第十一章天然药物的研究开发

1、第十一章第十一章 天然药物的研究开发天然药物的研究开发教学内容教学内容一、一、 熟悉天然药物的开发程序熟悉天然药物的开发程序二、了解天然活性化合物的分离研究方二、了解天然活性化合物的分离研究方法途径和实例法途径和实例 中药、天然药物的用药形式中药、天然药物的用药形式: : 1 1、原生药、原生药( (原药材原药材) )：用量大，使用保存：用量大，使用保存都不方便。都不方便。2 2、提取物（中成药）：方便，实用。、提取物（中成药）：方便，实用。3 3、有效部位或活性成份单体：结构清楚、有效部位或活性成份单体：结构清楚，其疗效确切，质量易控制，其疗效确切，质量易控制 基础：文献资料，民间用药经验基

2、础：文献资料，民间用药经验 手段：生物活性测试（高通量筛选），提取分离技手段：生物活性测试（高通量筛选），提取分离技 术术对象：天然产物：陆地，海洋；动植物（中药），对象：天然产物：陆地，海洋；动植物（中药）， 微生物，矿物微生物，矿物内容：分离，结构测定（波谱技术结合化学方法）内容：分离，结构测定（波谱技术结合化学方法）, , 理化性质，半合成，全合成，结构改造（组理化性质，半合成，全合成，结构改造（组 合化学）合化学）目的：发现新的先导化合物或药物目的：发现新的先导化合物或药物 利用和改善药物来源利用和改善药物来源 创制新的药物创制新的药物一、天然产物的研究开发过程一、天然产物的研究开发过

3、程（一）从天然药物或中药中开发新药（一）从天然药物或中药中开发新药的方式的方式1 1、新动植物、矿物等的开发、新动植物、矿物等的开发 经过文献资料或民间用药的调研或经过文献资料或民间用药的调研或通过现代药理学的筛选研究（含体内通过现代药理学的筛选研究（含体内、体外等研究），发现某种动物、植、体外等研究），发现某种动物、植物、矿物或微生物具有药用价值，然物、矿物或微生物具有药用价值，然后将其开发成新药。后将其开发成新药。2 2、亲缘动植物的开发、亲缘动植物的开发 已知某种成分或某类成分具有药用价值或已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为新药，根据动植物的亲缘关系，寻找已成为新药，根据动植物的

4、亲缘关系，寻找含有这种或这类成分的动植物，进而将其开含有这种或这类成分的动植物，进而将其开发成新药。发成新药。 根据动植物的亲缘关系，开发替代资源。解根据动植物的亲缘关系，开发替代资源。解决现有决现有贵重药材资源不足贵重药材资源不足的问题。的问题。 黄连、黄柏黄连、黄柏三颗针；三颗针； 人参人参人参茎叶人参茎叶 3 3、复方中药的开发、复方中药的开发 在不明确有效成分的基础上，将临在不明确有效成分的基础上，将临床疗效明确的经典方、经验方或经床疗效明确的经典方、经验方或经药效学研究具有开发价值的复方中药效学研究具有开发价值的复方中药开发成新药，或将现有的新药改药开发成新药，或将现有的新药改变剂型

5、如由口服液改为片剂、注射变剂型如由口服液改为片剂、注射剂等剂等。4 4、有效部位的开发、有效部位的开发 在基本上搞清了有效成分和有效部位在基本上搞清了有效成分和有效部位的基础上，将有效部位开发成新药，如的基础上，将有效部位开发成新药，如目前在临床上广泛使用的地奥心血康、目前在临床上广泛使用的地奥心血康、银杏叶制剂等。具有临床疗效稳定、质银杏叶制剂等。具有临床疗效稳定、质量易于得到保证等特点。量易于得到保证等特点。5 5、活性单体的开发、活性单体的开发 通过研究，从天然药物或中药中发现有药通过研究，从天然药物或中药中发现有药用价值的先导化合物，通过对先导化合物构效用价值的先导化合物，通过对先导化

6、合物构效关系的研究，进而发现有药用价值的化合物，关系的研究，进而发现有药用价值的化合物，然后按照国际惯例经过一系列的研究将其开发然后按照国际惯例经过一系列的研究将其开发成新药。成新药。 中药西制。有效成分中药西制。有效成分先导化合物先导化合物单体新药单体新药 青蒿素青蒿素蒿甲醚蒿甲醚； 地高辛地高辛-甲基地高辛甲基地高辛（二）新药开发的阶段：（二）新药开发的阶段： 临床前研究：临床前研究： 临床研究：临床研究： 临床实验临床实验 试生产：试生产：期临床实验，主要是考期临床实验，主要是考察其安全性。察其安全性。天然天然物药物药品品( (一一类新类新药药) )的开的开发研发研究过究过程程二、天然产

7、物中生物活性成份的研究方法二、天然产物中生物活性成份的研究方法（一）天然药物及中药中原生生物活性成份（一）天然药物及中药中原生生物活性成份的研究：的研究：1 1、调研、筛选，体内药效评价，寻找有效部、调研、筛选，体内药效评价，寻找有效部位筛选所用的活性测试模型或指标。位筛选所用的活性测试模型或指标。2 2、经活性测试，确定有效部位。、经活性测试，确定有效部位。3 3、对有效部位进行分离，并对各组分进行活、对有效部位进行分离，并对各组分进行活性测试。在分离活性成份时，利用化学指性测试。在分离活性成份时，利用化学指标和药理活性指标两只眼睛，对分离过程标和药理活性指标两只眼睛，对分离过程中的每一个部

8、分都进行跟踪检查，对无活中的每一个部分都进行跟踪检查，对无活性的部位随时弃掉，而只对有效部位继续性的部位随时弃掉，而只对有效部位继续分离。分离。4、确定单体化合物的结构，并进行活确定单体化合物的结构，并进行活性评价。性评价。5、对目标化合物进行结构修饰获改造对目标化合物进行结构修饰获改造，开发成新药。，开发成新药。对有效部位进行分离，并对各组分进行对有效部位进行分离，并对各组分进行活性测试活性测试优点优点：a a、节省经费开支，、节省经费开支，b b、节省了一些不必要的分离时间，、节省了一些不必要的分离时间，cc、分离过程中某一过程不当，导致活性成、分离过程中某一过程不当，导致活性成份流失，还

9、可以迅速查明原因，及时补救份流失，还可以迅速查明原因，及时补救，d d、当有些成份只是在与其它成份混合时，、当有些成份只是在与其它成份混合时，协同作用才有效，而分离成纯品时效果就协同作用才有效，而分离成纯品时效果就低了或无效。这种情况在中药分析中也是低了或无效。这种情况在中药分析中也是常见的，这些因素能及时得到分析。常见的，这些因素能及时得到分析。（二）天然药物及中药中前体活性成分（二）天然药物及中药中前体活性成分的研究的研究 天然药物中这类生物活性成分的研究常采用天然药物中这类生物活性成分的研究常采用体内代谢的方法进行。即将天然药物给动物食用体内代谢的方法进行。即将天然药物给动物食用后，分别

10、收集动物的粪便、尿、胆汁，然后采用后，分别收集动物的粪便、尿、胆汁，然后采用各种提取分离方法分离它们中的代谢产物，并采各种提取分离方法分离它们中的代谢产物，并采用谱学和与标准品对照的方法确定它们的化学结用谱学和与标准品对照的方法确定它们的化学结构，在化学结构已知的情况下进行生物活性评价构，在化学结构已知的情况下进行生物活性评价，对于有开发价值的化合物可采用上述方法进行，对于有开发价值的化合物可采用上述方法进行进一步开发。进一步开发。（三）血清药化学和血清药理学（三）血清药化学和血清药理学|血清药化学：研究吸收入血的化学成分血清药化学：研究吸收入血的化学成分|血清药理学：研究吸收入血的化学成分血

11、清药理学：研究吸收入血的化学成分的药理作用。的药理作用。缺点：缺点：1 1、化学成分吸收人血后会很快被代谢、分、化学成分吸收人血后会很快被代谢、分布、排泄，不同时间检测同一种成分含布、排泄，不同时间检测同一种成分含量会有很大差异。量会有很大差异。2 2、动物所用剂量毕竟有限，难于积累到足、动物所用剂量毕竟有限，难于积累到足量样品；量样品；3 3、所用的结构测定方法绝大多数只能依靠质谱如、所用的结构测定方法绝大多数只能依靠质谱如lc-mslc-ms等，而用质谱测定化学结构不但需要对等，而用质谱测定化学结构不但需要对该天然药物中的化学成分要有透彻的了解，而该天然药物中的化学成分要有透彻的了解，而且

12、有时还需要对照品，可靠性也差，所以目前且有时还需要对照品，可靠性也差，所以目前采用血清药物化学方法研究天然药物中生物活采用血清药物化学方法研究天然药物中生物活性成分的进展并不大，从中研究出的一些成分性成分的进展并不大，从中研究出的一些成分多数是含量较高的已知成分或其代谢产物。多数是含量较高的已知成分或其代谢产物。（四）天然药物中生物活性成分研究需（四）天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题要注意的几个问题1 1知识产权的保护：创新药物的开发是一个高技术知识产权的保护：创新药物的开发是一个高技术、高风险、高投入、高回报、知识密集型的系统、高风险、高投入、高回报、知识密集型的系统工程，涉及化

13、学、药理、制剂、临床医学、毒理工程，涉及化学、药理、制剂、临床医学、毒理等多学科领域。据统计，开发成功一个创新药物等多学科领域。据统计，开发成功一个创新药物需要筛选需要筛选1 1万甚至数万个化合物，故成功率极低，万甚至数万个化合物，故成功率极低，难度极大，所用时间约难度极大，所用时间约10101212年，所需经费约年，所需经费约2 2亿亿3 3亿美元，但回报率也很高。亿美元，但回报率也很高。2 2活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能否取得成功的关键。否取得成功的关键。3 3确保供试材料具有活性是能够追踪到活确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合

14、物的前提。采用体内、体外多种性化合物的前提。采用体内、体外多种方法，多个指标对实验材料进行活性测方法，多个指标对实验材料进行活性测试。试。4 4天然药物及中药在临床上往往具有多方天然药物及中药在临床上往往具有多方面的治疗作用。面的治疗作用。5 5在分离过程中要按在分离过程中要按“等剂量不等强度原等剂量不等强度原则则”对每一阶段所得组分进行活性定量对每一阶段所得组分进行活性定量评估并与母体进行比较，追踪分离活性评估并与母体进行比较，追踪分离活性最强的流分。最强的流分。6 6传统天然药物及中药多为汤剂，从某种传统天然药物及中药多为汤剂，从某种意义上来讲，只有溶于汤剂中的成分即水意义上来讲，只有溶于

15、汤剂中的成分即水溶性成分才是有效成分，但脂溶性成分是溶性成分才是有效成分，但脂溶性成分是否就一定不是有效成分否就一定不是有效成分? ? 实际上未必，其原因有三：实际上未必，其原因有三：（1 1）在煎煮过程中有些本不溶于水的脂溶）在煎煮过程中有些本不溶于水的脂溶性成分会因互溶而溶于汤剂中；性成分会因互溶而溶于汤剂中；（2 2）古人会用增大剂量的方法提高脂溶性）古人会用增大剂量的方法提高脂溶性成分的用量，从而达到防病治病的目的；成分的用量，从而达到防病治病的目的；（3 3）受科技发展的限制，古人没有意识到）受科技发展的限制，古人没有意识到的并不是不存在的，所以脂溶性成分也可的并不是不存在的，所以脂

16、溶性成分也可能是天然药物及中药的有效成分。能是天然药物及中药的有效成分。（五）活性追踪分离的几个实例五）活性追踪分离的几个实例1 1大黄泻下活性成分的研究大黄泻下活性成分的研究： 治疗的目标治疗的目标 寻找先导化合物寻找先导化合物 优化先导化合物优化先导化合物 研制侯选药物研制侯选药物 新药新药 生大黄粉生大黄粉 正已烷回流提取正已烷回流提取3 3次，每次次，每次5000ml5000ml 正已烷提取物正已烷提取物 残渣残渣（9g9g） 氯仿回流提取氯仿回流提取3 3次，每次次，每次5000ml5000ml 氯仿提取物氯仿提取物 残渣残渣（12g12g） 丙酮回流提取丙酮回流提取3 3次，每次次，每次5000ml 5000ml 丙酮提取物丙酮提取物 残渣残渣 （68g68g） 乙醇回流提取乙醇回流提取3 3次，每次次，每次5000ml5000ml 乙醇提取物乙醇提取物 残渣残渣 （144g144g） 用温水浸用温水浸3 3次，每次次，每次5000ml5000ml 水提取物水提取物 残渣残渣 （70g70g）天然化合物的化学修饰或结构改造天然化合物的化学修饰或结构改造 从天然药物中筛选追踪到活性成份只是从天然药物中筛选追踪到活性成份只是新药开发研究的前期阶段，但有些天然活