有关药品研发及注册现场检查申报事项PPT(201211)

1、1药品注册现场检查相关要求药品注册现场检查相关要求重庆佳辰生物工程有限公司陈阶2012.11.212药物研发的质量控制链条药物研发的质量控制链条药学研究药学研究 GMP规范规范 药物研究监药物研究监督管理办法督管理办法 GLP规范规范 GCP、GCLP规范规范 药理、药效研究药理、药效研究 毒理研究毒理研究 临床研究临床研究 药品流通药品流通 药品生产药品生产 GSP规范规范 3药物研究监督管理办法药物研究监督管理办法 该办法涉及研究条件、研究纪录、研究用实验该办法涉及研究条件、研究纪录、研究用实验动物；临床前研究、临床研究、监督检查、罚则等动物；临床前研究、临床研究、监督检查、罚则等九章，七

2、十二条内容九章，七十二条内容 该办法将在近期内实施，以下该办法将在近期内实施，以下4 4个试行办法同时废个试行办法同时废止止 1 1、药品研究实验纪录暂行规定、药品研究实验纪录暂行规定 2 2、药品研究机构登记备案管理办法、药品研究机构登记备案管理办法 3 3、药品研究和申请注册违规管理办法、药品研究和申请注册违规管理办法 4 4、药品临床试验若干规定、药品临床试验若干规定4主要内容4药品注册现场检查的法规要求药品注册现场检查的法规要求123药品注册生产现场检查的要求药品注册生产现场检查的要求现场检查的注意事项现场检查的注意事项 药品注册研制现场核查的要求药品注册研制现场核查的要求5附加：药品

3、补充申请的申报与审批附加：药品补充申请的申报与审批5药品注册现场核查的分类o药品注册研制现场核查l 药物临床前研究现场核查l 药物临床试验现场核查l 申报生产研制现场核查o药品注册生产现场核查l 新药、生物制品生产现场核查（注射）（批准后由国家局核查）l 改剂型、改变给药途径生产现场核查（批准后省局核查）l 仿制药生产现场核查（省局核查）l 补充申请生产现场检查（是否由省局核查视情况而定）6法规要求药品申报注册的流程递交申报资料递交申报资料生产现场检查生产现场检查CDE审评审评省局形式审查省局形式审查研制现场核查研制现场核查国家局审批国家局审批CDE综合审评综合审评批件制作批件制作获得批件获得

4、批件7药品注册现场管理规定（国食药监注2008255）药品注册管理办法（局令第28号）1. 现场检查的申请时限现场检查的申请时限2. 现场检查的检查时限现场检查的检查时限 3. 现场检查的主要内容现场检查的主要内容5.抽样样品的来源抽样样品的来源6.抽样样品的检验抽样样品的检验 8o申请人应当自收到生产现场检查通知之日起申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出药品注国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出药品注册生产现场检查的申请，报送册生产现场检查的申请，报送药品注册生产现场检查药品注册生产现场检查申请表申请表 o新药或已上市药品改

5、变剂型、改变给药途径生产现场检新药或已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查时应抽取查时应抽取1批样品（生物制品抽取批样品（生物制品抽取3批样品）；仿制批样品）；仿制药现场检查时应抽取连续生产的药现场检查时应抽取连续生产的3批样品；补充申请生批样品；补充申请生产现场检查时应抽取产现场检查时应抽取3批样品。填写批样品。填写药品注册抽样记药品注册抽样记录单录单及及药品注册检验通知书药品注册检验通知书，并将样品、，并将样品、药品药品注册抽样记录单注册抽样记录单、药品注册检验通知书药品注册检验通知书及相关资及相关资料一并送交进行该药品标准复核的药品检验所。料一并送交进行该药品标准复核的药品检验所。

6、 o抽取样品的数量应为样品全检用量的抽取样品的数量应为样品全检用量的3倍量。倍量。申请时限及抽样说明9主要内容4药品注册现场检查的法规要求药品注册现场检查的法规要求123药品注册生产现场检查的要求药品注册生产现场检查的要求现场检查的注意事项现场检查的注意事项 药品注册研制现场核查的要求药品注册研制现场核查的要求5附加：药品补充申请的申报与审批附加：药品补充申请的申报与审批10注册研制现场核查要点o（一）药学研究 o（二）药理毒理研究 o（三）临床研究 核查应以申请人原已提交到审查机关的申报资料为准，对现场和原始资料情况进行核查，着重真实性，兼顾规范性和完整性 11核查要点及判断标准o（一）药学

7、研究o1.工艺及处方研究o1.1 研制人员是否从事过该研制工作，并与申报资料的记载一致。 （通过与申报资料签名的研制人员的交流获取信息，了解研制过程中的相关情况，研制人员不能一问三不知。）o*1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。 （固体口服制剂的混料设备、压片机、小型灌装机等；冻干制剂的小型冻干机、水针的无菌设备、制备型色谱装置，各项检测项目是否有配套的检测仪器等） 药学研究药学研究12核查要点及判断标准 （通过查看原始记录，仪器设备的使用记录了解情况。） （对于同时进行多品种研制的单位，核查其设备与检测仪器是否存在同一时间重复使用的情况，人员是否同一时间出现在多个品种的试验中；如

8、果仪器很新，核查设备与仪器的购入、调试与研制时间是否有出入。）o1.3 工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。 (处方筛选试验几乎不可能一次成功，应有多因素正交试验的内容，如有誊抄应保留最原始的记录备查。)药学研究药学研究13核查要点及判断标准o2.样品试制 o2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合药品生产质量管理规范的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。o2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的

9、包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。 来源凭证：发票或其他证明，应与申报资料叙述一致，复印件与原件一致，并加盖鲜章。 检验记录原件：检验报告书(品质证明书)药学研究药学研究14核查要点及判断标准o2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。 原料购入原料检验样品试制样品检测，顺序不能前后颠倒。2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。 报告书包括厂家报告书和自检报告书 药学研究药学研究15核查要点及判断标准o2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记

10、录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。 o2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。 1.物料平衡率的问题，原辅料台账、成品台账 2.样品的试制量应能满足临床研究、质量研究、样品检验(包括生产过程中检验和最终产品检验)以及稳定性试验的要求。药学研究药学研究16核查要点及判断标准o2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。 o稳定性研究的样品数量、留样时间应符合逻辑.同种和同批留样外观应一致，标明铝塑包装不能是玻璃瓶装，更不能是散片、假样品或空盒。o取证手段：查看、询问、记录

11、、复印、照相。o2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。 药学研究药学研究17核查要点及判断标准o3.质量、稳定性研究及样品检验o3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。（研制人员应熟悉药品质量标准、检验方法及分析仪器的使用情况。不能一问三不知。 ）o3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。 o3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。（检查校验标记或者校验报告，使用记录的检查由原始记录进行追溯，使用记录中是否有时间逻辑顺序，仪器的型号是否与申报

12、资料一致）药学研究药学研究18核查要点及判断标准o3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。（工艺研究和质量研究的时间关系，批号关系，先制备样品再方法学研究，再检验，再稳定性留样） 3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。 （对照药品的购买发票、供货协议等） 3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。 （对照品应来自中检所、USP，标化记录包括对照品标准、操作SOP，标化记录等配套记录）药学研究药学研究19核查要点及判断标准o3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据

13、格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。（一切实验均应有记录，电子图谱应打印，方法学考察内容应与申报资料一致，数据与申报资料一致）药学研究药学研究20核查要点及判断标准o3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。（图谱上应有可追溯信息，比如时间、文件号，图谱存盘路径，按照存盘

14、路径进行追溯，电子照片应保存完好）药学研究药学研究21核查要点及判断标准o3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。（查看log是否有修改时间的现象，查看图谱细微处看是否一图多用。）o“秃头图谱”的情况1.秃头图谱指实验信息缺乏的图谱，通过删减或部分复印故意去掉图谱信息。2.根据经验，这类图谱问题较多，需要特别引起注意。药学研究药学研究22核查要点及判断标准o“一图多用一图多用”的情况的情况1.一图多用指只进样一针，然后通过改变积分参数、图谱坐标等手段，打印出多张图谱，用于不同的实验。2.同一份申报资料的一图多用：没有经过任何修改，

15、完全一模一样的色谱图在不同的测定项目下出现，如稳定性考察、影响因素试验、工艺研究中间体测定等项目下。o一图多用通常发生在同品种不同剂型或不同规格的申报资料中，一图多用通常发生在同品种不同剂型或不同规格的申报资料中，需对多份资料同时进行核查。重点：需对多份资料同时进行核查。重点：1.稳定性考察图谱2.影响因素图谱3.强力破坏的图谱4.HPLC、GC、UV、IR图谱药学研究药学研究23核查要点及判断标准o检查过程中常见的问题1.图谱的实验时间不真实。2.采集时间与原始记录时间不一样。3.采集时间与仪器使用记录有冲突。4.仪器运行时间与与报告时间不合理，报告时间早于采集时间。药学研究药学研究24核查

16、要点及判断标准o重点检查1.图谱外观(如溶剂峰、杂质峰)是否一致。2.各峰的保留时间、峰面积是否一致。3.色谱图上的保留时间和报告表中的是否一致。4.各色谱峰面积之和与总峰面积是否一致。5.同一时间的实验，保留时间是否有很大差异。6.同一时间的实验，色谱峰面积与峰高比例是否合理。药学研究药学研究25核查要点及判断标准o3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。o稳定性考察期间常见问题1.在短时间内采集了很多图谱，然后分别用于各时间段内。这类图谱一般保留时间和峰型都比较接近，而且图谱上一般不留采集时间或更改采集时间。2.稳定性研究的0月图谱允许与质量

17、研究的图谱一致，但以后时间点的图谱不可能一致。3.一般情况下，质量研究图谱的重要性大于稳定性研究的。药学研究药学研究26核查要点及判断标准o4.稳定性研究样品批号、研究时间与样品试制时间的关系应对应一致。o5.稳定性研究过程中各时间点的实验数据应合乎常规。如有关物质应不变或逐渐增多。o6.应特别关注不稳定品种和静脉给药注射剂的稳定性考核。o4.委托研究其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情

18、况。 （委托合同、委托协议、委托报告等材料，必须加盖公章）药学研究药学研究27核查要点及判断标准o（二）药理毒理方面1.研究条件1.1是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予以执行。1.2研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。1.3研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。1.4研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。 药理毒理研究药理毒理研究28核查要点及判断标准o2.实验动物2.1是否具有购置实验所用动物的确切凭证。 2.2实验动物购置时间和数量是否与申报资料对应一致。2.3购置实验动物的

19、种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。2.4实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。药理毒理研究药理毒理研究29核查要点及判断标准o核查实验动物的购置凭证，包括发票、出货单、实验动物合格证等。o申报资料上有相关购置凭证复印件的，核查其原件。o核查凭证上显示的动物数量、购置时间和申报资料的对应性。o一段时间内进行多个实验的，统计所需动物总数和购置动物总数是否对应。o核查购置凭证上显示的动物性别、规格、体重等与申报资料的一致性。o研究机构自己繁殖动物的，需提供繁殖饲养资质证明及繁殖饲养记录。药理毒

20、理研究药理毒理研究30核查要点及判断标准o3.原始记录3.1各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。3.3原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应。3.4原始图表（包括电子图表）和照片是否保存完整，与申报资料一致。3.5组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致；若病理照片为电子版，是否保存完好。（同质量研究）药理毒理研究药理毒理研究31核查要点及判断标准4、委托检验o委托协议或合同可以允许有2-3份原件，查看是否加盖印章。不允许扫

21、描和彩打的公章。o委托协议签订时间是否和实验时间矛盾。o协议金额和所作研究实际费用的对应性。o必要时对被委托单位进行针对性现场核查。o核查整体各项试验时间的衔接性，如长毒取样、取材、指标检测时间等。药理毒理研究药理毒理研究32核查要点及判断标准o1.临床试验条件1.1临床试验单位及相关专业是否具备承担药物临床试验的资格，是否具有药物临床试验批件及伦理委员会批件。 （临床实验单位资格可通过国家局网站查询，（或一次性批件）；临床批件和伦理批件）1.2临床试验管理制度的制定与执行情况是否一致。 （询问了解情况）临床试验研究临床试验研究33核查要点及判断标准 1.3试验人员是否从事过该项研究工作，其承

22、担的相应工作、研究时间是否与原始记录和申报资料的记载一致。1.4临床试验设备、仪器是否与试验项目相适应，其设备型号、性能、使用记录等是否与申报资料一致。临床试验研究临床试验研究34核查要点及判断标准o2.临床试验记录2.1知情同意书的签署知情同意书是否由受试者或其法定代理人签署。必要时对受试者进行电话核实，以了解其是否在试验期间参加过该项临床试验，是否知情等情况。2.2临床试验用药物的接收和使用2.2.1试验用药品的批号是否与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致。2.2.2试验用药品的接受、使用和回收是否有原始记录，发放者是否均有签名。药物的接受数量、使用数量及剩余数量之间的关系是

23、否对应一致。2.2.3试验用药品的用法用量及使用总量是否与受试者用药原始记录、临床试验报告对应一致。临床试验研究临床试验研究35核查要点及判断标准o2.3临床试验数据的溯源2.3.1病例报告表（CRF）与原始资料（如：原始病历、实验室检查、影像学检查、ECG、Holter、胃镜、肠镜等检查的原始记录等）以及申报资料是否对应一致。2.3.2原始资料中的临床检查数据是否能够溯源，必要时对临床检验部门（如临床检验科、影像室、各种检查室等）进行核查，以核实临床检查数据的真实性。2.3.3临床试验过程中是否对发生严重不良事件（SAE）、合并用药情况进行记录，是否与临床总结报告一致。2.3.4申报资料临床

24、试验总结报告中完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数应对应一致。临床试验研究临床试验研究36核查要点及判断标准o2.4 药代动力学与生物等效性试验中原始图谱是否能够溯源2.4.1纸质图谱是否包含完整的信息，并与数据库中电子图谱一致。2.4.2原始图谱及数据是否与临床试验总结报告对应一致。2.4.3进样时间(或采集时间)是否与试验时间、仪器使用时间对应一致。2.4.4图谱记录的测试样品编号是否与相应受试者血标本编号的记录对应一致。2.5 统计报告是否与临床试验总结报告一致。临床试验研究临床试验研究37核查要点及判断标准o核查内容o1.是否具有相关文件，有无伦理委员会批准文件和临床试验用药物质量

25、检验报告。o2.是否签署了知情同意书。o3.试验总结报告中完成的病历数与临床试验方案和实际临床试验病历数是否一致。o4.病历报告表(CRF)与原始临床病历，原始实验记录，放射、心电图、超声等结果一致。临床试验研究临床试验研究38核查要点及判断标准o5.图谱记录的测试样品编号与相应的受试者血液标本编号、离心分装保存样品的编号等是否与记录一致。o6.核查图谱与总结报告的一致性及完整性；书面打印归档的图谱与电子版本的一致性；每张图谱与实验记录本的一致性；每张图谱数据分析实验记录本、总结报告的一致性；每张图谱的测试时间顺序实验记录本的一致性。临床试验研究临床试验研究39核查要点及判断标准o7.是否有数

26、据管理，统计分析报告与申报资料是否一致。是否有统计分析计划书是否有数据管理报告是否有数据疑问核实记录表统计报告与临床试验报告是否一致是否有锁定的数据库(要求保存5年)临床试验研究临床试验研究40主要内容4药品注册现场检查的法规要求药品注册现场检查的法规要求123药品注册生产现场检查的要求药品注册生产现场检查的要求现场检查的注意事项现场检查的注意事项 药品注册研制现场核查的要求药品注册研制现场核查的要求5附加：药品补充申请的申报与审批附加：药品补充申请的申报与审批41药品注册生产现场检查的要求药品注册生产现场检查的要求4接受现场检查准备工作接受现场检查准备工作123生产现场检查的要求生产现场检查

27、的要求生产现场检查的工作流程生产现场检查的工作流程42梳理研发历程梳理研发历程建立清洁验证初步方案建立清洁验证初步方案清洁验证检测和取样方法的验证清洁验证检测和取样方法的验证生产验证和清洁验证文件系统的签批生产验证和清洁验证文件系统的签批培训培训生产验证和清洁验证生产验证和清洁验证回顾公司回顾公司GMPGMP执行情况和缺陷整改情况执行情况和缺陷整改情况开展开展GMPGMP自查工作自查工作接受现场检查准备工作43生产现场检查的工作流程12345首次会议首次会议生产验证相关文件的检查生产验证相关文件的检查对生产现场进行实地检查对生产现场进行实地检查现场生产的跟踪与检查现场生产的跟踪与检查现场抽样现

28、场抽样汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认p 药检所检验药检所检验p 本次核查的本次核查的GMP缺陷缺陷情况，需要提交整改情况，需要提交整改报告至认证中心报告至认证中心644生产现场检查的工作流程首次会议首次会议企业向检查组汇报公司及品种的生企业向检查组汇报公司及品种的生产现场核查的准备情况，产现场核查的准备情况，检查组宣读此次检查的内容及检查检查组宣读此次检查的内容及检查方案，强调检查纪律及相关事项。方案，强调检查纪律及相关事项。45生产现场检查的工作流程首次会议首次会议汇报材料汇报材料申请产品的研发历程生产工艺研发的详细情况原辅料检验及供应商的情

29、况是否有补充申请人员培训情况生产线的设备与该产品需求情况接受生产现场检查准备情况批量以及生产规模的确定46生产现场检查的工作流程首次会议首次会议汇报材料汇报材料中间品、成品质量控制和检验生产工艺验证和清洁验证共线品种及风险评估的情况委托检验情况产品稳定性考察情况检查品种现场生产安排情况质量体系及GMP执行情况上次GMP认证缺陷整改情况47生产现场检查的工作流程首次会议首次会议申请产品的研发历程申请产品的研发历程产品的来源，是自主研发还是转让品种，什么时候完成工艺路线，什么时候获得临床批件，什么时候完成临床试验，什么时候进行生产申报，什么时候进入审评，什么时候核对标准和生产工艺，什么时候收到通知

30、同意申请现场检查，什么时候做工艺验证，什么时候提交现场检查的申请。48生产现场检查的工作流程首次会议首次会议生产工艺研发的详细情况生产工艺研发的详细情况原来的申报工艺是什么？ 合成路线是什么？每一步的中间体是什么？ 研究的工艺参数在工艺研发的过程中有没有变化，是怎么变化的，变化对于产品质量有什么影响，生产工艺经过小试研究，中试研究，生产验证过程有没有什么困难，怎么克服这些困难的，有没有涉及关键步骤和关键工艺参数的变化，操作的详细步骤有没有规定，这种规定对于控制产品质量有什么样的作用？49生产现场检查的工作流程首次会议首次会议是否有补充申请是否有补充申请是否有补充申请？ 因为什么而补充资料？ 补

31、充资料的内容和结果是什么？ 这种补充对于产品质量有什么影响？补充申请的时间是什么？国家局审评的结果是什么？综合原申报资料和补充资料，最后的工艺参数什么？ 质量控制指标是什么？ 50补充申请要求补充申请要求1、按照药品注册管理办法第一百一十七条的规定，对于药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当进行生产现场检查。 2、按照药品注册管理办法第一百一十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺发生变更的，申请人应当填写药品补充申请表药品补充申请表，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。省、自治区、直辖市

32、药品监督管理部门将申报资料报送国家食品药品监督管理局药品审评中心。经审评符合规定的，按照本规定第二十、二十一、二十二条的程序进行生产现场检查。 51生产现场检查的工作流程首次会议首次会议接受生产现场检查准备情况接受生产现场检查准备情况为迎接生产现场检查，我们做了哪些准备工作？ 什么时候进行的生产验证？ 是否进行了清洁验证？生产验证和清洁验证的结果是什么？企业GMP执行情况怎么样？缺陷整改情况如何？52生产现场检查的工作流程首次会议首次会议人员培训情况人员培训情况人员培训情况如何？ 是否有GMP的常规培训？ GMP培训中包括哪些内容，每项内容的培训课时是多少，是否有本项目相关的培训，相关培训的内

33、容包括什么？ 培训的结果是什么？ 有没有相关的记录和文件。53生产现场检查的工作流程首次会议首次会议原辅料检验及供应商的情况原辅料检验及供应商的情况本品种生产所需要的原辅料有哪些？对于原辅料的购买有没有购货凭证，有没有物料台账，原辅料是否经过检验，检验结果是什么？ 有没有委托检验的情况，如有委托检验，有没有相关合同和报告，原辅料的供应商是否有资质证照，是否有质量部的审计，审计是否合格等。54生产现场检查的工作流程首次会议首次会议生产线的设备与该产品需求情况生产线的设备与该产品需求情况企业生产车间的生产设备有哪些？ 本品种生产所需要的生产设备有哪些，这些设备是否经过设备验证，设备验证的结果如何？

34、生产线的设备的最大和最小承载量是否与本品种相适应。55生产现场检查的工作流程首次会议首次会议批量以及生产规模的确定批量以及生产规模的确定本品的批量范围是多少？生产验证的批量是多少，申报批量与验证批量是否相符？生产规模是如何确定的？ 每年预计生产多少批？企业生产设备和生产工艺能否适应生产规模？ 56生产现场检查的工作流程首次会议首次会议共线品种及风险评估的情况共线品种及风险评估的情况生产车间共线生产的品种有哪些？ 这些品种是否常年生产？ 生产规模如何？车间现有设备当中哪些是品种共用的设备，对于所有设备是否进行了清洁验证，是否进行了清洁验证取样方法和检测方法的方法学验证，清洁验证的结果是什么？ 换

35、批生产和换品种生产是否会产生交叉污染，对于交叉污染的风险评估如何？57生产现场检查的工作流程首次会议首次会议生产工艺验证和清洁验证生产工艺验证和清洁验证本品种是否进行生产工艺验证，生产工艺验证的批量和批次是如何的，生产工艺验证的结果是如何的，生产工艺验证的最终参数相对于申报工艺是否有变化，此种变化是由于什么原因造成的？是否会对产品质量产生影响？ 清洁验证的结果是什么？是怎么进行的，是单独做的清洁验证还是与生产验证同时进行的？58生产现场检查的工作流程首次会议首次会议中间品、成品质量控制和检验中间品、成品质量控制和检验对于产品的中间体、成品，我们设定了什么样的质量控制指标，每个质量控制指标的设定

36、有什么依据？指标的设定对于质量控制有什么好处？质量标准的内控指标与核定标准相比，有什么不同？ 能否控制产品质量？ 根据拟定的中间体、成品质量标准对生产工艺验证的产品进行检验，检验结果是什么？是否符合内控质量标准和核定质量标准的要求？59生产现场检查的工作流程首次会议首次会议委托检验情况委托检验情况对于所有原辅料、半成品、成品的检验，有没有检验项目是需要委托检验的？ 如果有？ 委托的那家机构，该机构的资质证照如何？ 有没有委托检验的合同？ 委托检验报告？有没有被委托单位的鲜章，被委托单位可否提供委托检验项目的原始记录？60生产现场检查的工作流程首次会议首次会议产品稳定性考察情况产品稳定性考察情况

37、对所有研究和生产验证的样品，是否进行了稳定性留样？ 稳定性留样的条件是什么？ 包装规格和包材情况如何？稳定性留样的检测项目有哪些？ 检测的情况如何？有效期的确定依据是什么？ 有效期为多久？ 生产验证的中间体是否有留样，留样的数量是多少？ 有没有按照GMP的规定进行留样？61生产现场检查的工作流程首次会议首次会议检查品种现场生产安排情况检查品种现场生产安排情况对于本次生产现场检查，品种现场生产的安排情况如何？ 是否将关键工序安排在白天？是否方便核查专家的核查？如果为多品种同时检查，需要将不同品种的各工序错开安排。这个现场生产的安排需要经过核查专家的认可。62生产现场检查的工作流程首次会议首次会议

38、质量体系及质量体系及GMP执行情况执行情况质量体系及GMP执行情况主要包括GMP的相关方面，比如： 机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量管理、质量控制与质量保证、产品的发放与召回、药品不良反应报告、自检等等63生产现场检查的工作流程首次会议首次会议上次上次GMP认证缺陷整改情况认证缺陷整改情况需要汇报的是上次GMP认证的时间，GMP认证的结果是什么？ 有哪些重大缺陷和一般缺陷，每条缺陷的描述是什么？ 企业针对这些缺陷，做了哪些整改措施，整改的结果是什么？ 是否存在整改后仍然不合格的项目？64生产现场检查的工作流程12345首次会议首次会议生产验证相关文

39、件的检查生产验证相关文件的检查对生产现场进行实地检查对生产现场进行实地检查现场生产的跟踪与检查现场生产的跟踪与检查现场抽样现场抽样汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认p 药检所检验药检所检验p 本次核查的本次核查的GMP缺陷缺陷情况，需要提交整改情况，需要提交整改报告至认证中心报告至认证中心665生产现场检查的工作流程对本品种涉及其他对本品种涉及其他GMP文件进行检查文件进行检查生产验证相关文件的检查生产验证相关文件的检查主要检查本品种生产验证的相关文件主要检查本品种生产验证的相关文件66u生产验证方案和总结u清洁验证方案和清洁验证记录和总结u清洁验

40、证中取样方法和检测方法的验证报告u微生物检验方法的验证资料 u设备运行记录u仪器使用记录 u原辅料的购货凭证及台账 u对照品的来源（标化记录）及台账 u成品台账 u培训记录（包括培训资料、签到表，培训考试原始记录） u关键设备的设备验证报告（详细要求请参考国食药监注【2008】255号和GMP）生产现场检查的工作流程生产验证相关文件的检查生产验证相关文件的检查生产验证相关文件生产验证相关文件67u原辅料供应商审计报告 u原辅料的质量标准及检验报告 u原辅料检验原始记录 u厂家的检验报告 u工艺规程、u批生产记录、u中间品和成品的质量标准、SOP、原始记录、及检验报告 u中间体的留样、u稳定性考

41、察等原始数据（详细要求请参考国食药监注【2008】255号和GMP）生产现场检查的工作流程生产验证相关文件的检查生产验证相关文件的检查生产验证相关文件生产验证相关文件68生产现场检查的工作流程12345首次会议首次会议生产验证相关文件的检查生产验证相关文件的检查对生产现场进行实地检查对生产现场进行实地检查现场生产的跟踪与检查现场生产的跟踪与检查现场抽样现场抽样汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认p 药检所检验药检所检验p 本次核查的本次核查的GMP缺陷缺陷情况，需要提交整改情况，需要提交整改报告至认证中心报告至认证中心669生产现场检查的工作流程对生

42、产现场进行实地检查对生产现场进行实地检查2对库房的物料、产品进行数对库房的物料、产品进行数量核对和拍照量核对和拍照对生产场地、检验场所和设备进行对生产场地、检验场所和设备进行检查和拍照检查和拍照对水系统、空调系统公用系统进行对水系统、空调系统公用系统进行实地检查实地检查对操作工人等相关人员进行提问对操作工人等相关人员进行提问13470生产现场检查的工作流程12345首次会议首次会议生产验证相关文件的检查生产验证相关文件的检查对生产现场进行实地检查对生产现场进行实地检查现场生产的跟踪与检查现场生产的跟踪与检查现场抽样现场抽样汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认汇总意见，形成现场检查报告，双方

43、签字确认p 药检所检验药检所检验p 本次核查的本次核查的GMP缺陷缺陷情况，需要提交整改情况，需要提交整改报告至认证中心报告至认证中心6714321生产现场检查的工作流程现场生产的跟踪与检查现场生产的跟踪与检查开始生产，核对物料领用、分料、投料等工序开始生产，核对物料领用、分料、投料等工序中间品的收中间品的收料、检验，料、检验，收率计算及收率计算及物料平衡物料平衡成品的收料、物料平衡计算成品的收料、物料平衡计算72生产现场检查的工作流程12345首次会议首次会议生产验证相关文件的检查生产验证相关文件的检查对生产现场进行实地检查对生产现场进行实地检查现场生产的跟踪与检查现场生产的跟踪与检查现场抽

44、样现场抽样汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认p 药检所检验药检所检验p 本次核查的本次核查的GMP缺陷缺陷情况，需要提交整改情况，需要提交整改报告至认证中心报告至认证中心673生产现场检查的工作流程现场抽样现场抽样上市包装或拟上市包装上市包装或拟上市包装（包括外包装、标签）（包括外包装、标签）现场监督抽样，照相，贴现场监督抽样，照相，贴封条封条现场抽样，每批三倍检验量，分开包装现场抽样，每批三倍检验量，分开包装中药、天然药物、化学药物抽样一批中药、天然药物、化学药物抽样一批生物制品抽样三批生物制品抽样三批74生产现场检查的工作流程12345首次会议

45、首次会议生产验证相关文件的检查生产验证相关文件的检查对生产现场进行实地检查对生产现场进行实地检查现场生产的跟踪与检查现场生产的跟踪与检查现场抽样现场抽样汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认汇总意见，形成现场检查报告，双方签字确认p 药检所检验药检所检验p 本次核查的本次核查的GMP缺陷缺陷情况，需要提交整改情况，需要提交整改报告至认证中心报告至认证中心675生产现场检查的工作流程末次会议末次会议汇总意见汇总意见形成现场检查报告形成现场检查报告通报企业通报企业企业确认和解释企业确认和解释双方签字确认双方签字确认对对GMP缺陷进行整改缺陷进行整改抽样样品送当地药检所进行检验抽样样品送当地药检所

46、进行检验（生物制品送中检所进行检验）（生物制品送中检所进行检验）76主要内容4药品注册现场检查的法规要求药品注册现场检查的法规要求123药品注册生产现场检查的要求药品注册生产现场检查的要求现场检查的注意事项现场检查的注意事项 药品注册研制现场核查的要求药品注册研制现场核查的要求5附加：药品补充申请的申报与审批附加：药品补充申请的申报与审批77现场检查的注意事项 关于研发态度关于研发态度事实求是、逐步规范78现场检查的注意事项关于专家接待关于专家接待关于研发态度关于研发态度事实求是、逐步规范细致周到、张弛有度79现场检查的注意事项关于专家接待关于专家接待关于资料准备关于资料准备关于研发态度关于研

47、发态度事实求是、逐步规范细致周到、张弛有度全面覆盖、严密规范80现场检查的注意事项关于专家接待关于专家接待关于资料准备关于资料准备关于研发态度关于研发态度关于关于GMP的缺陷整改的缺陷整改事实求是、逐步规范细致周到、张弛有度全面覆盖、严密规范积极快速、落到实处81主要内容4药品注册现场检查的法规要求药品注册现场检查的法规要求123药品注册生产现场检查的要求药品注册生产现场检查的要求现场检查的注意事项现场检查的注意事项 药品注册研制现场核查的要求药品注册研制现场核查的要求5附加：药品补充申请的申报与审批附加：药品补充申请的申报与审批82药品补充申请的申报与审批附附 加加83概念新药、仿制药和进口

48、药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的，应当提出药品补充申请原批准事项或者内容的注册申请。附附 加加84基本要求 应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。附附 加加85法规依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法附附 加加86项目内容国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项附附 加加87国家局审批的补充申请事项持有新药证书的药品生产企业

49、申请该药品的批准文号。使用药品商品名称。增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品国内己有批准的适应症。改变服用剂量或者适用人群范围。变更药品规格。附附 加加88变更药品处方中己有药用要求的辅料。改变影响药品质量的生产工艺。修改药品注册标准。替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或容器。附附 加加89申请药品组合包装。新药的技术转让。修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临试验、药代动力学等项目。变更进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商

50、名称、注册地址、药品包装规格等。改变进口药品的产地。改变进口药品的国外包装厂。进口药品在中国国内分包装。其他。附附 加加90省局批准国家局备案或国家局直接备案的进 口药品补充申请事项：变更国内药品生产企业名称。国内药品生产企业内部变更药品生产场地。变更直接接触药品包装材料或者容器（除第10项外）。改变国内生产药品的有效期。改变进口药品制剂所用原料药的产地。变更进口药品外观，但不改变药品标准的。附附 加加91根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改药品说明书。补充完善药品说明书安全性内容。按规定变更进口药品包装标签。改变进口药品注册代理机构。其他。附附 加加92省局备案的补充申请事项

51、根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。补充完善国内生产药品说明书安全性内容。按规定变更国内生产药品包装标签。变更国内生产药品的包装规格。改变国内生产药品制剂的原料药产地。变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。其他。附附 加加93事项变更原报国家局审批的事项“变更直接接触药品的包装材料或者容器”分为：进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或容器。报国家局审批变更直接接触药品包装材料或者容器（除国家局审批外）。报省局审批，国家局备案。附附 加加94事项变更“改变进口药品制剂

52、所用原料药的产地” 由原报国家局审批变更为报省局审批，国家局备案。改变国产药品制剂所用原料药的产地变更为直接向省局备案即可。附附 加加95事项变更改变外观，但不改变药品标准、根据国家药品标准或者国空局要求修改说明书、按规定变更包装标签、补充完善说明书安全性内容等的补充申请变更为：进口药品：报省局审批、国家局备案。国产药：包括变更包装规格，报省局备案。附附 加加96事项变更附附 加加97申报程序省局备案程序省局审批，国家局备案国家局审批原证件处理附附 加加98省局备案程序报送资料：申请人填写药品补充申请表及其电子版并和有关资料，报送省局受理大厅。附附 加加99省局备案程序形式审查（5个工作日内）

53、申请资料不当，允许申请人当场更正；或者5日内一次告知申请人需要补正的全部内容， 符合要求的，出具受理通知书，并将备案资料交省局审评中心注册处；不符合要求的，不予受理通知书，并说明理由。附附 加加100省局备案程序技术审评省局审评中心自受理25个工作日内完成技术审评，出具技术审评意见。公布结果省局审评中心注册处5个工作日内在国家局网站公布备案结果。附附 加加101省局备案备注一：在说明书或标签中增加“运动员慎用”字样的简易办理程序：根据国家局“关于公布含有兴奋剂目录所列物质药品名单的通知”要求，名单中品种需在原备案标签或说明书上增加“运动员慎用”。申请人可自行将已加盖省局备案章的说明书、标签备案稿原件带回省局，加盖更正章即可。附附 加加102省局备案备注二：下列情况省局不再受理说明书标签变更的备案申请，申请人可凭相关变更批件与前一次备案稿合并使用，自行说明书标签变更即可：已取行变更药品规格批件。已取得变更直接接触药品包装材料批件。已取得变更药品有效期批件。已取得变更药品生产企业名称批件。已取得变更药品生产地址及名称批件。附附 加加103省局审批，国家局备案申请及形式审查程序与省局备案程序相同。省局审查：需技术审评的，省局5个工作日内组织对药物研制情况及条件进行现场核查，动态抽取3个生产批号的检验样品，并通知药品检验所进行样品检验。