APASL 2012 HBV 指南解读-北京大学第一医院 -王贵强

1、慢乙肝临床实践指南的发展慢乙肝临床实践指南的发展1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841;2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:12251241; 3. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489;4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25; 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106;6. Lok AS &

2、McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861; 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539; 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341; 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 200

3、8;2:263283; 12. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available at /practiceguidelines/Documents/Bookmarked Practice Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009 8_24_2009.pdf (Feb 2012); 13. EASL Jury. J Hepatol 2009;50:227242; 14. 中国慢性乙肝防治指南 CHINESE JOURNAL OF HEPATOLOGY 20

4、11；19（1）13-24; 15. APASL 2012 Guidelines.20012005200720042006200820032000200920102012APASL1AASLD2中国指南中国指南14美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范10APASL11AASLD9美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范8APASL7美国乙肝美国乙肝治疗规范治疗规范5AASLD6EASL4APASL3APASL 2012 指南更新指南更新15EASL13AASLD12* I级级 II级级 III级级 IV级级至少有一个设计良好的随机对照研究至少有一个设计良好的随机对照研究设计良好的队列研究或病例对照研究设计

5、良好的队列研究或病例对照研究病例系列、病例报告或存在缺陷的临床研究病例系列、病例报告或存在缺陷的临床研究权威机构意见、描述性研究或专家委员会报告权威机构意见、描述性研究或专家委员会报告* 推荐程度推荐程度A: 强；强；B: 弱弱证据证据/ /推荐级别推荐级别2考虑用药前必须全面评估并给予患者咨询考虑用药前必须全面评估并给予患者咨询 (IIA)治疗推荐治疗推荐 1一般管理一般管理咨询包括：传染性咨询包括：传染性/传播、预防、生活方式、监测的重要性、治疗传播、预防、生活方式、监测的重要性、治疗带来的益处带来的益处/危险和优点危险和优点/缺点缺点3HCC发生风险评估模型发生风险评估模型REACH-B

6、REACH-B：根据：根据CHB患者基线变量制订的患者基线变量制订的HCC风险评分模型，易于使用风险评分模型，易于使用;最高最高17分，根据性别、年龄、分，根据性别、年龄、ALT水平、水平、HBeAg状态和状态和HBV DNA病毒载量计算病毒载量计算4评分评分P值值性别性别女00.0004男2年龄年龄30-3400.000135-39140-44245-49350-54455-59560-656评分评分P值值ALT(U/L)15015-4410.05594520.0003HBeAg阴性00.0026阳性2HBV DNA水平水平(拷贝拷贝/mL)300(不可测)00.8063300-999900

7、.001710000-9999930.0001100000-99999950.00011064*0.0001*HBV DNA106拷贝/ml的评分低于HBV DNA在100000-999999拷贝/ml的评分，是由于绝大多数HBV DNA106拷贝/ml的患者同时HBeAg阳性,因此该类患者分值应综合HBeAg与HBV DNA分配。1. H-I Yang, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 56874.HCC发生风险评估模型发生风险评估模型REACH-B REACH-B分值越低，分值越低，HCC发生风险越低发生风险越低5评分评分3年年5年年10年年00.0%0.0%0

8、.0%10.0%0.0%0.1%20.0%0.0%0.1%30.0%0.1%0.2%40.0%0.1%0.3%50.1%0.2%0.5%60.1%0.3%0.7%70.2%0.5%1.2%80.3%0.8%2.0%1. Hwai-I Yang, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 56874.评分评分3年年5年年10年年90.5%1.2%3.2%100.9%2.0%5.2%111.4%3.3%8.4%122.3%5.3%13.4%133.7%8.5%21.0%146.0%13.6%32.0%159.6%21.3%46.8%1615.2%32.4%64.4%1723.6%

9、47.4%81.6%治疗推荐治疗推荐 4何时开始治疗何时开始治疗慢性乙肝患者慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且，且 HBV DNA 2x104IU/ml HBeAg (+) 或或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时时应考虑抗病毒治疗应考虑抗病毒治疗 进展期肝纤维化进展期肝纤维化/肝硬化患者，不管肝硬化患者，不管ALT水平如何，水平如何，均均应考应考虑治疗虑治疗 (IA)* 患者患者ALT 升高或升高或 ALT5x ULN时可能会出现恶化并伴有：时可能会出现恶化并伴有： 重型肝炎或肝脏失代偿：重型肝炎或肝脏失代偿：尽可能早治疗尽可能早治疗 (IA) 自发性自发性 HB

10、eAg 血清转换血清转换/消除：消除：观察观察3-6个月个月 (IIA)6中国和欧美指南对慢乙肝患者的推荐中国和欧美指南对慢乙肝患者的推荐7标准标准EASL1AASLD2中国慢乙肝防中国慢乙肝防治指南治指南3HBV DNA治疗界限 - HBeAg(+) (IU/mL)2,00020,00020,000 - HBeAg(-) (IU/mL)2,0002,00020,0002,000ALT治疗界限ULN (实验室检查） 2 X ULN 2 X ULN治疗决策要素治疗决策要素HBV DNA，ALT和肝活检ALTHBV DNA，ALT和肝活检1.European Association for the

11、 Study of the Liver. J Hepatol. 2009;50. In press.2.Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.3. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16治疗推荐治疗推荐 5选择哪种药物或治疗方案选择哪种药物或治疗方案核苷初治患者可以用核苷初治患者可以用IFNa (IB)、Peg IFN (IA), ETV (IA), TDF (IA) 、

12、 ADV (IB)、 LdT(IB) 或或 LAM (IB)；胸腺肽；胸腺肽- (IB) 也可以使用。也可以使用。ETV和和TDF为首选用药为首选用药* 应考虑疗程、成本、降低病毒水平的速度以及不良反应应考虑疗程、成本、降低病毒水平的速度以及不良反应8获准上市的核苷（酸）类药物对获准上市的核苷（酸）类药物对HBV DNA的降幅的降幅非头对头比较非头对头比较 91. Jules L. Dienstag, HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121.-10-8-6-4HBV DNA Log 10降幅Copies/ml-2-3.9-4.7-4.6-5.2-5.0-3.5-5.5-6.

13、2-6.4-6.9博路定治疗博路定治疗5年年DNA 不可测患者的比例 HBV DNA 300 copies/mL的患者比例的患者比例（）（）55%第第1年年83%第第2年年89%第第3年年67%n =236/354第第4年年91%80/146 116/140 116/131 98/108 第第5年年88/94* 94%第第1年年ETV-022HBeAg(+) ETV 长期队列长期队列(ETV-022ETV-901)* 第5年访视时仍接受治疗的5名患者的PCR值缺失 (NC=M)Han S-HB, et al. Hepatology 2008;48 (4):705A, Abstract 893

14、and Poster Presentation AASLD 2008. San-Francisco, CA, USAETV 0.5 mg治疗治疗5年累计年累计*应答情况应答情况11*累计应答率采用Kaplan-Meier方法评估ALT正常值上限：男性58 U/L，女性36 U/L随访的患者数(n):22222218917617074博路定博路定 0.5mg治疗治疗5年累计年累计应答率应答率- -临床实践数据临床实践数据(HK)1.Seto WK, et al. MSGEH Expert Meeting, Macau; Jan 2012.Knodell 坏死性炎症评分坏死性炎症评分12博路定持久

15、的病毒抑制博路定持久的病毒抑制 使使96%的患者获得组织学改善的患者获得组织学改善n=570346791014缺失缺失患者患者 (n)0102030405060基基线线48周周长长期期*1.Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010; 52: 886-8932. Baraclude (entecavir) SmPC February 2011. *最长最长7年年 (范围：范围：37年年) 中位数时间为中位数时间为280周周随机对照研究中，患者接受0.5mg ETV治疗。转入901研究后治疗方案不同，一组采用ETV1.0mg单药治疗的患者以前使用

16、ETV+LVD联合治疗。有关治疗方案的更多信息请参考SmPC。2 Ishak 纤维化评分博路定持久的病毒抑制博路定持久的病毒抑制 使使88%的患者获得的患者获得Ishak纤维化改善纤维化改善13123456缺失缺失0n=570102030405060基基线线48周周长长期期*患者患者 (n)1.Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010;. 52: 886-893. 2. Baraclude (entecavir) SmPC February 2011. *最长最长7年年 (范围：范围：37年年) 中位数时间中位数时间为为280周周随机对照研究

17、中，患者接受0.5mg ETV治疗。转入901研究后治疗方案不同，一组采用ETV1.0mg单药治疗的患者以前使用ETV+LVD联合治疗。有关治疗方案的更多信息请参考SmPC。2耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍 耐药发生的危害： 耐药可导致疾病进展和死亡，极大抵消抗病毒治疗的长期获益1 耐药患者的再治疗较初治时更为困难，限制再治疗的选择2 耐药增加额外医疗费用2 耐药导致HCC发生风险增加，即使有效挽救治疗也难以降低风险314预防疾病进展预防疾病进展延长生存时间延长生存时间HBV DNA低至不可测定低至不可测定HBsAg血清转化血清转化HBeAg(+)患者患者

18、HBeAg血清转化血清转化ALT正常化正常化1. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531.2. Cheng J, et al. Hepatol Int 2008; 2:S73(Abstract OL-095), and oral presentation at the HK-Shanghai ILC 2008.3. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356.长期管理长期管理 耐药导致耐药导致HCC发生风险增加发生风险增加即使有效挽救治疗也

19、难以降低风险即使有效挽救治疗也难以降低风险153.8%7.1%发生发生HCC的患者的患者比比例例 (%)0246810NA初治患者初治患者LAM耐药者耐药者42/594126/3287p 0.018.8%5.6%0246810挽救治疗挽救治疗无应答无应答挽救治疗挽救治疗有应答有应答p = 0.46619/3208/911. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356.发生发生HCC的患者的患者比比例例 (%)Papatheodoridis等, 2010 (meta分析)博路定治疗博路定治疗6年

20、保持低耐药发生率年保持低耐药发生率非头对头比较非头对头比较16 72周时周时 HBV DNA 400 copies/mL 的患者可加的患者可加 用用FTC， 与与TDF合并用药合并用药; * 耐药累计率; Nave HBeAg (+); Nave HBeAg(-); N/A not available.LAM1ETV6LdT3,4ADV1,2TDF53 年年1.2%55%12.1%24 年年1.2%71%18%12 年年1%0%46%12.1%25%1 年年1%0%23%0%5%5 年年80%29%1.2%6 年年1.2%72 周周1.Locarnini S. Hepatol Int 2008

21、;2:147151. 2. Chen et al, Liver Int. 2011. 31(2): 206-14;3. Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357:25762578; 4. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495; 5. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 30Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster Presentation 480. Hepatology 2009; 50: 532A；6. Daniel J. Tenney et al

22、. Gastroenterology 2009; 136(5, suppl 1): 865A.16国内外指南对核苷类药物的治疗推荐国内外指南对核苷类药物的治疗推荐171.AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-362. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-243. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227

23、-422010中国指南中国指南 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。2009EASL 抗病毒作用强、耐药发生率低的药物，如ETV、TDF。2009AASLD 抗病毒作用最强、耐药率最低的药物，如ETV和TDF。 LAM、ADV和LdT不推荐为最佳初始用药。2012APASL ETV 和TDF为首选用药。 对初始应用对初始应用LAM，LdT或或ADV的患者，如发生原发性的患者，如发生原发性治疗失败（治疗失败（3个月时）或应答不佳（个月时）或应答不佳（6个月时），应停药个月时），应停药并换用一种更强效药物或联合另一种无交叉耐药的药物并换用一种更强效药物或联合另一种无交叉耐

24、药的药物 (IIIA)治疗推荐治疗推荐 9何时停止抗病毒药物何时停止抗病毒药物 HBeAg (+) 患者：患者：HBeAg血清学换转且血清学换转且HBV DNA不可测不可测维持维持12个月以上个月以上 (IIA) HBeAg (-) 患者：间隔患者：间隔6个月检查一次，连续个月检查一次，连续3次测得次测得HBV DNA不可测不可测 (IIA)18指南指南有关何时停止有关何时停止NANA治疗的关键性推荐治疗的关键性推荐APASL (2012) HBeAg(+):当HBeAg血清转换且HBV DNA至少12个月不可测可以终止治疗 HBeAg(-): 至少有间隔6个月的3次独立检查显示HBV DNA

25、不可测EASL 1(2009) HBeAg(+): HBV DNA转阴并且HBeAg血清转换之后6-12个月 HBeAg(-): 不确定AASLD 2(2009) HBeAg(+): HBV DNA转阴并HBeAg血清转换6个月 HBeAg(-): 不确定（治疗到HBsAg血清转换为止）20102010年中国慢年中国慢乙肝防治指南乙肝防治指南3在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少2次复查每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发1.European Association for the Stud

26、y of the Liver. J Hepatol. 2009;50. In press.2.Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.3. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16中国和欧美指南对停药时间的推荐中国和欧美指南对停药时间的推荐1920ADV经治患者用博路定经治患者用博路定治疗的长期疗效与博路定初治相当治疗的长期疗效与博路定初治相当VIRGIL研究144周数据1. 2011 EASL data updated早期换用早期换用博路定博路定可明显增加疗效可明显增加疗效21020406080HBV DNA400copies/ml的患者比例% %1000%21%82%84%90%90%LAM 100mgETV 0.5mg1. Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600Tatsuya Ide等, 2010 (N = 34), ETV-047方案至ETV-060方案日本指南建议：初始低基因屏障药物治疗患者日本指南建议：初始低基因屏障药物治疗患者应尽早更换高基因屏障药物应尽早更