三唑类抗真菌药相互作用

1、三唑类抗真菌药物的相互作用药学部 何玉文e-mail: 2021-10-222简介v由于广谱抗生素、肿瘤化疗药物和免疫抑制的广由于广谱抗生素、肿瘤化疗药物和免疫抑制的广泛应用以及艾滋病的蔓延泛应用以及艾滋病的蔓延, 深部真菌感染深部真菌感染发病率发病率及死亡率不断升高，死亡率现高达及死亡率不断升高，死亡率现高达16.3。v抗真菌药抗真菌药 两性霉素两性霉素b “金标准金标准”，口服不吸收，口服不吸收，肾毒性显著。肾毒性显著。v新一代新一代三唑类三唑类抗真菌感染药物抗真菌感染药物, 在临床治疗上取在临床治疗上取得了较好的疗效。得了较好的疗效。 2021-10-223抗真菌药分类根据作用机制分为四

2、类：根据作用机制分为四类：v 直接作用于真菌细胞膜直接作用于真菌细胞膜 多烯类多烯类 两性霉素两性霉素bv 影响细胞膜麦角甾醇的生物合成影响细胞膜麦角甾醇的生物合成 三唑类三唑类v 作用于真菌细胞壁作用于真菌细胞壁 棘白霉素棘白霉素 卡泊芬净卡泊芬净v 干扰真菌核酸合成干扰真菌核酸合成 氟胞嘧啶氟胞嘧啶2021-10-224抗真菌药作用机制核苷类似物 氟胞嘧啶麦角甾醇多烯多烯三唑类三唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁 -(1,6)-葡聚糖-(1,3)-d-葡聚糖合成酶棘白霉素类细胞核2021-10-225三唑类抗真菌药v 氟康唑氟康唑 （大扶康 ）v 伊曲康唑伊曲康唑 （斯皮仁诺）v 伏立康

3、唑伏立康唑 （威凡）v 泊沙康唑泊沙康唑 （noxafil）2021-10-226氟康唑氟康唑 fluconazole吸收第一个运用第一个运用于临床的三于临床的三唑类抗深部唑类抗深部真菌药，真菌药，口口服和静脉服和静脉给给药可产生相药可产生相同的血药浓同的血药浓度。度。蛋白结合率蛋白结合率低低, ,约约11%11%一一12%,12%,药物在体内各药物在体内各组织体液中广组织体液中广泛分布。可透泛分布。可透过血脑屏障过血脑屏障, ,脑脑脊液药物浓度脊液药物浓度可达血浓度的可达血浓度的50%50%一一60%60%，治疗治疗隐球菌脑隐球菌脑膜炎膜炎的首选药的首选药物物 。主要通过主要通过cyp3a4

4、cyp3a4代谢代谢分布代谢排泄经肾排泄经肾排泄, , 80%80%以药物以药物原形从尿中原形从尿中排出排出, ,肾功能肾功能差者药物清差者药物清除率明显降除率明显降低低 2021-10-227伊曲康唑伊曲康唑 itraconazole吸收临床上有胶临床上有胶囊和口服液，囊和口服液，口服液的生口服液的生物利用度有物利用度有5555。血浆蛋白结合血浆蛋白结合率为率为99.8%,99.8%,在在易受真菌侵犯易受真菌侵犯的组织中广泛的组织中广泛分布，治疗分布，治疗浅浅表、皮下真菌表、皮下真菌感染方面有良感染方面有良好的疗效好的疗效 经肝脏经肝脏cyp3a4代代谢谢 ，羟基羟基伊曲康伊曲康唑唑为主要为

5、主要代谢产物，代谢产物，和伊曲康和伊曲康唑有相同唑有相同的药理作的药理作用。用。分布代谢排泄40%40%代谢物代谢物从尿中排从尿中排出出,55,55从胆从胆囊排出，经囊排出，经肝肠循环肝肠循环。2021-10-228伏立康唑伏立康唑 voriconazole吸收氟康唑的衍氟康唑的衍生物生物，口服，口服生物利用度生物利用度高达高达90%90%。经肝微粒经肝微粒体中细胞体中细胞色素色素p450p450异构酶异构酶cyp2c19cyp2c19、cyp3a4cyp3a4、cyp2c9cyp2c9而而代谢。代谢。分布代谢排泄从肾脏排泄从肾脏排泄组织分布广，组织分布广，能透过血脑能透过血脑屏障。屏障。20

6、21-10-229泊沙康唑泊沙康唑 posaconazole吸收泊沙康唑为泊沙康唑为伊曲康唑衍伊曲康唑衍生物，生物，仅有仅有口服剂型，口服剂型，吸收缓慢吸收缓慢肝肝相代谢，相代谢，葡萄苷酸葡萄苷酸化转为无化转为无活性的代活性的代谢物。谢物。分布代谢排泄7777药物以药物以原形从粪便原形从粪便中排出，中排出，1414代谢物和代谢物和原形从尿中原形从尿中排出。排出。蛋白结合率蛋白结合率98-99%。2021-10-2210三唑类抗真菌药比较视力障碍，肝头痛、恶心，胃肠道胃肠道，肝肝(轻)胃肠道不良反应浓度较高586 90口服（静）广谱抗菌活性伏立康唑浓度低浓度低可达血浓度50-60血脑屏障 989

7、9.811蛋白结合率()25-3115-2022-35半衰期(h)2033(胶囊)55(溶液)80生物利用度()口服口(静)口，静给药途径广谱抗菌活性浅部及深部真菌非白念珠菌，曲霉菌有效主要深部真菌非白念、曲霉大多耐药抗真菌作用泊沙康唑伊曲康唑氟康唑2021-10-2211三唑类抗真菌药v三唑类药物相互作用药物相互作用范围广；v为了优化给药方案，临床上要重视药物的相互 作用。v监测血药浓度。2021-10-2212药物相互作用v定义：药物相互作用是指同时或相隔一定时间内使用两种两种或两种以上药物时，一种药物的作用受另一种药物所影响或两种药物均受到影响。v对临床治疗的影响： 有益的 有害的v分类

8、：药效学相互作用 药物代谢动力学相互作用 2021-10-2213有益的相互作用举例v阿托品和吗啡联用v阿托品：为阻断m胆碱受体的抗胆碱药，能解除平滑肌的痉挛。v吗啡：阿片受体激动剂，有强大的镇痛镇静作用。 两者联用：阿托品能解除平滑肌的痉挛加强镇痛作用。 2021-10-2214药效学不良反应举例： 氯丙嗪与肾上腺素氯丙嗪与肾上腺素 氯丙嗪有氯丙嗪有a受体阻断作用，受体阻断作用， 可可改变改变肾上腺素的升压作用为降压作用。肾上腺素的升压作用为降压作用。 若使用氯丙嗪过量而致血压过低，若使用氯丙嗪过量而致血压过低， 注意注意误用肾上腺素升压误用肾上腺素升压。2021-10-2215药物代谢动力

9、学相互作用v定义：一种药物的吸收、分布、代谢、排泄等可定义：一种药物的吸收、分布、代谢、排泄等可受联合药物的影响而有所改变，而使体内药量或受联合药物的影响而有所改变，而使体内药量或血药浓度增减而致药效增强或减少。血药浓度增减而致药效增强或减少。影响药物吸收影响药物吸收 ph改变改变影响药物与血浆蛋白影响药物与血浆蛋白结合结合影响药物代谢影响药物代谢 p450 影响药物影响药物排泄排泄的相互作用的相互作用2021-10-2216ph的改变 许多药物在许多药物在ph低低的条件下吸收较好，的条件下吸收较好， 若和抗胆碱药、若和抗胆碱药、h2受体阻断药及奥美拉唑等减少受体阻断药及奥美拉唑等减少胃酸分泌

10、，影响药物的吸收。胃酸分泌，影响药物的吸收。 健康志愿者研究：健康志愿者研究： 伊曲康唑伊曲康唑 与与 coca-cola,ph=2.5 auc 增高增高802021-10-2217药物与血浆蛋白结合v水合氯醛、阿司匹林、保泰松有较强的蛋白结合能水合氯醛、阿司匹林、保泰松有较强的蛋白结合能力，与口服降糖药、抗凝药、抗肿瘤联用时应注意。力，与口服降糖药、抗凝药、抗肿瘤联用时应注意。a 药：99%b 药：98%a 药游离型药物浓度上升一倍a 药：98%2021-10-2218v细胞色素 p450 是一种内质网膜上的末端氧化酶。v主要参与代谢外源性物质以及内源性生理化合物在体内的氧化、还原、水解等相

11、反应。v参与药物代谢的主要有cyp1、cyp2和cyp3。 其中大多数临床药物的代谢主要经 cyp3a4、 cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp2e1代谢。v p450基因多态性2021-10-2219cyp1a1/2cyp1b1 cyp2a6 cyp2b6 cyp2e1 cyp3a4/5/7 cyp2c19 cyp2c9 cyp2c8 non-cyp enzymes cyp 2d6 40%30%10%2%2021-10-2220药物代谢的相互作用v抑制药物代谢酶：抑制药物代谢酶： 氯霉素、环丙沙星、呋喃唑酮。氯霉素、环丙沙星、呋喃唑酮。v 诱导药物代谢酶：诱导药物代谢酶： 苯巴

12、比妥、利福平、卡马西平。苯巴比妥、利福平、卡马西平。 2021-10-2221抗真菌药（抗真菌药（咪唑咪唑类）类）酮康唑，酮康唑， 咪康唑，咪康唑， 伊曲康唑，伊曲康唑， 氟康唑氟康唑抗菌药（大环内酯类）抗菌药（大环内酯类）红霉素，红霉素， 克拉霉素克拉霉素抗溃疡药抗溃疡药西米替丁西米替丁药药 物物cyp3a活性比（与对照比较）活性比（与对照比较）利福平利福平3.7-24.0地塞米松地塞米松3.4-11.7苯巴比妥苯巴比妥4.0-33.0苯妥英苯妥英5.0-8.0磺吡酮磺吡酮6.0卡马西平卡马西平16.02021-10-2222药物排泄v肾小管分泌排泄：肾小管分泌排泄： 丙磺酸减少青霉素、头孢

13、菌素的排泄而使后者增丙磺酸减少青霉素、头孢菌素的排泄而使后者增效。效。2021-10-2223三唑类抗真菌药药物相互作用机制v cyp450 抑制剂抑制剂v p-gp 抑制剂抑制剂 reviews of anti-infective agents 20092021-10-2224cyp450基因多态性v 遗传因素或环境因素引起遗传因素或环境因素引起p450基因变异基因变异,从而引起从而引起 p450酶活性差异酶活性差异, 因此因此p450基因多态性是造成不基因多态性是造成不同个体药物代谢差异的基础。同个体药物代谢差异的基础。v 弱代谢弱代谢 （pm）、强代谢）、强代谢 （em）v cyp2c1

14、9遗传多态性存在显著的种族差异。在白遗传多态性存在显著的种族差异。在白种人中种人中, pm的发生率约为的发生率约为3%一一5%,而在中国人群而在中国人群中弱代谢者的发生频率高达中弱代谢者的发生频率高达18%23%。v 伏立康唑主要由伏立康唑主要由cyp2c19 、cyp3a4代谢。代谢。2021-10-2225p-p-糖蛋白（糖蛋白（p-gpp-gp）v p p糖蛋白具有广泛的底物特异性，能与多种细胞糖蛋白具有广泛的底物特异性，能与多种细胞 内的药物和有毒性物质结合，依靠内的药物和有毒性物质结合，依靠atpatp的转化能量将的转化能量将细胞内的药物和细胞毒性物质泵出。细胞内的药物和细胞毒性物质

15、泵出。v 在多种组织中发现：在多种组织中发现： 肠上皮肠上皮 胆小管胆小管 肾近曲小管肾近曲小管 血脑屏障血脑屏障 肿瘤细胞肿瘤细胞2021-10-2226p-gp p-gp 将药物主动转运出细胞膜p-gp经被动经被动 扩散进入扩散进入细胞外细胞外细胞膜细胞膜细胞内细胞内= = 亲脂性药物亲脂性药物2021-10-2227三唑类药物相互作用 抗真菌药抗真菌药 同服药同服药 相互作用机制相互作用机制 相互影响相互影响itz 制酸剂制酸剂 胃酸胃酸ph itz的的auc降低降低50cmax 50 itz 氟替卡松氟替卡松 抑制抑制cyp3a4 氟替卡松css增高100itz 利福布丁利福布丁 诱导

16、诱导cyp450 itz的的auc和和cmax降低降低50flz csa 抑制抑制cyp3a4 csa的的auc增高增高100flz 氟伐他汀氟伐他汀 抑制抑制cyp2c9 flz auc cmax增高增高100 vrz 西咪替丁西咪替丁 抑制抑制cyp450 vrz auc cmax增高增高100vrz 安定安定 抑制抑制cyp2c19， cyp3a4 安定auc增高增高100 psz 苯妥因苯妥因 未知未知 苯妥因苯妥因auc减少减少50 cmax减少减少50 reviews of anti-infective agents 20092021-10-2228临床上临床上 伊曲康唑与伊曲康唑

17、与ca拮抗剂拮抗剂 病例病例 患者：患者：68岁，女性。高血压。 经过：经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑伊曲康唑，200mg，一天两次，7日为一疗程，口服3个疗程。 服用伊曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失浮肿消失。2021-10-2229临床上临床上 伊曲康唑与伊曲康唑与ca拮抗剂拮抗剂不良反应的机制不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果: 血管扩张作用血管扩张作用 若血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血 压，头痛等不良反应。下肢浮肿下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应， 2）三唑类抗真