ARBs—强效降压全面保护PPT教学课件

1、目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化第1页/共69页目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化第2页/共69页ARB治疗高血压的作用机制血管紧张素II(AngII)已知的作用最强的血管收缩物质AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体分布在人体血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺皮质介导血管和心肌收缩、垂体激素和醛固酮分泌、水钠重吸收及细胞增殖肥

2、大等分布在人体胚胎组织，少量分布于成人的心、脑、肾、肾上腺、生殖器官其生理效应与AT1相反，有调节细胞凋亡、血管扩张、生长抑制作用第3页/共69页血管紧张素原（肝脏产生）血管紧张素I肾素ACE血管紧张素II缓激肽无活性片断AT1AT2血管收缩血管平滑肌肥厚促进醛固酮分泌导致水钠潴留交感神经激活血管扩张参与细胞生长、修复与程序性细胞死亡组织蛋白酶G、胰蛋白酶激肽释放酶ARB治疗高血压的作用机制ARB肾素血管紧张素系统（RAS）糜蛋白酶组织蛋白酶G第4页/共69页目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床

3、获益ARB在指南中适用范围的变化第5页/共69页ARB的分类ARB可分为三类：u二苯四咪唑类：以氯沙坦(losartan)为代表 还有厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦 (candesartan)等u非二苯四咪唑类：以Arbesartan为代表，还有B1AR-2771等u非杂环类：以缬沙坦(vasartan)为代表第6页/共69页ARB的药代动力学特点药物药物缬沙坦缬沙坦氯沙坦氯沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦坎地沙坦坎地沙坦奥美沙坦奥美沙坦绝对生物绝对生物利用度利用度23336080501526血浆半衰血浆半衰期期9小时小时69小时1115小时24小时9小时13小时血浆蛋白血浆蛋

4、白结合率结合率94-97%99 约为96%99.599.599% 是否经肝是否经肝脏代谢脏代谢否否原型排泄原型排泄代谢代谢否结合葡萄糖醛酸排泄否原型排泄否原型排泄排泄排泄粪便粪便70尿液尿液30粪便58尿液35粪便80尿液20几乎完全随粪便排泄粪便67尿液33粪便50-65尿液35-50第7页/共69页不同的不同的ARBARB对对ATAT1 1受体的选择性不同受体的选择性不同第8页/共69页目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化第9页/共69页ARB对心血管肥厚的作

5、用 RAS是涉及内环境稳定，调控机体血压，影响原发性高血压病理生理学改变的重要心血管调节系统 当AngII水平升高时，一方面，它与 AT1受体结合，促进动脉血管的收缩及血管平滑肌的增殖，使血管张力增加，血压升高；另一方面，它可在三磷酸肌醇和甘油二酰酯的作用下，激活蛋白激酶C，使一些必需的转录因子磷酸化，促发转录和合成新的收缩蛋白，促使心肌肥厚 AngII有促生长因子作用，能使心血管细胞增生，组织重塑，导致靶器官功能障碍 ARBs选择性阻滞了AngII与AT1受体的结合，可阻断上述的病理生理过程，抑制心血管细胞增生，防止血管和心室肥厚第10页/共69页ARB逆转左室肥厚缬沙坦治疗时间：8个月提高

6、射血分数P=0.0005LVMI(g/m2)左心室心肌重量指数治疗前治疗后127127106117缬沙坦阿替洛尔逆转左室肥厚Ref：J Nucl Med. 2003 Jun 44(6):884-90Ref：Cardiology,1999,91(suppl 1):3-7第11页/共69页ARB对血管重构和内皮功能的影响 动物实验发现，ARBs可逆转动脉的内皮功能障碍、改善冠脉血流并防止粥样硬化斑块形成。 AngII与AT1受体结合后，引起血管收缩，这一过程被ARBs阻断后， AngII与AT2受体结合，引起内皮细胞释放一氧化氮(NO)，而NO的释放可抗粥样硬化 此外， AngII与AT2受体结合

7、还可刺激超氧化离子产生而起保护作用第12页/共69页ARB对内源性纤溶活性和凝血系统的影响 内源性纤溶系统活性主要反映循环中的组织性纤溶酶原激活因子(t-PA)和纤溶酶原激活抑制因子(PAI-1)的水平。 t-PA和PAI-1主要来源于血管内皮细胞 高血压是损害动脉内皮功能的重要因素之一。有研究表明， t-PA和PAI-1的血浆水平与收缩压和舒张压的程度相关，随血压升高， t-PA活性下降，PAI-1活性升高。说明原发性高血压患者存在内源性纤溶活性降低，增加了血栓形成的危险性第13页/共69页ARB可以改善内源性纤溶活性*与治疗前对比P0.05 与治疗前对比P0.01Ref：临床心血管病杂志2

8、002，18（5）211-212*AU/ml缬沙坦治疗第14页/共69页ARB对高血压患者胰岛素抵抗的影响 胰岛素抵抗是冠心病、原发高血压的独立危险因子，是构成心脑血管疾病的重要危险因素，高胰岛素血症是导致动脉粥样硬化及高血压等心血管并发症的重要因子 研究发现，缬沙坦治疗后胰岛素水平下降，胰岛素敏感指数升高，外周胰岛素敏感性升高，其机制可能是扩张微血管和使新血管床开放，骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰岛素介导骨骼肌葡萄糖摄取和利用增加，胰岛素水平降低第15页/共69页ARB可以提高高血压患者胰岛素敏感性HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）=空腹胰岛素（ IU/ml ）空腹血糖（mmol/l）/22

9、.5Ref: J Int Med Res. 2002 Jan-Feb;3(1):15-20缬沙坦治疗第16页/共69页目录ARB治疗高血压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用强效平稳长效安全ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化第17页/共69页ARB强效降压 反映降压强效的指标为血压降低的幅度 有研究发现，缬沙坦80mg的降压幅度在治疗8周时相当于依那普利4倍剂量(20mg)的降压幅度 替米沙坦80mg和缬沙坦80mg，24小时平均的血压下降幅度不论是收缩压还是舒张压，均达到氨氯地平5-10mg的治疗效果第18页/共6

10、9页缬沙坦vs.ACEI-14-12-10-8-6-4-20缬沙坦缬沙坦80mg缬沙坦缬沙坦80mg依那普利依那普利20mg依那普利依那普利20mg安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂SBPDBPP=NS从基线至第8周坐位血压的平均变化值(mmHg)-12.4-13.1-5.7-9.5-9.4-4.5P=NS活性药物治疗与安慰剂相比P0.01,缬沙坦n=137 依那普利n=69 安慰剂n=142n 一项在348例轻中度高血压患者中开展的为期8周的研究结果n 第4周缬沙坦或依那普利治疗有效的患者中，90%在第8周时仍有效缬沙坦80mg与依那普利20mg降压疗效相当Holwerda et al. J Hype

11、rtens1996;14(9) :1147-1151 第19页/共69页缬沙坦vs.ACEI-25-20-15-10-50以缬沙坦为主的治疗方案*以赖诺普利为主的治疗方案*1年BP治疗反应率*81%87%-20.3-14.4-20.2-15.4501例老年原发性高血压患者(年龄65)为期1年的研究结果缬沙坦远期降压疗效与赖诺普利相当P=NSP=NS* 缬沙坦40mg或赖诺普利2.5mg，1次/d ,依据治疗反应情况，剂量可上调至缬沙坦80mg，赖诺普利10、20mg，1次/d 。*坐位DBP90mmHg或与基线相比下降10mmHgSBPSBPDBPDBPBremner et al. Clin

12、Exp Hypertens 1997;19(8):1263-1285第20页/共69页缬沙坦vs.CCB-30-25-20-15-10-504周12周690例轻中度高血压患者为期例轻中度高血压患者为期12周研究结果周研究结果SBPDBPSBPDBP以缬沙坦为主的降压方案控制血压的疗效与以氨氯地平为主的方案相当-19.5-20.2-26.4 -26.4-10.1 -10.3-14.3-13.8n 缬沙坦 80mg （n=342）n 氨氯地平5mg （n=348）n 缬沙坦/氢氯噻嗪 80/12.5mg*n 氨氯地平5-10mg*342例接受缬沙坦治疗的患者中，42.6%(缬沙坦治疗无效者)接受了

13、缬沙坦/氢氯噻嗪的治疗，348例接受氨氯地平5mg治疗的患者中，38.1%(氨氯地平5mg治疗无效者)接受了氨氯地平10mg治疗，治疗组间P=NSPalatini et al. J Hypertens2001;19(9):1691-1696第21页/共69页缬沙坦vs.其他ARB：优于氯沙坦、替米沙坦-12-10-8-6-4-20缬沙坦缬沙坦80mg替替米沙坦米沙坦40mg氯沙氯沙坦坦50mg缬沙坦缬沙坦80mg氯沙氯沙坦坦50mg替替米沙坦米沙坦40mgSBP DBP与 基线相比血压的变化值（mmHg）-10.1*+-8.1*-7.5*-7.5*-7.5*-9.3*+数值为与安慰剂组的差值，

14、* 与安慰剂组相比，所有ARB的P值均0.001+ 和替米沙坦和氯沙坦比P1)(1)，降压越平稳，降压越平稳SI=平均H平均H的SDJournal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19S2504812162023-15-10-50H=8.5SD=4.8BP(mmHg)1.方差s2=(x1-x) 2+(x2-x)2+.(xn-x)2/n 2.标准差SD=方差的算术平方根第24页/共69页平滑指数 平滑指数是评价药物平稳性最具临床意义的标准 直接反应临床血压变化，不需推算各种药代动力学间接影响 平滑指数越高药物作用平稳性越好 24小时血压变化的均值和变化幅度

15、(标准差)的比值；幅度越小，平稳性越好 高平稳性是高品质降压的必须 平稳降压是保护血管及心、脑、肾等靶器官的必须要求第25页/共69页1.19*1.29*1.4*1.45*0.70.980.831.180.611.040.721.2900.20.40.60.811.21.41.62周4周2周4周缬沙坦氯沙坦替米沙坦不同ARB平滑指数比较SBPDBP * P0.001 VS氯沙坦和替米沙坦* P50% 谷峰比值高，药物有效时间长 FDA规定谷峰比值0.5才可Qd 第27页/共69页ARB与其他降压药物T/P比较0.40.490.50.520.660.6800.10.20.30.40.50.60.

16、7阿替洛尔 依那普利 雷米普利氯沙坦缬沙坦氨氯地平第28页/共69页ARB安全不良反应发生率低4.70%2.10%1.20%6.20%2%0.80%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.00%头痛头晕疲乏发生不良反应的患者比例与安慰剂相当发生不良反应的患者比例n 缬沙坦(n=2316)n 安慰剂(n=888)第29页/共69页ARB安全不良反应发生率低1%7%0%1%2%3%4%5%6%7%8%缬沙坦组(n=553)赖诺普利组(n=547)P0.001缬沙坦咳嗽发生率显著低于ACEI随机、双盲、平行组研究，11

17、00例原发性高血压患者，接受缬沙坦或赖诺普利治疗，随访16周第30页/共69页ARB安全不良反应发生率低4.80%26.80%0%5%10%15%20%25%30%缬沙坦组n=208氨氯地平组n=213P0.001随机、双盲、对照、平行组研究，421例原发高血压患者分别接受缬沙坦或氨氯地平治疗24周缬沙坦外周水肿发生率显著低于氨氯地平第31页/共69页小结ARBs 已被公认为有效已被公认为有效的一线或初始降的一线或初始降压药物压药物ARBs 具有长效、平具有长效、平稳、强效的特稳、强效的特征征ARBs 有更好的安全性有更好的安全性和治疗的顺从性和治疗的顺从性第32页/共69页目录ARB治疗高血

18、压的作用机制ARB的分类及药代动力学特点ARB对循环及代谢的影响 ARB 在高血压治疗中的临床应用ARB降压以外的临床获益ARB在指南中适用范围的变化第33页/共69页ARBs降压之外的临床获益u逆转左室重构u延缓肾功能恶化u减少心衰的住院率和死亡率u减少心梗的住院率和死亡率u减少新发房颤u减少新发糖尿病第34页/共69页020406080100120140160180010203040506070治疗前治疗后3个月治疗后6个月 治疗后1年左室舒张末径(LVDD)(mm)左房前后径(LAD)(mm)室间隔厚度(LVST)(mm)左室后壁厚度(LVPWT)(mm)左室重量指数(LVMI)(g/m

19、2)ARBs逆转左室重构Journal of Military Surgeon in Southwest China Mar. 2009;11(2):172174* P0.01mmg/m2一项缬沙坦逆转左室重构的研究显示：第35页/共69页ARBs延缓肾功能恶化 已有大量证据表明，ARBs对糖尿病肾病的进展具有明显的延缓作用 这种有益于肾脏保护的作用，不论是在采取强化的积极控制血压治疗或一般降压治疗的基础上，以及在其他药物治疗基础上加用ARBs，均显示出其对糖尿病肾病强大的临床获益第36页/共69页MALVAL试验的主要结果与基线相比24周平均BP变化mmHg平均血压降低SBPDBP两组降压效

20、果相同缬沙坦显著降低尿白蛋白排泄率（UAER）-50-40-30-20-1001020048121824缬沙坦氨氯地平时间(周)UAER变化百分比 (%)P 0.001缬沙坦氨氯地平第37页/共69页MALVAL试验主要结果05101520253035缬沙坦氨氯地平P=0.001缬沙坦组有更多患者恢复至正常尿白蛋白水平（UAER20ug/min）29.9%14.5%第38页/共69页MALVAL试验证实试验证实常规剂量的缬沙坦在常规剂量的缬沙坦在降压同时拥有降低白降压同时拥有降低白蛋白尿的作用蛋白尿的作用缬沙坦降低白蛋白尿缬沙坦降低白蛋白尿的作用独立于降压作的作用独立于降压作用之外用之外第39

21、页/共69页ARBs减少心衰的住院率和死亡率 VALUE研究证实：缬沙坦显著降低充血性心衰发生率37% JIKEI HEART研究证实：缬沙坦组显著降低心衰所致入院46% Val-HeFT证实：缬沙坦可降低病死率/发病率联合终点，降低心衰住院第40页/共69页VALUE研究：缬沙坦显著降低充血性心衰发生率37%第41页/共69页JIKEI HEART研究：缬缬沙坦组显著降低沙坦组显著降低心衰所心衰所致入致入院院46%46%第42页/共69页Val-HeFT: 5010例患者18 岁; EF 40%; NYHA IIIV;接受基础治疗（利尿剂，地高辛，-阻滞剂， ACEI）第43页/共69页Va

22、l-Val-HeFTHeFT试验证实试验证实应用缬沙坦治疗对心衰应用缬沙坦治疗对心衰所致病残率和病死率均所致病残率和病死率均有益处有益处缬沙坦在标准抗心力衰竭治疗缬沙坦在标准抗心力衰竭治疗基础上，与安慰剂组相比各种基础上，与安慰剂组相比各种原因死亡率及病残率的联合终原因死亡率及病残率的联合终点下降点下降13.213.2，具有显著性意，具有显著性意义，降低心力衰竭患者首次住义，降低心力衰竭患者首次住院率院率27.527.5，明显延缓心力衰，明显延缓心力衰竭进展，改善患者生活质量竭进展，改善患者生活质量第44页/共69页ARBs减少心梗的住院率和死亡率VALIANT-迄今最大规模的心肌梗死生存研究

23、迄今最大规模的心肌梗死生存研究欧洲欧洲:5163澳大利亚澳大利亚/新西兰新西兰:443巴西和巴西和阿根廷阿根廷:848南非南非:58俄国俄国:3135加拿大加拿大:1092美国美国:396424个国家,931个中心,14,703位患者第45页/共69页非劣效性成立缬沙坦优于卡托普利卡托普利优于缬沙坦非劣效性不成立VALIANT研究：缬研究：缬沙坦降低心血管死亡和主要心血沙坦降低心血管死亡和主要心血管事管事 件危险与件危险与ACEI相当相当0.811.2危险比(97.5%可信区间)1.13P值(非劣效性)非劣效性 检验界值心血管死亡(1657例事件)0.001心血管死亡或心衰 (2661例事件)

24、0.0001心血管死亡或心梗复发 (2234例事件)0.00001心血管死亡、心梗复发或心衰 (3096例事件)0.000001心血管死亡率和并发症率第46页/共69页VALIANT研究：缬沙坦可研究：缬沙坦可降低心肌梗死高危患者降低心肌梗死高危患者死亡率达死亡率达25%死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;3490.512三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益第47页/共69页VALIANTVALIANT研究研究提

25、供了新的循证医学证据提供了新的循证医学证据缬沙坦可以和卡托普利等缬沙坦可以和卡托普利等ACEACE抑制剂一样，作为一线药物，抑制剂一样，作为一线药物，应用于急性心肌梗死后合并心应用于急性心肌梗死后合并心衰或左室功能不全的高危患者，衰或左室功能不全的高危患者，具有同等的降低死亡率和心血具有同等的降低死亡率和心血管事件的效益。管事件的效益。VALIANTVALIANT研究研究为所有心功能不全的患者为所有心功能不全的患者带来了福音带来了福音VALIANTVALIANT研究意义就在于对心研究意义就在于对心梗后治疗，缬沙坦和梗后治疗，缬沙坦和ACEIACEI取得取得了同样的地位了同样的地位第48页/共6

26、9页ARBs减少新发房颤 VALUE 研究证实：缬沙坦降低房颤发生率 Val-HeFt研究证实：缬沙坦显著降低新发房颤的发生率37%第49页/共69页VALUE 研究：缬沙坦降低房颤发生率10%5%0%基线期新发房颤持续性房颤2.60% 2.60%4.34%3.67%1.97%1.35%发生率P=0.044P=0.005以氨氯地平为基础的治疗方案以缬沙坦为基础的治疗方案我们可看到在治疗期所有新发房颤和新发持续性房颤的发生率都显著低于氨氯地平，缬沙坦组新发房颤降低 16% ，持续性房颤降低 32% 。16%32%第50页/共69页Val-HeFt研究：缬沙坦显著降低新发房颤的发生率37%第51页

27、/共69页ARBs减少新发糖尿病 VALUE研究：缬沙坦较氨氯地平新发糖尿病风险降低23% NAVIGATOR研究：缬沙坦显著降低新发糖尿病14%第52页/共69页VALUE研究：缬沙坦较氨氯地平新发糖尿病风险降低23%0%5%10%15%20%13.1%16.4%新发糖尿病（治疗组中病人比例）缬沙坦为基础治疗组n=7649氨氯地平为基础治疗组n=7596风险降低23%P0.0001第53页/共69页NAVIGATOR研究: 迄今规模最大的糖尿病预防研究 历时8年 5大洲，718个中心，9,306例患者参加 早期干预，从治到防的里程碑 验证单药干预两种疾病的突破性研究第54页/共69页试验目的

28、 NAVIGATOR研究将在IGT合并心血管危险因素或心血管疾病人群中验证缬沙坦或那格列奈是否能减少或延缓2型糖尿病的发生和降低心血管事件的发生率和死亡率。此研究结果将为早期全面干预策略提供证据。第55页/共69页试验设计第56页/共69页试验结果第57页/共69页试验结果第58页/共69页NAVIGATOR试验试验第一次第一次在大规模的双盲随机对在大规模的双盲随机对照糖尿病预防研究中降照糖尿病预防研究中降压药物得到阳性结果压药物得到阳性结果在在IGTIGT合并合并CVCV风险的病人风险的病人中证明降压药物缬沙坦中证明降压药物缬沙坦与安慰剂相比显著降低与安慰剂相比显著降低空腹和餐后血糖水平。空腹和餐后血糖水平。第59页/共69页结果解读它首次证实IGT患者采用RAS抑制剂缬沙坦能有效预防新发糖尿病。这一结果为2型糖尿病的预防提供了全新的途径和手段。一举两得 为高血压伴IGT患者的管理策略提供优选方案糖尿病预防领域的突破性进展 第60页/共69页ARBs的其他临床益处 ARBs可能对动