AAV诊治策略PPT课件

1、 1.系统血管炎 流行病特点、临床特点、新分类方法 2. ANCA相关性血管炎(AAV) 临床特点、ANCA的临床意义、诊断流程与方法、治疗策略第1页/共86页系统性血管炎的定义系统性血管炎的定义 系统性血管炎是一类原因不明的、以血管炎症性破坏为基本病变并引起相应的组织器官缺血、炎症、坏死的全身性结缔组织病。 结缔组织病（SLESLE、RARA、SSSS、SScSSc、DM/PMDM/PM、MCTDMCTD）的血管炎属于血管炎合并系统性疾病一类。第2页/共86页血管病理变化 血管炎可累及体内任何血管，根据浸润细胞的种类与病理特点可分为： 坏死性血管炎； 淋巴细胞肉芽肿性动脉炎； 巨细胞血管炎；

2、 白细胞破碎性血管炎。 当血管存在炎症时，可发生狭窄和闭塞； 罕见情况下，炎症血管壁将变薄膨出，形成动脉瘤。第3页/共86页无血流无血流第4页/共86页临床表现 一般症状：发热、体重下降、乏力、疲倦、厌食。 肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、下颌或肢体的间歇性跛行。 皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。 神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。 呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。第5页/共86页 肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎 消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。 化验异常：血CrCr及BUNBUN升高、贫血、WBCWB

3、C升高、血小板减少、低补体血症、高球蛋白、血沉增快、CRPCRP增高 ANCAANCA阳性、抗内皮细胞抗体阳性 影像学表现第6页/共86页By January 2012, a total of 658 patients had been recruited by 33 sites from 18 countries.Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3):681Recrultment by diagnosis CSS GCA GPA MPA PAN TAK Other Control7%24%27%8%3%6%14%10%第7页/共86页如何提示血管炎 系统性血管炎无特异性

4、的临床表现，上述表现也可见于感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释时，且： 多脏器累及，持续时间长（如皮疹，关节炎，垂足）常见损害：皮肤、肺、肾脏、神经、五官； 不同年龄组患同一种病变，如中风，心梗； 全身症状与体征不符 应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应检查以确诊。第8页/共86页血管炎的诊断 系统性血管炎的临床表现复杂多样且无特异性，故给诊断带来一定的困难。 血管炎的诊断标准只是分类标准。 系统性血管炎的诊断需根据临床表现、实验室检查、病理活检资料及影像学资料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等综合判断，以确定血管炎的类型及病变范围。 每一种血管炎有其主要累及血管的部位 估计受累血管的大

5、小：大血管受累一般无皮疹，中等大小血管可有可无；小血管一般均有皮肤受损。第9页/共86页 第10页/共86页血管炎的表现SKLEN临床表现 S表示皮肤（skinskin） K 表示肾脏(kidneys) L 表示肺(lungs) E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat), N表示神经（nervenerve） 如有以上3 3个系统受累应考虑血管炎诊断第11页/共86页第12页/共86页系统性血管炎的分类 1964年Alarcn-Segovia分类标准 1975年de shazo分类标准 1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等 1990年 美国风湿病学会 (

6、ACR) 发表的血管炎的分类标准。 1993年Chapel Hill会议（Chapel Hill Consensus Conference, CHCC）：主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。 2012年Chapel Hill会议修订了血管炎的分类。 第13页/共86页1993年Chapel Hill会议建议系统性血管炎分类按受累血管大小分类 大血管炎：大动脉炎、巨细胞（颞）动脉炎、孤立性中枢神经系统血管炎 中等血管炎：结节性多动脉炎、川崎病 小血管炎：韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征、过敏性紫癜、皮肤白细胞破碎性血管炎、冷球蛋白血症性血管炎 大

7、中小动脉、静脉均可受累：贝赫切特综合征（白塞病）第14页/共86页第15页/共86页第16页/共86页2012 Chapel Hill会议修订血管炎的分类分 类 方 法 特 点 增加了血管炎的类型 ACREULARASN (American Society of Nephrology) 荣誉性命名 基于疾病特点与病因命名第17页/共86页2012年年CHCC对血管炎的新分类及命名对血管炎的新分类及命名n大血管炎（大血管炎（LVV） 大动脉炎大动脉炎(TAK)和巨细胞动脉炎和巨细胞动脉炎(GCA)n中血管炎中血管炎(MVV) 结节性多动脉炎结节性多动脉炎(PAN)和川崎病和川崎病(KD)n小血管

8、炎小血管炎(SVV) ANCA相关性血管炎相关性血管炎(AAV) 、免疫复合物性小血管炎、免疫复合物性小血管炎n多血管性血管炎多血管性血管炎(VVV) 白塞病白塞病(BD)和和Cogan综合征综合征(CS)n单器官性血管炎单器官性血管炎(SOV) 皮肤白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉炎，原发性中枢神经系统性血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉炎，原发性中枢神经系统性血管炎及孤立性主动脉炎及孤立性主动脉炎n血管炎合并系统性疾病血管炎合并系统性疾病 狼疮性血管炎，类风湿性血管炎和结节病性血管炎狼疮性血管炎，类风湿性血管炎和结节病性血管炎n有可能病因的血管炎有可能病因的血管炎 丙肝病毒相关性冷球蛋白血

9、症性血管炎，乙肝病毒相关性血管炎，梅毒相关丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎，乙肝病毒相关性血管炎，梅毒相关性主动脉炎，血清病相关性免疫复合物性血管炎，药物相关性免疫复合物性性主动脉炎，血清病相关性免疫复合物性血管炎，药物相关性免疫复合物性血管炎，药物相关性血管炎，药物相关性ANCA相关性血管炎和肿瘤相关性血管炎相关性血管炎和肿瘤相关性血管炎第18页/共86页小血管炎(SVV)分类 ANCA相关性血管炎(AAV)： 显微镜下多血管炎（MPA） 肉芽肿性多血管炎(GPA)-韦格纳肉芽肿)(WG) 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA)- Churg Strauss综合征(CS) 免疫复合物性小血管炎

10、： 抗肾小球基底膜病 冷球蛋白性血管炎 IgA性血管炎（过敏性紫癜）(IgAV) 低补体血症性荨麻疹性血管炎（抗C1q性血管炎）(HUV)第19页/共86页ANCA相关性血管炎（AAV）第20页/共86页AAV的基本病理特征 GPA和EGPA血管周围有肉芽肿形成。 肉芽肿：中央坏死、边缘类上皮细胞和多核巨细胞、外周淋巴细胞 急性期：中性或嗜酸粒浸润/中性粒细胞碎裂，慢性期：小血管纤维化，官腔狭窄。 肾脏最易受累，92%肾小球可见新月体形成，64.3%患者新月体比例50%，半数以上伴肾小球毛细血管袢节段坏死。绝大多数存在严重的肾小管间质病变。 皮肤活检常可见到白细胞破碎性血管炎。第21页/共86

11、页AAV的基本病理特征第22页/共86页肉芽肿性多血管炎(GPA)病理：坏死，肉芽肿，血管炎 病理所见 发生率（）开胸肺活检 血管炎坏死 89 肉芽肿坏死 90 肉芽肿血管性坏死 91经支气管镜活检 血管炎 7 肉芽肿血管炎 5第23页/共86页抗中性白细胞胞浆抗体（ANCA） 主要抗原：PANCA：抗髓过氧化酶 (MPO)与肾小球肾炎， EGPA，系统性坏死性血管炎综合征有关 CANCA：抗蛋白酶-3(PR3)与GPA（90）相关 其他抗原：乳铁蛋白（LF）、组织蛋白酶G（CG）、人白细胞弹力蛋白酶（HLE）、BPI防御素、溶菌酶、天青杀素等 发病机制：ANCA 中性WBC 血管内皮细胞 炎

12、症第24页/共86页ANCA的检测及应用 检测方法： 间接免疫荧光法（IIF）筛选试验 酶联免疫吸附法（ELISA） 确证试验其他：固相放免、免疫印迹、免疫沉淀、 斑点杂交、流式细胞术等第25页/共86页ANCA阳性的临床意义 ANCA阳性结果对正确的临床诊断十分有意义 间接免疫荧光法特异性较低，检测阳性结果作用有限 50-90%的ANCA相关性血管炎患者ANCA阳性 ANCA阴性不能排除血管炎，组织病理学是大多数诊断的金标准 ANCA持续阳性，但疾病活动的临床指征消失，不一定表明需要持续治疗 一个ANCA阴性的临床稳定期患者，ANCA再次阳性是疾病活动的危险因素 ANCA滴度上升的阳性预测值

13、IIF法为57%，ELISA为71%，ANCA滴度上升的患者中，6个月内39%复发，ANCA滴度上升是疾病复发的危险因素之一第26页/共86页ANCA在AAV中的阳性率 10%20%的活动性、未经治疗的GPA患者ANCA阴性 局限性GPA30%以上的患者ANCA阴性 20%30%的MPA患者ANCA阴性 40%50%EGPA患者ANCA阴性第27页/共86页第28页/共86页ANCA检测的临床指证 肺肾综合征 RPGN -急进性肾小球性肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis） 上气道的慢性破坏性疾病 声门下狭窄 肺部结节 多系统受累的皮肤血管炎 多发

14、性单神经炎 眶内球后肿物 第29页/共86页AAV以外ANCA（+）的疾病 CTD (SLE, SSc, RA.) 非AAV的血管炎 胃肠道疾病（UC,CD,PSC） 感染性疾病 恶性肿瘤（淋巴瘤）第30页/共86页抗内皮细胞抗体（Antiendothelial cell antibodies，AECA） 抗内皮细胞抗体（AECA）可见于GPA、MPA、TA、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。 AECA的检出率约在59%87%之间，其中以川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体。第31页/共86页抗内皮细胞抗体（AECA） 免疫损伤机制主要有： 抗内

15、皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。 AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。 AECA的水平还与疾病的活动性有关。第32页/共86页特征特征GPAMPAEGPAANCA阳性率阳性率8090%70%50%ANCA抗原抗原PR3MPOMPOPR3MPOPR3肉芽肿病变肉芽肿病变有有无无有有嗜酸性粒细胞升高嗜酸性粒细胞升高轻度轻度无无显著显著ENT+-+眼部受累眼部受累眼眶假性肿瘤、眼眶假性肿瘤、巩膜炎、色素膜炎巩膜炎、色素膜炎少见少见少见少见肺部受累肺部受累结节、浸润空洞、结节、浸润空洞、肺泡出血肺泡出血肺泡出血肺泡出血嗜酸、肺泡出血嗜酸、肺泡出血肾脏肾脏结节性坏死

16、性结节性坏死性肾小球肾炎肾小球肾炎结节性坏死性结节性坏死性肾小球肾炎肾小球肾炎结节性坏死性结节性坏死性肾小球肾炎肾小球肾炎心脏心脏少见少见少见少见心衰心衰周围神经系统周围神经系统10%58%78%ANCA相关性血管炎的临床特征相关性血管炎的临床特征第33页/共86页AAV的临床特征第34页/共86页AAV的临床特征第35页/共86页AAV的临床特征第36页/共86页AAV的临床特征第37页/共86页AAV的临床特征第38页/共86页皮肤表现： GPA、EGPA、MPA三者均可有皮肤表现第39页/共86页Microscopic Polyangiitis第40页/共86页skin ulcer in

17、 leukocytoclastic vasculitis 第41页/共86页呼吸系统损害 GPA：上下呼吸道；MPA：下呼吸道; EGPA: 上下呼吸道 肺部浸润影;结节片状阴影;肺实质浸润影第42页/共86页第43页/共86页 GPA肺部表现第44页/共86页pulmonary hemorrhages in a child with Goodpastures syndrome第45页/共86页MPA第46页/共86页第47页/共86页GPA第48页/共86页2006-7-16 2006-9-7第49页/共86页第50页/共86页Churg-Strauss syndrome第51页/共86页M

18、PA无统一诊断分类标准 以下情况有助于MPA诊断：1.中老年，以男性多见；2.肾脏损害表现：血尿、蛋白尿、急进性肾衰；3.伴有肺或肺肾综合征的临床表现；4.伴有关节、眼、耳、心脏、胃肠道等多器官受累表现；5.p-ANCA阳性；6.肺、肾活检病理表现。第52页/共86页韦格纳肉芽肿分类标准（ACR,1990） 鼻或口腔炎症 痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血 性鼻腔分泌物 胸片异常 胸片结节、固定浸润病灶或空洞 尿沉渣异常 镜下血尿或红细胞管型 病理为肉芽肿炎 动脉壁或动脉周围或血管外周中性 粒细胞浸润第53页/共86页 CSS分类标准（ACR,1990）1.哮喘哮喘史2.嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细

19、胞10%3.单发或多发神经病变 由于血管炎导致的单神经病变、多发单神经或多神经病变（手套/袜套样分布）4.非固定性非浸润胸片上迁移性或一过性肺浸润病变5.副鼻窦炎急性或慢性副鼻窦疼痛或压痛史，或影像学证据6.血管周围嗜酸性粒细胞浸润病理示动脉、微动脉、静脉外周嗜酸性粒细胞浸润第54页/共86页 第55页/共86页小血管炎小血管炎ANCA-相关小血管炎（WG，mPA, Churg-Strauss Syn非非ANCA-ANCA-相关血管炎相关血管炎Henoch-Schoulein purpura冷球蛋白血症冷球蛋白？肉芽肿？有无有无有无Asthma和嗜酸性细胞增多？MPAWGChurg-Strau

20、ss综合征IgA-沉积？有无其他血管炎（如炎症性肠病性血管炎等第56页/共86页鉴别诊断 其他类型血管炎 感染（分枝杆菌、真菌、放线菌、梅毒） 恶性肿瘤（肺癌、淋巴瘤、浆细胞病） 变应性支气管炎、嗜酸细胞性白血病 其他自身免疫病（肺出血-肾炎综合征、SLE） 毒品的使用（经鼻吸可卡因）第57页/共86页疾病活动性评估 -血管炎活动性评分量表 伯明翰血管炎活动性评分（BVAS1994） 韦格纳肉芽肿专用的BVAS（BVAS/WG） BVAS2003 按系统受累程度评分：疾病累及范围指数（DEI） 预后因素评分：5因子评分（FFS）第58页/共86页第59页/共86页Birmingham Vasc

21、ulitis Activity Score Modified for Wegeners Granulomatosis (BVAS for WG)第60页/共86页第61页/共86页第62页/共86页第63页/共86页第64页/共86页第65页/共86页更新的预后不良因素评分：更新的预后不良因素评分：1.年龄年龄65岁；岁；2.Scr140umol/l；3.心脏受累；心脏受累； 预后不良预后不良4.胃肠道受累；胃肠道受累；5.没有没有ENT受累。受累。第66页/共86页治疗原则 治疗方案个体化-评估病情 诱导缓解-维持-预防复发 激素+免疫抑制剂联合治疗：(血管越大，激素效果越好，血管越小，免疫

22、抑制剂越好) 特殊疗法（生物制剂、静脉丙种球蛋白冲击、血浆置换、透析、特异性免疫吸附） 防治感染、维持治疗、避免复发第67页/共86页疾病活动状态定义缓解在持续稳定的免疫抑制剂维持治疗下没有疾病的活动。疾病活动并不局限于血管炎，也包括其他炎性症状如WG中的肉芽肿性炎症或CSS中嗜酸性粒细胞的组织浸润。有反应疾病活动度评分降低50%以上并且没有新的临床表现复发大复发小复发因血管炎活动而出现疾病的重现或新发 可能有器官累及或生命威胁 没有器官累及或生命威胁难治性1.在标准治疗4周后，急性AAV的疾病活动度维持不变或增加；或2.无反应，无反应的定义为：治疗6周后，疾病活动度评分降低50%；或3.慢性

23、、持续性血管炎，定义为：在治疗12周以后，在疾病活动度评分列表（如BVAS或BVAS/WG）中仍有至少一个主要或三个次要表现低活动状态主要表现为一些对适量增加激素反应好的轻微症状（如关节痛、肌痛），并不需要扩大治疗EULAR关于血管炎疾病活动状态定义的推荐关于血管炎疾病活动状态定义的推荐第68页/共86页临床试验中GPA患者疾病状态的分型第69页/共86页药物治疗 诱导缓解 维持缓解 复发治疗第70页/共86页第71页/共86页第72页/共86页诱导缓解药物剂量备注泼尼松龙60mg/d治疗满1月，3个月后逐渐减量至15mg/d有重要脏器受累时甲强龙500-1000mg/d3d静脉应用环磷酰胺静

24、脉冲击15mg/kg每两周一次，冲击3次，后每三周一次，冲击3-6次口服环磷酰胺（2mg/kg/d），使用时需监测WBC3000/ul甲氨蝶呤起始剂量15mg/w，2个月后逐渐增加至20-25mg/w在无重要脏器受累时使用（血肌酐水平正常）美罗华静脉应用375mg/m2/w，应用4次对环磷酰胺不耐受或者无严重的重要脏器受累的年轻病人，可选择使用霉酚酸酯2g/d轻中度肾脏受累且不能使用环磷酰胺的病人血浆置换有重要脏器受累（Scr5.6mg/dl，肺出血）第73页/共86页维持缓解药物剂量备注泼尼松龙从15mg/d开始，12个月后逐渐减量至7.5mg/d隔日口服可以减少副反应，在全身性或疾病严重状

25、态时避免使用环磷酰胺静脉冲击0.75mg/m2每三个月一次口服环磷酰胺（1.5mg/kg/d），使用时对经常复发的病人需监测WBC3000/ul硫唑嘌呤2mg/kg/d应用12个月后，减量为1.5mg/kg/d是目前维持缓解的经典方案甲氨蝶呤起始剂量0.3mg/kg/w，增加至25mg/w高剂量时与经典的硫唑嘌呤方案在疗效和安全性上相仿美罗华静脉应用375mg/m2每六个月应用一次与硫唑嘌呤相比有待研究。对于AZA和MTX有禁忌或无效的病人可考虑使用维持治疗的时间至少24个月第74页/共86页 EUVAS 根据AAV疾病程度不同进行的RCT研究ALM 阿仑单抗; ATG 抗胸腺球蛋白; DSG

26、 胍立莫司; EUVAS 欧洲血管炎研究组; HSCT造血干细胞移植； IFX 英夫利西单抗; IVIG 静脉丙球冲击; PEX 血浆置换；RTX 利妥昔单抗分类定义诱导实验者缓解实验者局限性局部受累，通常是上呼吸道Co-SMZ（复方新诺明）Co-SMZ（复方新诺明）Stegeman等人早期系统性没有重要脏器受累MTX或CTX+GCNORAM Co-SMZ（复方新诺明）Stegeman等人广泛性肾脏或其他器官受累，Scr500 mol/lCTX或RTX+GCPEXRITUXVAS MEPEXAZA或MMF+GCIMPROVE难治性疾病持续进展或对GC和CTX无反应IVIG、非随机-RTX、DS

27、G、MMF、ATG、IFX、HSCT、ALMJayne等人尚未达成一致第75页/共86页复发的治疗 轻微复发：增加强的松剂量和免疫抑制剂剂量处理。 严重复发：给予CTX和加大强的松剂量；同时考虑静脉甲基强的松龙或血浆置换。 排除可能引起病情持续/复发的疾病，包括恶性肿瘤和感染。第76页/共86页难治性疾病 难治性疾病是指患者在常规治疗下出现疾病的持续进展。 难治性血管炎：美罗华、英夫利昔单抗、静脉用免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗（抗CD52）和脱氧精胍菌素的疗效还在研究中。 Rituximab -CyP-refractory disease (Smith et al. 2006; Ke

28、ogh et al. 2006; Jones et al. 2009; Keogh et al. 2005). Deoxyspergualin (0.5 mg/Kg/day subcutaneously in 6 cycles of 21 days with 7-day intervals), an antiproliferative agent licensed in Japan for acute renal transplant rejection, showed promise in phase II study (Flossmann et al. 2009). Infliximab

29、was beneficial in refractory disease in bservational studies (Josselin et al. 2008) but when added to standard induction treatment did not make any difference (Morgan et al. 2010).第77页/共86页特殊情况的处理声门下狭窄： 疾病活动状态：(1)GC联合CTX的积极治疗；气管造口术 (2) CTX疗效不佳时可用美罗华 非活动状态：局部应用糖皮质激素常是有效的 (Hernandez-Rodriguez et al. 2

30、010).眼眶肿块： 积极的激素联合CTX治疗是标准的治疗方案 难治性病例中美罗华是有效的第78页/共86页利妥昔单抗治疗ANCA相关血管炎的最新建议 Guerry M-JCJ, Brogan P, Bruce IN, et al. Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology 2012;51:63443. 进行文献复习并形成利妥昔单抗治疗AAV的建议。 方法：专家委员会（风湿病专家和肾病专家各5名，儿科专家1名

31、）在文献研究中使用改良的德尔菲法确立5项研究题目，并评估每条证据，按国际标准分类，然后合并同类项形成5项建议和一项研究日程。 结果：有43项研究符合标准，其中包括2项随机对照试验和1项少量非对照研究。利妥昔单抗治疗难治性AAV缓解率需80%，对于新近诊断者有效率应至少 与传统治疗相当。本研究形成了15条建议，其推荐力度依据证据的最低效力，同时发现了6项可供进一步研究的领域。 结论：基于可获得的证据和专家一致意见形成了利妥昔单抗治疗AAV的建议。对于远期结果还有待进一步研究。第79页/共86页 建议1 利妥昔单抗治疗AAV的适应症 1.1 新诊断的AAV 利妥昔单抗对未治疗患者诱导缓解与环磷酰胺（CYC）同样有效。在有CYC禁忌症时推荐使用利妥昔单抗。（1b） 1.2 难治的或复发的AAV 利妥昔单抗对难治或复发的AAV有效。当传