SPRINT研究解读_final

1、SPRINT研究解读及热点探讨MCC批号EXF1510058 有效期2016-10-10，过期资料，视同作废 该研究由美国国家心肺血液研究所(NHLBI)、美国国立卫生研究院(NIH)等机构资助 是迄今为止美国最大的高血压临床研究项目 强化降压目标(收缩压降至120mmHg)与传统降压目标(收缩压降至140mmHg)相比，可使患者全因死亡率降低30%，心血管事件风险降低25%！ 该研究强化降压组获益显著，故提前终止试验一石激起千层浪：2015年9月11日，美国国立卫生研究院(NIH)官网宣布提前终止SPRINT研究！NIH 为什么要进行此项研究？高血压是导致全球心血管疾病死亡的头号杀手 全球1

2、3%的死亡与高血压相关，位居引起死亡的十大危险因素之首 51%的脑血管病死亡、45%的缺血性心脏病死亡与血压控制欠佳有关2009WHO全球健康风险：特定危险因素导致的全球死亡和疾病负担报告：脑血管病死亡心脏病死亡高血压相关死亡其他因素相关死亡WHO reports: global health risks-mortality and burden of disease attributable to selected major risks51%45%既往研究已证实降压获益主要来自于降压本身1. Lewington S, et al. Lancet. 2002,360 (9349):1903-

3、13. 2. Adler AI, et al. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):412-9.3. Patel A, et al. Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):829-40.目前国内外指南均明确推荐降压治疗一般应达标140/90mmHg2010中国高血压防治指南在患者能耐受的情况下逐步降压达标 ，一般高血压患者应将血压降至140/90mmHg以下2013ESH/ESC高血压管理指南对于低危、有卒中及TIA病史、冠心病病史、糖尿病及非糖尿病CKD病史患者均应达标140/90mmHg，糖尿病患者应达标140/85mmHg2014ASH/ISH社区高

4、血压管理指南对于高血压治疗，一般应达标140/90mmHg1. 中国高血压防治指南2010. 中华心血管病杂志. 2011, 39(7):579-6162. European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht1513. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014 Jan;16(1):14-26. 观察性研究显示，血压高于115/75mmHg，心血管疾病风险升高Lewington S, et al.; Lancet 2002; 360: 19031913.收缩压舒张压缺血性心脏病死亡率缺血性心脏病死亡率收缩压(mmHg)舒张压

5、(mmHg)既往众多大型研究证实：冠心病患者严格控制血压可显著降低终点事件研究BP change(c/w placebo)primary end-pointPHOPE(ACEI)(2000, NEJM)1139/79136/76( 3/1 mmHg)22%0.001EUROPA(ACEI)(2003, Lancet)2137/82132/80( 5/2 mmHg)20%0.0003CAMELOT(CCB)(2004, JAMA)3129/78124/75( 5/2.5 mmHg)31%0.003SPRINT旨在验证强化降压是否有更多心血管获益多中心、随机、对照试验纳入9361例高血压患者，来自

6、全美和波多黎100多个临床中心受试者随机分配至收缩血压治疗控制标准低于120mmHg组(强化降压组)和低于140 mmHg组(标准降压组)，两组患者分别服用三种和两种降压药物固定随访为，前两月每月随访一次，此后每三月随访一次SPRINT Study Research Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46.主要目标：旨在验证强化降压策略是否有更多心血管获益，即强化降压至更低的血压目标(120mmHg)是否比降压至目前推荐的血压目标(140mmHg)更多降低心血管事件的发生SPRINT研究入组标准:u 年龄50周岁u 基线血压130mmHg 未服药或服

7、用1种降压药，SBP130-180mmHg 服用2种降压药，SBP130-170mmHg 服用3种降压药，SBP130-160mmHg 服用4种降压药，SBP130-150mmHgu 具有至少1项风险：(a)具有卒中外的心血管疾病(b)慢性肾病(肾小球滤过率：20-59 mL/min/1.73m2)(c)Framingham10年心血管疾病风险率15%(d)年龄75周岁(i)临床诊断CVD(卒中外)心梗(MI)、PCI术后、CABG术后、颈动脉内膜切除术(CE)后、颈动脉支架植入术后血运重建后外周动脉疾病急性冠脉综合征有/无静息心电图改变、分级运动试验(GXT)伴心电图改变、心脏影像学检查阳性

8、结果冠脉、颈动脉、下肢动脉直径狭窄率50%腹主动脉瘤(AAA)修复前/后5cm(ii)亚临床诊断CVD近两年冠脉钙化评分400Agatston units近两年踝臂指数(ABI)0.90近两年ECG、超声心动图或其他心脏影像学诊断为左室肥大(LVH)SPRINT Study Research Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46.卒中糖尿病充血性心力衰竭(有症状或射血分数35%)蛋白尿1g/d慢性肾脏病： eGFR 20 mL/min/1.73m2 (MDRD)具有显著不依从特征的患者SPRINT研究排除标准:SPRINT入组患者基线特征:SPRI

9、NT Study Research Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46.指标n(%)或平均值(SD)SPRINT强化降压组标准降压组n=9,361n=4,678n=4,683性别(女性)3,331(35.6%)1,684(36.0%)1,647(35.2%)年龄(岁)67.9(9.4)67.9(9.4)67.9(9.5)年龄75岁2,636(28.2%)1,317(28.2%)1,319(28.2%)年龄75岁患者平均年龄(岁)79.8(4.0)79.8(3.9)79.8(4.1)诊室血压(mmHg) SBP139.7(15.6)139.7(15

10、.8)139.7(15.4)DBP78.1(11.9)78.2(11.9)78.0(12.0)慢性肾脏病2,648(28.3%)1,331(28.5%)1,317(28.1%)既往心血管疾病(卒中除外)1,877(20.1%)940(20.1%)937(20.0%)体重指数BMI(kg/m2)29.9(5.8)29.9(5.8)29.8(5.7)吸烟情况从不吸烟4,122(44.2%)2,050(43.9%)2,072(44.4%)以前吸烟3,973(42.6%)1,977(42.4%)1,996(42.8%)仍然吸烟1,239(13.3%)639(13.7%)600(12.9%)Framin

11、gham10年风险(%)20.1(10.9)20.1(10.9)20.1(10.8)研究分组及干预方案 强化降压组 (N=4,678)：SBP120mmHg 起始给予2-3种降压药*，联合使用噻嗪类利尿剂*，和/或ACEI/ARB，和/或CCB随机分组 (N=9,361)SPRINT Study Research Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46. 标准降压组 (N=4,683)：SBP140mmHg 给予研究药物，包括利尿剂、ACEI、ARB、CCB、受体阻滞剂等*75岁，且入组时SBP140mmHg，未服药或服用1种降压药的患者，可起始给予

12、1种降压药，1个月随访时，如果患者无症状且SBP130mmHg，则必须加用第2种降压药*晚期慢性肾脏病患者可使用袢利尿剂每月随访1次；若SBP 120 mmHg，则增加药物剂量或继续加用另一种降压药，直至SBP120mmHg随机随访；若单次随访SBP160mmHg或连续两次随访140mmHg ，则增加药物剂量或继续加用另一种降压药主要研究终点 一级复合终点包括：心肌梗死心力衰竭卒中急性冠脉综合征心血管死亡 主要二级终点包括：总死亡CKD的进展痴呆认知障碍核磁共振检测到白质病变其他分析：血压达标率、不良事件、生活质量、医疗成本、各种实验室化验：空腹血糖,血脂SPRINT Study Resear

13、ch Group, Clin Trials. 2014 Oct;11(5):532-46.主要分析方法 主要分析将使用Cox比例风险模型(时间-事件) 由临床网站分层 将使用意图治疗原则亚组分析出于生理上合理的假设: 慢性肾脏病 vs.非慢性肾脏病 75岁 vs.75岁 黑人vs.非黑人其他: 心血管疾病vs.既往没有心血管疾病 性别 基线时血压分层预期主要结果的事件发生率基于ALLHAT研究结果的数据，在基线无糖尿病患者的情况下，3个研究组均没有出现早期终止试验的情况，事件发生率是4.39%/年(使用心绞痛住院而不是非心梗急性冠脉综合征)，因SPRINT患者群不一样，所以需要修订预期事件发生

14、率增加事件发生率的因素： SPRINT纳入患者年龄较大 Framingham 危险评分 15% 有CKD 3期及4期的患者降低事件发生率的因素： 在其他研究中，心血管事件发生率有降低的趋势 对非心梗急性冠脉综合征有更严格的定义由于各因素的影响不确定，保守估计，预期发生率为ALLHAT研究的一半，为2.2%/年与ACCORD研究的对比ACCORD研究中标准降压组事件发生率为2.09%/年，强化降压组为1.87%/年，ACCORD研究与SPRINT研究不一致的方面：排除CKD人群，由于二甲双胍对血糖的影响没有纳入年龄80岁的患者在降压试验中排除了低HDL的人群不包括非致死性心脏衰竭或非心梗急性冠脉

15、综合征因此，SPRINT研究将比ACCORD研究的事件发生率更高SPRINT研究主要复合终点假设 标准降压组主要复合终点年发生率2.2%/年 eGFR 60 ml/min/1.73m2的标准降压组患者主要复合终点年发生率4.0%/年 年龄75岁的标准降压组患者主要复合终点年发生率3.5%/年初步公布的研究结果提示：强化降压对于改善患者预后具有积极意义强化降压(SBP降至120mmHg)与标准降压(SBP降至140 mmHg)相比，可使患者全因死亡率降低25%，心血管事件风险降低30%！对比之前研究中关于目标值的讨论，会给我们哪些启发呢？HONEST研究设计解读:大型、前瞻性、观察性、非随机对照

16、、日本真实世界研究纳入21591例原发性高血压患者，随访期间于多个时段检测家庭血压和诊室血压，随访2年旨在评估血压(包括清晨家庭血压、睡前家庭血压以及诊室血压)与心脑血管事件发生率的关系，及以奥美沙坦为基础的治疗对高血压的影响入组标准：服用奥美沙坦至少28天的原发性高血压患者，且入组前28天测量诊室血压、至少两天在家测量晨起血压者排除标准：入组前六个月有心梗、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、无法归类的卒中史，因心绞痛行冠脉血运重建、入组前六个月因心衰住院治疗，试验期间预约有心肌血运重建术，持续性或永久性房颤，有心脏病病史(如)先天性或风湿性心脏病、中重度心瓣膜病，不稳定型心绞痛或重度心律失常，

17、以及不适合长期监测试验者Saito I,et al. Hypertens Res. 2013 Feb;36(2):177-182. 主要终点主要心脑血管事件I包括脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血、无法 归类的卒中、心肌梗死、因心绞痛行冠脉血运重建或猝死) 次要终点 主要心血管事件时间、入院治疗心绞痛、心衰、动脉夹层、闭塞性动脉粥样硬化、终末期肾病、血肌酐增倍、全因死亡率等 研究结果 - 入组患者心脑血管事件发生率为6.46/1000患者-年 - 与家庭清晨SBP125mmHg相比，家庭清晨SBP处于145mmHg- 155mmHg之间或155mmHg时，主要终点风险显著升高，分别升高83%(HR

18、:1.83，95% CI:1.12-2.99)、 403%(HR:5.03，95% CI:3.05-8.31) - 与诊室SBP130mmHg相比，诊室SBP处于150-160mmHg之间或160mmHg时，主要终点风险也显著升高，分别升高69%(HR:1.69，95% CI:1.10-2.60)、338%(HR:1.69，95% CI:1.10-2.60)HONEST研究终点:Saito I,et al. Hypertens Res. 2013 Feb;36(2):177-182.ACCORD研究设计解读:多中心、双因素22析因分析、随机对照、大型研究共纳入10251例2型糖尿病患者，来自美

19、国和加拿大的77个临床中心，其中4733例伴高血压纳入”ACCORD-BP”旨在验证高血糖、高血压、血脂异常强化干预是否可降低2型糖尿病患者心血管事件与微血管并发症分组血糖控制：强化血糖组HbA1c6.0%，标准降糖组7.0%HbA1c7.9%血脂控制：辛伐他汀加非洛贝特联合治疗组，单用辛伐他汀治疗组血压控制：强化降压组SBP靶目标120mmHg，标准降压组SBP靶目标140mmHgACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1575-1585.ACCORD研究结果: 主要终点主要心血管事件复合终点：首次发作非致死性心肌梗死、非致

20、死性卒中等、心血管疾病原因死亡 次要终点 主要终点扩张(主要终点加上心肌血运重建术或非致死性心衰)，主要冠脉疾病(致死性冠脉事件、非致死性心梗、不稳定型心绞痛)、非致死性心梗、致死或非致死性心衰、非致死性卒中、全因死亡、心血管疾病原因死亡、心衰住院或死亡 研究结果 强化降压组每年主要复合心血管事件为1.87%，标准降压组为2.09%，无显著性差异；相比标准降压组，强化降压组卒中发病率显著降低(0.32%每年vs.0.53%每年，p=0.01)ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1575-1585.ESC-CHC-SHOT研

21、究设计解读:前瞻性、多国家多中心、双因素22析因分析、开放性、随机对照、观察性研究拟纳入7500例患者，随访4年探讨脑卒中后1-6个月患者中最佳血压控制水平、最佳LDL-C控制水平对预防卒中复发的影响血脂控制 LDL-C靶目标1.8-2.8mmol/L，LDL-C靶目标1.8mmol/L血压控制SBP靶目标135-145mmHg，SBP靶目标125-135mmHg，SBP靶目标125mmHg一级终点从随机到脑卒中(致死或非致死)发生的时间二级终点 从随机到如下事件发生时间： 首次心血管事件；冠心病事件；总死亡；心血管疾病死亡；心衰住院；新发房颤；缺血性脑卒中；出血性脑卒中；脑卒中+TlA；认知

22、功能下降，痴呆等三级终点 生活功能障碍；抑郁症；脑白质损伤和微出血(MRI)；器官损伤等刘力生等. 中国心血管病研究. 2013;11(1):26,35.指标n(%)或平均值(SD)SPRINTHONESTACCORD BPn=9361 n=21571 n=4733年龄67.9(9.4)64.8(11.9)62.2(6.9)现吸烟史1239(13.3%)2652(12.3%)626(13.2%)基线血压值 SBP139.7(15.6)153.6(19.0)139.2(15.8)DBP78.1(11.9)87.1(13.4)76.0(10.4)对比需谨慎：SPRING、HONEST、ACCORD

23、-BP、ESC-CHL-SHOT入组患者疾病情况、血压目标值不同各研究入组患者选择不同，SPRINNT研究不纳入伴糖尿病的高血压患者，HONEST研究纳入的原 发 性 高 血 压 患 者 中 伴 糖 尿 病 者 达 % ， 而ACCORD BP研究对象即为2型糖尿病伴高血压者各研究血压目标值不同，SPRINT研究、ACCPRD研究强化降压组SBP靶目标均为120mmHg，标准降压组SBP靶目标均为140mmHg；HONEST研究血压目标值为晨起SBP135mmHg；ESC-CHL-SHOT研究各组SBP靶目标分别为135-145mmHg，125-135mmHg，125mmHg区别于已有的阴性结果研究，SPRINT基本排除了具有很高心血