细胞因子及其受体PPT优秀课件

1、 1cytokines & their conceptors 2内容内容 CKsCKs的概念和作用特点的概念和作用特点lCKsCKs结构、产生和生物学活性结构、产生和生物学活性lCKsCKs的受体的受体lCKsCKs与临床与临床由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的由活化细胞分泌的具有高活性、多功能的主要介导和调节免疫应答及炎症反应的小分主要介导和调节免疫应答及炎症反应的小分子多肽。子多肽。第一节第一节 CKsCKs的概念和作用特点的概念和作用特点 4APCAPCT TCD4CD4+ +ThThB BCD8+TcAbsLKsCTL TD-AgTI-AgCMIAMI/HI(1)(1)直接直接(di

2、rect):(direct):表面分子表面分子(2)(2)间接间接(indirect):(indirect):CKsCKs 6Cytokines, growth factors and hormone signal transduction pathways 单核因子单核因子(monokine)(monokine) 淋巴因子淋巴因子(lymphokine) (lymphokine) 非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的CKCK白细胞介素白细胞介素Interleukin, ILInterleukin, IL肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子tumor necrosis fact

3、or, TNFtumor necrosis factor, TNF转化生长转化生长因子因子家族家族Transforming growth factor Transforming growth factor family, T GF- familyfamily, T GF- family干扰素干扰素interferon, IFNinterferon, IFN集落刺激因子集落刺激因子Colony-stimulating factor, CSFColony-stimulating factor, CSF其他其他CKCK( (二二) )根据根据CKCK的结构和主要功能分类的结构和主要功能分类1.1.多

4、细胞产生多细胞产生，低分子量（，低分子量（25kD25kD）的）的蛋蛋白或糖蛋白。白或糖蛋白。2.2.功能功能与调节免疫应答、造血功能和炎症与调节免疫应答、造血功能和炎症反应有关。反应有关。3.3.作用方式作用方式: :自分泌、旁分泌和内分泌；自分泌、旁分泌和内分泌； 短暂的自限过程；短暂的自限过程； 114.4.效应作用模式效应作用模式：受体与配体结合模式，：受体与配体结合模式，发挥生物学效应。发挥生物学效应。5.5.具有细胞因子的具有细胞因子的网络特点网络特点：多效性，高：多效性，高效性（效性（pmol/L(10pmol/L(10-12-12mol/L)mol/L)，重叠性，拮，重叠性，拮

5、抗性抗性/ /协同性。协同性。6.6.联系广泛、复杂联系广泛、复杂：与激素、神经肽、神：与激素、神经肽、神经递质组成信号系统。经递质组成信号系统。 12CKs的共同特性及作用特点的共同特性及作用特点1.1.高效性：高效性： 靶细胞靶细胞- -受体；高亲和力结合受体；高亲和力结合2.2.分泌性：分泌性： 旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限3.3.多效性：多效性： 一一CKCK多靶多效多靶多效4.4.重叠性：重叠性： 多多CKCK一靶一效一靶一效5.5.协同性：协同性： 一一CKCK强化它强化它CKCK6.6.拮抗性：拮抗性： 一一CKCK抑制它抑制它CKCK7.7.

6、8.8.同源性和多源性同源性和多源性 13细胞因子间可相互诱生：细胞因子间可相互诱生： IL-1IL-1能诱生能诱生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等，等， IL-2IL-2能诱生能诱生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达：细胞因子可调节细胞因子受体的表达： IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促进等可促进IL-2IL-2受体的表达；受体的表达； IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受体的密度，细胞因子与生物活性受体的密度，细胞因子与生物活性 之间的相互影响。之间的相互影响。 B B细胞和细胞

7、和T T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞细胞活化过程中，常需要两种以上细胞 因子的协同作用或彼此调节。因子的协同作用或彼此调节。 14 15 IL-2 IFN- TNF- 细胞因子的同源性与多源性细胞因子的同源性与多源性IFN- T细胞细胞T细胞细胞NK细胞细胞 16IL-4ThTh细胞细胞肥大细胞肥大细胞ThTh细胞细胞B B细胞细胞细胞因子的多效性细胞因子的多效性 17ThTh细胞细胞B B细胞细胞细胞因子的协同性细胞因子的协同性IL-4IL-4IL-5IL-5 18ThTh细胞细胞B B细胞细胞细胞因子的重叠性细胞因子的重叠性IL-2IL-2IL-4IL-4IL-5IL-5 19 20

8、 细胞因子间可相互诱生：细胞因子间可相互诱生： IL-1IL-1能诱生能诱生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等；等；IL-2IL-2能诱生能诱生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。 细胞因子可调节细胞因子受体的表达细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促进等可促进IL-2IL-2受体的表达；受体的表达；IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受体的密度。受体的密度。 细胞因子生物活性之间的相互影响细胞因子生物活性之间的相互影响 B B细胞和细胞和T T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞细胞活化过程

9、中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。因子的协同作用或彼此调节。 1. 1.白细胞介素（白细胞介素（ILIL） 2.2.干扰素（干扰素（IFNIFN） 3.3.肿瘤坏死因子超家族（肿瘤坏死因子超家族（TNFTNF） 4.4.集落刺激因子（集落刺激因子（CSF)CSF) 5. 5.趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine） 6.6.生长因子（生长因子（GFGF） 1.Gery(1972) 1.Gery(1972)发现发现 由单核巨噬细胞、由单核巨噬细胞、T T淋巴细胞所分泌；淋巴细胞所分泌； 介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症介导并调节固有免疫、适应性免疫，在炎症反

10、应中起作用反应中起作用 目前已经有目前已经有IL1IL12929种以上种以上. . 重要的细胞因子介绍重要的细胞因子介绍（一）白细胞介素（一）白细胞介素（ILIL）细胞因子与受体简介（细胞因子与受体简介（IL-1、IL-2） 23IL产生细产生细胞胞AAMW（kDa)主要生物学活性主要生物学活性IL-1单核单核/巨噬细巨噬细胞胞IL-1159IL-115317.517.5（1）促进胸腺细胞、）促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化（2）增强）增强CTL和和NK杀伤活性杀伤活性（3）协同）协同IL-4刺激刺激B细胞增殖、分化和细胞增殖、分化和Ig产生产生（4）协同）协同CSF促

11、进造血功能促进造血功能（5）刺激干细胞产生）刺激干细胞产生SCFIL-2活化活化T13315.5（1）促进活化）促进活化 T细胞增殖、分化和细胞因子产生细胞增殖、分化和细胞因子产生（2）增强）增强CTL、NK和和LAK杀伤活性杀伤活性（3）促进）促进B细胞增殖、分化和抗体分泌细胞增殖、分化和抗体分泌（4）活化巨噬细胞）活化巨噬细胞IL-3IL-3活化活化T T1331331515（1 1）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖和分巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖和分化化（2 2）促进）促进T T细胞

12、增殖细胞增殖（3 3）增强外周血）增强外周血PMNPMN、MoMo、EoEo的数量，促进的数量，促进EoEo的的ADCCADCC 242.IL-12.IL-1与临床与临床 IL-1IL-1是一种内源性热原质（是一种内源性热原质（endogenous endogenous pyrogen), pyrogen), 引起发热与内毒素不同，引起发热与内毒素不同，IL-1IL-1对热对热敏感，反复注射不产生耐受。敏感，反复注射不产生耐受。 IL-1IL-1引起发热的机理之一，可能是引起发热的机理之一，可能是IL-1IL-1促进单促进单核核- -巨噬细胞释放巨噬细胞释放PGE2PGE2，刺激下丘脑体温调节

13、，刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热和感染性休克。中枢，引起发热和感染性休克。 阿斯匹林、消炎痛等抑制阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2PGE2的合成，可作为的合成，可作为解热剂。解热剂。 25 （APPAPP，acute phase protein)acute phase protein)： 如如C-C-反应蛋白、反应蛋白、酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（-acid -acid glycoproteinglycoprotein，AGPAGP）以及某些补体的组分，）以及某些补体的组分，有利于有利于 类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化后可分泌和活化后可分泌IL-

14、1IL-1，刺激滑膜，刺激滑膜/ /软骨软骨/ /成纤维成纤维细胞分泌大量细胞分泌大量PGE2PGE2、胶原酶和中性蛋白酶等；、胶原酶和中性蛋白酶等； 导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部血管通透性增加，直接参与关节的病理损伤。血管通透性增加，直接参与关节的病理损伤。 26由于由于IL-1IL-1能协同能协同IL-2IL-2、IFN-IFN-诱导诱导CTLCTL和和NKNK细胞的杀伤活性，促进杀细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞伤细胞IL-2IL-2受体的表达以及成纤维细胞分泌受体的表达以及成纤维细胞分泌IL-6IL-6，因此具有抗肿瘤作用。临床已试用，因

15、此具有抗肿瘤作用。临床已试用IL-1IL-1治疗肿瘤治疗肿瘤。小鼠小鼠注射注射IL-1 100ngIL-1 100ng在在950R950R照射条件下，可提高白照射条件下，可提高白细胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的细胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的骨髓抑制。骨髓抑制。 临床上已试用临床上已试用IL-1IL-1治疗骨髓移植。最近在动物治疗骨髓移植。最近在动物实验中发现实验中发现IL-1IL-1能降低血糖水平，有可能成为能降低血糖水平，有可能成为治疗糖尿病的新药。治疗糖尿病的新药。 27慢性风湿性关节慢性风湿性关节炎和炎和LymeLyme病病发热，促骨滑膜细胞增殖，破坏软骨和骨发热，促骨

16、滑膜细胞增殖，破坏软骨和骨髓髓骨质疏松症骨质疏松症促进骨吸收促进骨吸收川崎病川崎病损伤血管内皮细胞损伤血管内皮细胞中毒性休克综合中毒性休克综合症症损伤血管内皮细胞损伤血管内皮细胞痛风痛风尿结晶引起局部产生尿结晶引起局部产生IL-1IL-1，致炎症，致炎症肾小球肾炎肾小球肾炎肾小球细胞增殖，诱导产生肾小球细胞增殖，诱导产生PGE2PGE2肉芽肿肉芽肿促进肉芽肿形成促进肉芽肿形成3.3.与与IL-1IL-1有关的疾病有关的疾病 28在某些白血病患者的血清和尿中以及单核细在某些白血病患者的血清和尿中以及单核细胞培养上清中，发现一种多肽性质的胞培养上清中，发现一种多肽性质的IL-1IL-1特特异性抑制

17、因子，称为异性抑制因子，称为IL-1IL-1受体拮抗物受体拮抗物(IL-1RA,(IL-1RA, interleukin 1 receptor antagonist)interleukin 1 receptor antagonist) 又称又称IL-1IL-1受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白（IL-1 receptor IL-1 receptor antagonist protein,antagonist protein, IRAP IRAP) )。 29产产生生1.体外体外(in vitro):LPS,PHA,CSF刺激产生刺激产生2.体内：体内：IL-1,GM-CSF等刺激巨噬细胞，滑膜细胞等等刺

18、激巨噬细胞，滑膜细胞等基基因因1.第号染色体第号染色体2.启动子：启动子：TATA盒和盒和NF-B,AP-1,NFIL-1bA结合点结合点3.编码产物：编码产物：17KDa多肽多肽,加糖基（加糖基（22-25）作作用用1.与与IL-1竞争性结合竞争性结合IL-R2.抑制抑制IL-1刺激滑膜细胞刺激滑膜细胞PGE2产生和软骨胶原酶合成，产生和软骨胶原酶合成，抑制胸腺细胞的增殖及粒细胞与内皮细胞的粘附。抑制胸腺细胞的增殖及粒细胞与内皮细胞的粘附。3.抑制抑制IL-1引起的发热。阻止引起的发热。阻止LPS引起的家兔休克性死引起的家兔休克性死亡，减轻免疫复合物所诱导的炎症，抑制小鼠骨髓亡，减轻免疫复合

19、物所诱导的炎症，抑制小鼠骨髓移植后移植后GVHR的发生的发生表表.IL-1RA.IL-1RA （不讲）（不讲） 301.1.发现与命名发现与命名 19761976年年MorganMorgan等，发现小鼠脾细胞培养等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持由于这种因子能促进和维持T T细胞长期培养，细胞长期培养，称为称为T T细胞生长因子（细胞生长因子（t cell growth t cell growth factor,TCGFfactor,TCGF）； 19791979年统一命名为年统一命名为白细胞介素白细胞介素

20、2 2 （interleukin 2,IL-2)interleukin 2,IL-2)。 31组成组成 亲和力（亲和力（Kd)Kd)细胞分布举例细胞分布举例链（链（p55,CD25)p55,CD25)低，低，1010-8-8M M抗原刺激抗原刺激T T细胞细胞链链（p70,CD122)+p70,CD122)+链链中，中，1010-9-9M M静止静止T T，NKNK细胞细胞链链+链链+链链高，高，1010-11-11M MPHAPHA刺激母细胞刺激母细胞2 2 .IL-2.IL-2：与受体的亲和力不同，效应也不同；与受体的亲和力不同，效应也不同；三种亲和力三种亲和力IL-2RIL-2R的组成的

21、组成 32IL-2RIL-2RIL-2RIL-2RIL-2IL-2RIL-2R 33SLE(系统红斑狼疮)RA（类风湿关节炎）何杰金病型糖尿病AIDS活动性内脏利什曼病尖锐湿疣成年人T细胞白血病3.3.与与IL-2IL-2产生和表达异常有关的疾病产生和表达异常有关的疾病 34IL-2IL-2RIL-2R成年人成年人T T细胞白血病发生机制细胞白血病发生机制 35IL-2IL-2的作用具有沿种系谱向上有约束性，向的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约束性的特点，如人的下无约束性的特点，如人的IL-2IL-2能促进小鼠能促进小鼠T T细胞的增殖，而小鼠的细胞的增殖，而小鼠的IL-2IL-2不能维

22、持人不能维持人T T细胞细胞的生长。的生长。IL-2IL-2体内的体内的半衰期只有半衰期只有6.96.9分钟分钟。 （1 1）ThTh、TcTc细胞都是细胞都是IL-2IL-2的反应细胞：的反应细胞： 胸腺细胞和胸腺细胞和T T细胞经抗原、有丝分裂原或同种细胞经抗原、有丝分裂原或同种异体抗原刺激活化后，有在异体抗原刺激活化后，有在IL-2IL-2存在的条件下存在的条件下进入进入S S期，维持细胞的增殖。期，维持细胞的增殖。 36 （2 2）诱导）诱导CTLCTL、NKNK和和LAKLAK等多种杀伤细胞的分化等多种杀伤细胞的分化和效应功能，和效应功能，并诱导杀伤细胞产生并诱导杀伤细胞产生IFN-

23、IFN-、TNF-TNF-和增强和增强CTLCTL细胞穿孔素。（细胞穿孔素。（perforin)perforin)基因的表基因的表达。达。 （3 3）直接作用于）直接作用于B B细胞细胞，促进其增殖、分化和促进其增殖、分化和IgIg分泌。分泌。 （4 4）活化巨噬细胞。）活化巨噬细胞。 37A.A.在体外诱导在体外诱导PBMCPBMC或肿瘤浸润淋巴细胞（或肿瘤浸润淋巴细胞（TILTIL） 成为淋巴因子激活的杀伤细胞（成为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAKLAK）。）。B.LAK/IL-2B.LAK/IL-2对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋 巴瘤、结肠直肠癌有较明显疗

24、效，对肝癌、卵巴瘤、结肠直肠癌有较明显疗效，对肝癌、卵 巢癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、肺癌等有不同程巢癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、肺癌等有不同程 度的疗效。度的疗效。C.C.近年来已开始采用近年来已开始采用IL-2IL-2基因治疗对黑素瘤、肾基因治疗对黑素瘤、肾 细胞癌及神经母细胞瘤等肿瘤等进行临床验证细胞癌及神经母细胞瘤等肿瘤等进行临床验证 38 IL-2 IL-2对某些因细胞免疫功能低下而受病毒感染，需增强对某些因细胞免疫功能低下而受病毒感染，需增强细胞免疫功能的病人有一定疗效。细胞免疫功能的病人有一定疗效。 IL-2IL-2本身无直接抗病毒活性，它是通过增强本身无直接抗病毒活性，它是通过增强CT

25、LCTL、NKNK活活性以及诱导性以及诱导IFN-IFN-产生而介导抗病毒感染的。产生而介导抗病毒感染的。 目前用目前用IL-2IL-2治疗活动性肝炎已显示出好的苗头。对单纯治疗活动性肝炎已显示出好的苗头。对单纯疱疹病毒感染、疱疹病毒感染、AIDSAIDS病（已进入病（已进入期临床验证）、结节性期临床验证）、结节性麻风、结核杆菌感染等也有一定疗效。麻风、结核杆菌感染等也有一定疗效。 如：如：rIL-2rIL-2明显延长结核杆菌明显延长结核杆菌H37RVH37RV株感染小鼠和豚鼠的株感染小鼠和豚鼠的半数死亡时间，降低死亡率，减少感染动物脾、肺组织内半数死亡时间，降低死亡率，减少感染动物脾、肺组织

26、内的结核杆菌数。的结核杆菌数。 39 IL-2IL-2作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用，可提高机体保护性免疫应答水平。应用，可提高机体保护性免疫应答水平。 最近发现最近发现IL-2IL-2具有降低血压作用，具有降低血压作用，IL-2IL-2治疗治疗高血压已进入高血压已进入期临床验证。期临床验证。治疗类风湿性关节炎，进入治疗类风湿性关节炎，进入/期临床验证，期临床验证，74%74%患者病情得到改善。患者病情得到改善。 IL-2IL-2融合毒素主要作用于融合毒素主要作用于CD4CD4阳性淋巴细胞，有阳性淋巴细胞，有较好的选择性。较好的选择性。 40(5)

27、rIL-2(5)rIL-2体内大剂量使用体内大剂量使用可引可引起毛细血管渗漏综合征（起毛细血管渗漏综合征（capillary leak capillary leak syndromesyndrome，CLSCLS）。）。，有时还可在，有时还可在体内诱导产生一定抗体。体内诱导产生一定抗体。美国美国ImmunexImmunex应用应用预防骨髓预防骨髓移植后移植后GVHRGVHR进入进入期临床试验。期临床试验。 41ILIL产生细胞AAAAMWMW（kDa)kDa)主要生物学活性IL-4IL-4活化活化T T细胞细胞（Th2)Th2)1291292020（1）促活化B增殖、Ig产生和转换为IgE和I

28、gG1（2）T细胞生长因子（3）促进肥大细胞增殖（4）增强巨噬细胞功能（5）协同CSF刺激造血细胞IL-5IL-5活化活化T T细胞细胞（Th2)Th2)1151152 24545（1）诱导B细胞分化为抗体分泌细胞、IgA合成（2）协同IL-2促进CTL分化（3）促进人Eo激活、增殖和分化IL-6IL-6单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 成纤维细胞成纤维细胞1841842626（1）刺激T、B细胞、杂交瘤细胞和干细胞增殖（2）促进B细胞Ig产生（3）促进CTL、NK干细胞和巨核细胞分化IL-7IL-7骨髓和胸腺骨髓和胸腺中基质细胞中基质细胞1521522525（1）刺激B细胞前体、前B细胞的

29、增殖（2）促进前T细胞、胸腺细胞和T细胞增殖（3）诱导LAK活性 42IL-8IL-8单核细胞单核细胞内皮细胞内皮细胞69,72,77,69,72,77,79798-108-10 趋化中性、嗜碱性粒细胞IL-9IL-9活化活化T T12612614.214.2（1）T细胞生长因子（2）协同IL-3刺激肥大细胞IL-10IL-10活化活化Th2Th22 216016035354040（1）抑制Th1细胞分泌CK（2）促进胸腺和肥大细胞增殖（3）协同IL-2促进CTL分化IL-11IL-11基质纤基质纤维样维样1781782323（1）促进B细胞抗体分泌（2）促进浆细胞瘤生长（3）协同IL-3等刺

30、激骨髓干细胞和巨核细胞生长 43IL-12IL-12B细胞 197/306197/306 35/4035/40（1）协同IL-2促CTL、NK、LAK分化（2）促进PHA活化T细胞增殖（3）促进B细胞Ig产生和类型转换IL-13IL-13活化T1321321717（1）刺激B细胞增殖和CD23表达（2）抑制单核-巨噬细胞炎症性细胞因子产生IL-14IL-14活化T468468- -（1）刺激活化B细胞增殖（2）抑制丝裂原诱导B细胞Ig的分泌 44 刺激多能或不同分化阶段的造血干刺激多能或不同分化阶段的造血干细胞和增殖分化，在半固体培养基形细胞和增殖分化，在半固体培养基形成相应细胞集落（成相应细

31、胞集落（colonycolony）的）的CKCK。 45 46M增加M临床治疗疾病使用情况 外显子/内含子人与鼠同源性（%）人与鼠活性交叉G-CSFG-CSF（CSF-CSF-）增加化疗作用，艾增加化疗作用，艾滋病，白血病，再滋病，白血病，再生障碍性贫血、癌生障碍性贫血、癌症，骨髓移植症，骨髓移植FDAFDA已批准已批准5/45/47373+ +M-CSFM-CSF（CSF-1CSF-1）期临床期临床8080+ +GM-CSFGM-CSF（CSF-CSF-，CSF-2CSF-2）二次化疗所致中性二次化疗所致中性粒细胞减少症，异粒细胞减少症，异体和自体骨髓移植，体和自体骨髓移植，再生障碍性贫血，

32、再生障碍性贫血，烫伤骨髓功能衰竭，烫伤骨髓功能衰竭，血小板减小血小板减小FDAFDA已批准已批准4/34/35454- -IL-3IL-3（multi-CSF)multi-CSF)、期临期临床试验床试验5/45/42929_ _EPOEPO贫血贫血FDAFDA已批准已批准5/45/48080+ +SCFSCF癌症癌症期临床期临床8080 47三三. .肿瘤坏死因子和淋巴毒素肿瘤坏死因子和淋巴毒素(tumor necrosis factor,TNF (tumor necrosis factor,TNF lymphotoxin,LT)lymphotoxin,LT)（1 1）定义）定义：一类能杀伤肿

33、瘤或使体内肿瘤：一类能杀伤肿瘤或使体内肿瘤 发生出血坏死的物（发生出血坏死的物（Garwell,1975Garwell,1975）（2 2）类型）类型：TNF Super FamilyTNF Super Family，1818种种（3 3）TNF-SFTNF-SF的主要名称与产生细胞：的主要名称与产生细胞： 48名名 称称产生细胞产生细胞TNF-TNF-单核巨噬细胞单核巨噬细胞，TNK细胞细胞LTLTTB细胞细胞CD40LCD40L活化活化T,NK,B和肥大细胞和肥大细胞FasLFasL活化活化T细胞细胞 49 杀瘤、抑瘤杀瘤、抑瘤 免疫调节作用免疫调节作用 促进炎症反应促进炎症反应 抗病毒作

34、用抗病毒作用 致热作用致热作用 引发恶液质引发恶液质 50 革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-TNF-，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，其引起死亡，其TNFTNF水平与病死率正相关。水平与病死率正相关。 其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。 （了解内容）（了解内容） 51 TNF-TNF-又称恶液素（又称

35、恶液素（cachectin)cachectin)，可诱发机体发生恶，可诱发机体发生恶液质液质： TNFTNF还有还有IFNIFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的复制，并与从而抑制病毒的复制，并与TNF-TNF-和和TNF-TNF-协同抗病毒协同抗病毒作用作用;TNF;TNF诱导诱导HIV-HIV-基因在基因在T T细胞中表达。细胞中表达。TNFTNF和和HIVHIV感感染的染的CD4+CD4+细胞中活化或诱导细胞中活化或诱导NF-BNF-B，NF-BNF-B结合于结合于HIVHIV的长末端重复序列（的长末端重复序列（LTRLTR）的增强

36、子部位，活化）的增强子部位，活化HIVHIV基因，基因，可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-TNF-产产生增加，血清中生增加，血清中TNF-TNF-水平升高。水平升高。 52生物学性质IL-1IL-1TNFTNFIL-6IL-6内源性热原质引起发热+ + + +肝急性期蛋白+ + + +T细胞活化+ + + +B细胞活化+ + + +B细胞免疫球蛋白合成+ +- -+ +成纤维细胞增殖+ + +- -干细胞活化+ +- -+ +非特异性抗感染+ + + +抗放射+ + +- -滑膜细胞活化+ + +- -内皮细胞活化+ + +- -休克综合征

37、+ + +- -诱导IL-1、TNF、IL-6和IL-8+ + +- -表表. TNF. TNF与与L-1L-1、IL-6IL-6的生物学性质比较的生物学性质比较 53 抗菌作用抗菌作用 抗病毒作用抗病毒作用 介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答 促进血管的生成促进血管的生成 刺激造血刺激造血 54 55 56第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信信号转导号转

38、导；细胞因子受体都是细胞因子受体都是跨膜蛋白跨膜蛋白，由胞膜外区、，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。跨膜区和胞浆区组成。 57 58一、分类一、分类1.I型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）造血因子受体家族）2.型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）3.型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受体家族）型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受体家族）4.趋化性细胞因子受体（趋化性细胞因子受体（CKR）家族：）家族： 59 免疫球蛋白基因超家族免疫球蛋白基因超家族：受体的细胞膜外区有一：受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。个或多个免

39、疫球蛋白样结构域。 I I型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和续的半胱氨酸残基和WSXWSWSXWS基序。基序。 IIII型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：其胞膜外区有四个不连其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。续的半胱氨酸残基。 IIIIII型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族：有富含半胱氨酸的基：有富含半胱氨酸的基序。序。 趋化因子受体家族趋化因子受体家族：G G蛋白偶联受体，由蛋白偶联受体，由7 7个疏水个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTPGTP结合蛋白而发挥生物学效应结合蛋白而发挥生物学效应（二）分子结构（二）分子结构 60二、细胞因子受体的二、细胞因子受体的结构特征结构特征 61IL-6RIL-6RIL-7RIL-7RIL-2RIL-2RIL-11RIL-11R 链链 链链 链链 链链