、2 2岁内上升慢岁内上升慢, ,易患荚膜细菌感染易患荚膜细菌感染14 12 10 8 6 4 2g / L 0.60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 msMaternal IgG Total IgG Baby IgG 生后生后9 9月内血清月内血清IgGIgG动态变化动态变化IgMIgM个体发育最早的免疫球蛋白个体发育最早的免疫球蛋白不能通过胎盘不能通过胎盘, ,新生儿脐血新生儿脐血IgMIgM过高提示宫内感染过高提示宫内感染IgMIgM是抗是抗G G- -杆菌主要抗体，新生儿易患杆菌主要抗体，新生儿易患G G- -菌感染菌感染出生后出生后3 34 4月为成人的月为成人的50%50%，1

8、1岁时为岁时为75%75%，于，于6 68 8岁达岁达成人水平成人水平IgAIgA 不能通过胎盘不能通过胎盘 发育最迟发育最迟,12,12岁达成人水平岁达成人水平 分泌型分泌型IgAIgA具有粘膜局部抗感染作用具有粘膜局部抗感染作用5.5.补体系统补体系统(complement system)(complement system) 母体的补体不传输给胎儿母体的补体不传输给胎儿 新生儿各种补体成分均低于成人新生儿各种补体成分均低于成人 补体旁路系统能力亦低补体旁路系统能力亦低 未成熟儿补体各成分水平更低未成熟儿补体各成分水平更低 生后生后3636个月补体浓度及活性接近成人水平个月补体浓度及活性接

9、近成人水平小结小结出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。在宫内未接触抗原之故。2. 2. IgGIgG：唯一能通过胎盘的：唯一能通过胎盘的IgIg，3 3个月后自身合成个月后自身合成的逐渐增多，来自母亲的的逐渐增多，来自母亲的IgGIgG在在6 6个月时消失，个月时消失，出生后出生后3 34 4个月最低个月最低。 IgMIgM、IgAIgA: :不能通过胎盘不能通过胎盘, ,新生儿脐血新生儿脐血IgMIgM 过高提示宫内感染过高提示宫内感染小儿免疫系统发育

10、及特点小儿免疫系统发育及特点由于免疫细胞或免疫分子发生缺陷引起的机体抗感染由于免疫细胞或免疫分子发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。免疫功能低下的一组临床综合症。1. 1.基因突变或缺失基因突变或缺失: : 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(primary(primary immunodeficiency, PID) immunodeficiency, PID) 2.2.环境因素相关环境因素相关: : 继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病 （Secondary immunodeficiency Secondary immunodeficiency ，SID)SID) 或免疫功能低

11、下（或免疫功能低下（immunocompromise immunocompromise ） 人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIVHIV）：获得性免疫缺陷综合征）：获得性免疫缺陷综合征 （Acquired immunodeficiency syndromeAcquired immunodeficiency syndrome，AIDS)AIDS)免疫缺陷病免疫缺陷病-定义定义定义定义 由于先天因素由于先天因素( (多为遗传因素多为遗传因素) )引起免疫器引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染致使免疫反应缺如

12、或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。免疫功能低下的一组临床综合征。发病率发病率 已发现有已发现有120120种种 总发病率不清，估计为总发病率不清，估计为1:100001:10000原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病T T细胞细胞/B/B细胞联合缺陷细胞联合缺陷 补体缺陷补体缺陷吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 2%50%20%10% 18%抗体缺陷抗体缺陷原发性免疫缺陷病的构成比原发性免疫缺陷病的构成比: : T T细胞缺陷细胞缺陷原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病- -分类分类19991999年国际免疫协会分类：年国际免疫协会分类：1 1特异性免疫缺陷病特异性免疫缺陷病联合免疫缺陷病联

13、合免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷细胞缺陷为主的免疫缺陷病细胞缺陷为主的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病 免疫缺陷病合并其它先天性疾病免疫缺陷病合并其它先天性疾病 补体缺陷补体缺陷 吞噬功能缺陷吞噬功能缺陷1.1.联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（SCIDSCID）2.2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X-X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（Bruton Bruton 病）病）3.3.伴其他典型表现的免疫缺陷病伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少

14、伴免疫缺陷(WAS)(WAS) 胸腺发育不全胸腺发育不全(DiGeorge(DiGeorge综合征综合征) )4.4.吞噬功能缺陷吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CGD)(CGD)几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病( (一一) )联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（SCIDSCID）AR/XAR/X连锁遗传连锁遗传发病早，病情重，常于发病早，病情重，常于1 12 2岁内死亡岁内死亡临床表现临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV

15、CMV感染感染可发生致死性疫苗病可发生致死性疫苗病处于处于GVHGVH高危状态高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查实验室检查外周血外周血T T、B B细胞数量均显著降低细胞数量均显著降低血清血清IgIg水平低或缺如水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能几乎全无细胞免疫功能（二）抗体缺陷病（二）抗体缺陷病SLSCProBCFUMPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGTHYRUM Epi.BMCD3+1.X1.X连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（XLA

16、XLA，Bruton Bruton 病）病）最早发现的最早发现的PIDPID，XL XL 以抗体缺陷为主的免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷 Xq21.3-Xq21.3-22, Bruton22, Bruton酪氨酸激酶基因突变酪氨酸激酶基因突变前前B B细胞不能发育为成熟细胞不能发育为成熟B B细胞细胞临床特点：临床特点： 男孩发病男孩发病 生后生后4 41212个月开始出现反复、严重的细菌感染个月开始出现反复、严重的细菌感染 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及扁桃体小或缺如，浅表淋

17、巴结和脾不能触及 外周血成熟外周血成熟 B B 细胞（细胞（CD19CD19、CD20CD20）缺如）缺如 血清总血清总Ig2g/LIg2g/L，IgMIgM、IgGIgG、IgAIgA和和IgEIgE极低极低 同族血凝素缺如同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体不能产生特异性抗体 2.2.选择性选择性IgAIgA缺乏症缺乏症发病率：我国发病率：我国0.240.24常显常显/ /常隐遗传、男女都可发生常隐遗传、男女都可发生B B细胞不能合成转换细胞不能合成转换IgA,IgA,只缺乏血清只缺乏血清IgAIgA及分泌型及分泌型IgAIgA可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍可无症状或患反复呼吸道

18、感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、输全血、血液制品、IVIGIVIG出现过敏出现过敏 50%50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好预后大多较好 3.与与“婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症”的的鉴别鉴别 机制不明，因不能及时产生机制不明，因不能及时产生IgG，故血清，故血清IgG水平持续低下，水平持续低下，3岁后逐渐回升岁后逐渐回升（三）伴其他典型表现的免疫缺陷病（三）伴其他典型表现的免疫缺陷病1.1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （WASWAS）X-X-连锁隐性遗传（连锁隐性遗传（Xp11.22)Xp11.22)W

19、ASPWASP基因突变基因突变发病率：发病率：1/101/10万万1/201/20万万临床表现临床表现湿疹、出血倾向（湿疹、出血倾向（PLTPLT）、感染）、感染 实验室检查实验室检查B B细胞数量增多，细胞数量增多，T T细胞数量明显减少细胞数量明显减少IgMIgM下降下降, ,同族血凝素低下同族血凝素低下,IgA,IgA和和IgEIgE升高升高,IgG,IgG正常或降低正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少血小板减少, ,体积小体积小2.2.胸腺发育不全胸腺发育不全(DiGeorge(DiGeorge综合征综合征) )多为散发，也可呈多为散发，也可呈ADAD遗传遗

20、传面部畸形面部畸形咽腭弓复合畸形咽腭弓复合畸形胸腺发育不全胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染低毒力、机会性病原体感染易发生易发生GVHGVH先天性心脏病先天性心脏病低钙血症：不易纠正的低钙抽搐低钙血症：不易纠正的低钙抽搐T T细胞减少，增殖反应缺如或降低，细胞减少，增殖反应缺如或降低，IgIg正常正常 胸片胸腺影消失胸片胸腺影消失胸腺发育不全胸腺发育不全特殊面容特殊面容面部较长面部较长球形鼻尖球形鼻尖颧骨扁平颧骨扁平腭裂腭裂耳廓发育不全耳廓发育不全慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CGD)(CGD) AR/XLAR/XL，发病率，发病率1/251/25万万 吞噬细胞还原型辅酶吞噬细胞还原型辅酶II

21、(DAPDH)II (DAPDH)氧化酶缺氧化酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝硝基四唑氮蓝(NBT)(NBT)还原试验：还原率还原试验：还原率1%1%（四）吞噬功能缺陷（四）吞噬功能缺陷补体缺陷：补体缺陷：大多为大多为ARAR，少数，少数ADAD，临床表现为发生化脓性，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病细菌感染和自身免疫病C3C3缺陷与抗体缺陷相似缺陷与抗体缺陷相似C2C2、C

22、4C4缺陷多有缺陷多有SLESLE和膜性增殖性肾炎和膜性增殖性肾炎（五）补体缺陷（五）补体缺陷共有的临床表现共有的临床表现 因包括多种疾病，累及许多脏器，故临床表现因包括多种疾病，累及许多脏器，故临床表现多种多样，但有其共有的临床表现：多种多样，但有其共有的临床表现：1. 1.反复感染反复感染( (细菌、病毒、真菌、结核细菌、病毒、真菌、结核) )2. 2. 自身免疫性疾病自身免疫性疾病3.3.易患肿瘤易患肿瘤反复感染反复感染- -是最常见的表现是最常见的表现l 特点特点: : 反复、反复、 严重、严重、 持久持久l 感染的部位：感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身呼吸道、胃肠道、皮肤、全身

23、以呼吸道最常见以呼吸道最常见l病原体病原体 抗体缺陷抗体缺陷G+G+菌化脓性感染菌化脓性感染 T T细胞缺陷细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染等细胞内病原体感染 补体成分缺陷补体成分缺陷奈瑟菌属奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷中性粒细胞功能缺陷金葡球菌金葡球菌l多重、机会感染多多重、机会感染多 l感染的时间：感染的时间： T T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病发病 抗体缺陷为主，因存母体抗体，抗体缺陷为主，因存母体抗体，6 61212月后发病月后发病l 感染的治疗：感染的治疗： 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗抑菌剂无效

24、，需杀菌剂、联合、长疗程才有效程才有效 2.2.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、肌炎、免疫复合物性肾炎、I I型糖尿病、型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等免疫性甲状腺功能低下和关节炎等3.3.肿肿 瘤瘤淋巴系统肿瘤淋巴系统肿瘤( (尤其尤其B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤) )最最常见常见免疫缺陷病的诊断免疫缺陷病的诊断 1 1. 1.病史病史 发病年龄发病年龄 反复或慢性感染反复或慢性感染 过去史：疫苗病过去史：疫苗病 脐带脱落延迟脐带脱落延迟 G

25、VH 家族史：因感染早年死亡家族史：因感染早年死亡 肿瘤和自身免疫性疾病肿瘤和自身免疫性疾病 免疫缺陷病的诊断免疫缺陷病的诊断 2 2. 体检和体检和X X线线 营养发育：营养发育： 皮肤：皮肤：湿疹、疖肿湿疹、疖肿 淋巴结、扁桃体、肝脾淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张毛细血管扩张 先天畸形先天畸形X X线：胸腺线：胸腺免疫缺陷病的诊断免疫缺陷病的诊断 33.3.实验室检查实验室检查 筛筛 查查 进一步检查进一步检查 特殊或研究性实验特殊或研究性实验初筛初筛再筛再筛特殊检查特殊检查B细胞缺陷细胞缺陷血清血清Ig测定测定B细胞计数细胞计数B细胞标记检测细胞标记检测血型抗体血型抗体IgG亚类测定

26、亚类测定淋巴结活检淋巴结活检ASO血清特异性抗体血清特异性抗体测定测定(百白破百白破)体外体外Ig合成合成基因分析基因分析T细胞缺陷细胞缺陷外周血淋巴细胞计外周血淋巴细胞计数数T细胞及亚群计细胞及亚群计数数T细胞标记测定细胞标记测定及细胞活性测及细胞活性测定定,IL及受体及受体X线线:胸腺影胸腺影T细胞功能测定细胞功能测定:增殖反应增殖反应活检活检迟发型皮肤超敏反迟发型皮肤超敏反应应HLA定型、染色定型、染色体分析体分析基因突变分析基因突变分析吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷WBC计数：计数：PMN功能测定：移动功能测定：移动或趋化；吞噬或或趋化；吞噬或杀菌杀菌功能：粘附分子、功能：粘附分子、酶活性测

27、定基因酶活性测定基因突变分析突变分析补体缺陷补体缺陷、其他补体成分测其他补体成分测定及其功能定及其功能补体旁路、功能补体旁路、功能测定测定原发性免疫缺陷病的筛查原发性免疫缺陷病的筛查原发性免疫缺陷病的筛查原发性免疫缺陷病的筛查1.B1.B细胞检测细胞检测血清血清IgIg量测定量测定 总总Ig 4g/L, IgG 2 g/LIg 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷提示缺陷IgA 0.05g/L-IgA 0.05g/L-选择性选择性IgAIgA缺乏症缺乏症抗体检测抗体检测 天然抗体：抗天然抗体：抗A A、抗、抗B B血型抗体（血型抗体（IgMIgM） ASOASO、嗜异凝集素：、嗜异凝集素： （ IgG IgG ） B B细胞计数（细胞计数（CD19CD19、CD20CD20）筛查实验：筛查实验：2.T2.T细胞检测细胞检测外周血淋巴细胞计数外周血淋巴细胞计数* *1.51.510109 9/L/L提示提示T T细胞减少细胞减少迟发皮肤超敏反应迟发皮肤超敏反应* *代表代表TH1TH1细胞功能细胞功能应同时进行应同时进行5 5种以上抗原皮试种以上抗原皮试T T细胞及其亚群数量检测（细胞及其亚群数量检测（CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8）T T细胞功能检测细胞功能检测3.3.吞噬作用检测吞噬作用检测外周血中性粒