非酒精性脂肪性肝病诊疗现状ppt课件

1、非酒精性脂肪性肝病诊疗现状与抗炎保肝药的临床应用大 纲p非酒精性脂肪性肝病简介p非酒精性脂肪性肝病诊疗现状p抗炎保肝药在nafld综合治疗中的应用脂肪性肝病（fld）酒精性肝病（ald）非酒精性脂肪性肝病（nafld）轻症酒精性肝病酒精性脂肪肝 酒精性肝炎酒精性肝硬化非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（nash） nash相关肝硬化脂肪肝的分类 正常肝脏 nafldv定义pnafld是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史。p疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关性肝硬化和肝细胞癌。v nafld是21世纪全球重要的公

2、共健康问题之一，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题。nafld定义和类型pnafld是欧美等西方发达国家肝功能异常和慢性肝病最常见的原因 普通成人nafld患病率为20%-33%，其中nash和肝硬化分别占10%-20%和2%-3% 肥胖症患者sfl患病率为60%-90%、nash为20%-25、肝硬化为2%-8% 2型糖尿病和高脂血症患者nafld患病率分别为28%-55%和27%-92%中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）.中华肝脏病杂志,2010,18(3):163-166.nafld流行病学中国人群中代谢综合征和超重的流行率gu df

3、, et al. prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in chinaj.lancet,2005,365:1398405.metabolic syndromeoverweight 2000-20012000-2001年中国msms及超重者的估算总数gu df, et al. prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in chinaj.lancet,2005,365:1398405.fan jg,et,al.fat

4、ty liver and the metabolic syndrome among shanghai adults.j. j gastroenterol hepatol,2005,20:1825-1832.脂肪肝和代谢综合征密切相关gu df, et al. prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in chinaj.lancet 2005,365:1398405.fan jg,farrell gc.epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in

5、chinaj.j hepatol,2009,50(1):204-210.展玉涛.儿童非酒精性脂肪性肝病研究进展j.实用肝脏杂志，2006,9(2):101-103.范建高，贾继东脂肪性肝病诊疗进展m.人民卫生出版社，北京，第二版：72.p我国高血脂、高血压、糖尿病、肥胖症患者逐渐增加，nafld发病率也越来越高！儿童nafld发病率约2%-4%，发达地区成人nafld发病率约15%！p庄辉院士：我国脂肪肝患者至少有1.16亿，已超过慢乙肝患者(9300万)！nafld在中国形势很严峻 5-10y 10-15y 10y单纯性脂肪肝 nash 肝硬化 肝病相关死亡 17% 15-25% 亚急性肝衰

6、竭 hcc 肝移植后复发nafld的自然史及转归mccullough aj.the clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease. clin liver dis 2004;8:521.alwis nmw. non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears. journal of hepatology,2008,48(1):s104s112.v129例nafld定群研究观察13.7年 nash 71例，

7、肝硬化4例 19人死亡： 肝脏相关 2.8% vs 0.2% 总人群 心血管 15.5% vs 7.5% 总人群nafld病死率的调查ekstedt.m,et,al.long-term follow-up of patients with nafld and elevated liver enzymes.j hepatology,2006,44(4):865-873.p nafld可使50岁患者寿命缩短4岁，50岁者缩短10岁；p nash 5年和10年生存率分别为67和59，而同期对照ash分别为38和15；p nafld随着bmi和血糖升高，寿命明显缩短，死亡率增高，但死因主要为代谢综合征

8、相关肿瘤、动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病相关死亡主要见于nash患者;dam-larsen s ,et al. long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and deth .gut 2004;53:750-55.matteoni ca, et al. nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. gastroenterology 1999;116:1413-19；adams la,

9、et al. the natural history of nonalcoholic fatty liver disease:a population based cohort study.gastroenterology,2005;129:113-21.影响nafld预后的主要因素v 原发性因素 向心性肥胖（5590） 2型糖尿病（3050）/ 胰岛素抵抗（100） 高甘油三酯血症（5070）v 继发性因素 中毒性 酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物 营养性 tpn,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良 手术 旁路术,盲襻(细菌过度繁殖) 其他 伴ir 多囊卵巢综合征,脂

10、肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷 不伴ir hbv,hcv,hdv,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,ibd 先天性代谢性疾病（ wilson病， 1at缺乏，线粒体病变）nafld的原发和继发性相关因素脂肪肝: + + 二次打击：tg/fa ir ir、氧应激 线粒体功能不全 细胞因子、营养改变脂肪毒： nashnash： 脂质异位/ms/ms lcfa lcfa tg/fa 脂肪乙酰coacoa 二酰甘油 神经酰胺图：nafld：二次打击与脂肪毒cave m,et al.nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors

11、 and the role of nutrition. the journal of nutritional biochemistry,2007,18(3):184-195.nafld的发病机制v糖耐量异常v血脂异常v高血压v肥胖v高尿酸血症v高血凝低纤溶v高同型半胱氨酸血症v内皮功能异常v微量白蛋白尿v非酒精性脂肪性肝病v胆结石ms组分nafld是代谢综合症的肝脏表现无脂肪肝轻度脂肪肝重度脂肪肝p值例 数66458377809空腹血糖受损2012（30.3%)3312(39.5%)377(46.6%)0.001糖尿病231(3.5%)635(7.6%)139(17.2%)0.001高甘油三脂

12、血症1171(16.8%)3739(43.0%)558(66.3%)0.001血压（130/85)2918(41.9%)4729(54.4%)603(71.6%)0.001bmi 251467(22.1%)4629(55.3%)729(90.1%)0.001ast或alt 1uln493(7.1%)1877(21.6%)506(60.1%)0.001脂肪肝的严重度(b超)和代谢综合征危险因素相关（n16486）hsiao p.j, et al. significant correlations between severe fatty liver and risk factors for me

13、tabolic syndrome. j gastroenterol hepatol 2007;22(12):2118-2123.nafld是代谢综合症的肝脏表现储存热量不足过多热量脂肪细胞 tg 肌肉 tg 肝 tg 细胞 tg 全身 tg肥胖胰岛素抵抗中心性肥胖是代谢综合征的发病源头paschos p et al. non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome.clin clin liver dis 2007,11:105- 117.胰岛素抵抗是ms的核心胰岛素敏感状态胰岛素抵抗状态leclercq ia. insulin

14、resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells:mechanisms and consequences.j hepatol.2007,47: 142-156.胰岛素糖输出糖利用脂肪贮存脂肪组织肌肉血糖正常21糖输出糖利用脂肪组织肌肉胰岛素脂肪贮存高血糖高胰岛素血症ffaffaffa胰岛素抵抗与胰岛素敏感示意图22流行病学流行病学v 2178的糖尿病患者患脂肪肝v 446的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德脂肪肝2000年23流行病学流行病学v 另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群24脂肪肝的

15、发病机制脂肪肝的发病机制v第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因 肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积 尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果 在胰岛素抵抗的情况下 游离脂肪酸（ffa）大量急剧的产生 肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降 合成或分泌极低密度脂蛋白（vldl）的能力下降 脂肪在肝细胞沉积 由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素2526脂肪肝的后果脂肪肝的后果非酒精性脂肪肝的病情演变非酒精性脂肪肝的病情演变脂肪肝脂肪肝纤维化纤维化肝硬化肝硬化脂肪堆积脂肪堆积致肝肿大致肝肿大可逆转可逆转疤痕组织疤痕组织形成形成疤痕组织疤痕组织无法逆转无法逆

16、转结缔组织生成结缔组织生成破坏肝细胞破坏肝细胞病变不可逆转病变不可逆转非酒精性脂肪性肝病诊疗现状l推荐1 诊断标准 1.1 临床诊断；1.2 病理学诊断；1.3 影像学诊断；1.4 ms诊断l推荐2 排除标准 合并病毒性肝病的排除方法；关于乙醇摄入量的界定l推荐3 病情评估 综合各影响因素，进行有效的病情评估中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)j.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.nafld的诊断策略vnafld需符合以下条件(1)无饮酒史或饮酒量折合乙醇量140g/周(女性70g/周)(2)排除病毒性肝炎、药物性

17、肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等特定疾病(3)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)j.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486推荐1.1 临床诊断v获取病史来源 患者（生活习惯、饮食、运动、体重记录）、家庭/家族、工作及周围环境v代谢性疾病家族簇集倾向 肥胖、dm、脂代谢紊乱、高血压、chd、痛风vdm大于15年、肥胖大于20年对预测nafld进展有价值v非肥胖/dm者 体格性消瘦、vf集聚、at营养不良、铁负荷、低氧血症、与小肠细菌过度繁殖及tnf相关的前验

18、状态、药物性损害病史收集v 肝功能检查v 糖代谢指标v 脂代谢指标v 促炎状态v 促凝状态v 血管内皮功能异常v 氧应激相关指标v 自身抗体v 排除项目：病毒学指标、其他代谢内分泌异常等nafld实验室检查v nash alt,ast,ggt异常的发生率： ggt 为60-70%,atl 为40-50%,ast 为20-30% ,线粒体ast、ast/alt(aar) 更有意义 v 美国nhanes-iii ：15676人调查，69的转氨酶增高主要与nafld及ms有关，单纯性fl也可出现alt增高v nash患者alt增高通常小于3uln，ast/alt可大于0.8，但小于2，这与ald不同

19、v alt、ast增高是损伤肝细胞释放，但ast尚与窦状隙细胞廓清障碍有关v ggt为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期10天；ald/nafld半衰期延至28天v ggt增高与肝细胞损伤及修复相关， ggt持续增高为ir的独立危险因素alt、ast、ggt诊断意义v 是分子量115140103的血清球蛋白，是体内最敏感的急性期反应蛋白之一，半寿期19小时，正常血中浓度低于5mg/l,组织损伤68小时血浓度升高10100倍以上v crp对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与il-1、il-6及tnf有关v ir、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，crp增高是

20、独立危险因子，是较长期（可达6年以上）的评估指标v 由于减肥、体力活动、饮食改善时crp常明显下降，故crp是基础治疗的有效监测指标超敏crp诊断意义the pathology committee of the nash clinical research network .hepatology,2005, 41;1313-21. 活动性评分（nas，0-8)脂变(0-3) 一 66%小叶炎症(0-3) 一0,4foci/20 x气球样变(0-2) 一无, 少, 许多/显著纤维化评分 (0-4) massons trichromei期a,b: zone3，窦周 c: 仅汇管区ii期: zone

21、3 +汇管区/汇管周围iii期: 桥接iv期: 肝硬化注： nas02分排除nash；34分为可疑nash；大于5分诊断nash推荐1.2 nafld的组织学积分系统（）nafld活动度积分 ( nas )the pathology committee of the nash clinical research network .hepatology,2005, 41;1313-21. v baat系统 2000. auc 0.84 bmi, 年龄50岁, alt 2uln, tg 1.7mmolv fibro test 2001. auc 0.84 2m, hpt, ggt, apoa1,

22、sbv 欧洲肝纤维化组(elf) 2008. auc 0.82-0.93 ha, p np, timp-1v ha评分系统(suzuki),2005, auc 0.87-0.92 年龄, bmi, aar, 糖尿病, hav mayo模式(nafld fibrosis score) 2007 auc 0.79-0.89 年龄, bmi, plt, alb, aar, 高血糖nafld肝纤维化panel markers评估系统l脂肪性肝病的诊断通常无需肝活检证实l影像学检查能发现肝活检 33%的肝细胞脂肪变性l符合弥漫性脂肪肝的b超诊断标准，否则需要有ct检查证实诊断n 影像学不能区分单纯性脂肪

23、肝与脂肪性肝炎saadeh s et al., the utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease.gastroenterology 2002;123:745-750中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)j.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.推荐1.3 影像学诊断v 腹型肥胖 腹腔内脂肪面积100cm2v nafld的瞬时弹性超声（fibroscan)对肝硬度的检查 以kpa值为10作为f2(临床明显纤维化)的cut off值

24、，auc为0.86，敏感性为88%，特异性为72% f1-2(6.8-8.4)与f3-4(35.4-59.1)有明显差异 (fukuzawa,06)v 颈动脉内中膜（imt）增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），imt1.1mm者为早期动脉硬化征象，nash hcv hbv，且与肝纤维化程度密切相关影像学评估符合以下任意 3项或3项以上指标者：v 腹型肥胖：腹围 90 cm （男）， 80cm （女），和/或 bmi25kg/m2 （不分男女） v tg增高：1.7mmol/l或用药v hdl-c下降：1.03（男） 和1.29 mmol/l（女） v 血压增高：130 mmhg/85mmhg或用药v

25、空腹血糖增高：fpg 5.6 mmol/l或有糖尿病史。如果ifg大于5.6 mmol/l则建议作ogtt revised according to the atp iii and idf definitions for mts ifg defined as ada criteria 2004 obesity defined as asian-pacific criteria 2000.中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)j.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486推荐1.4 改良的ms的诊断标准n可导致脂肪肝的全身性疾病

26、n近期内服用可导致alt和ggt增高或脂肪肝的相关药物(包括中草药)n各种常见的(乙肝、丙肝）和少见的（自身免疫性， wilson病，a1-抗胰蛋白酶缺乏症）肝病n肝脏恶性肿瘤、感染，胆道疾病n对于 血清hbv dna 3uln)、肝功能不全或失代偿期肝硬化患者，慎用血管紧张素受体抑制剂、胰岛素增敏剂及他汀类药物！1v 建议：调脂过程中若发生药物性肝损害 , 待肝功能恢复至一定程度，才能使用药物纠正代谢紊乱；药物治疗过程中出现血清转氨酶水平增高者可选用合适的保肝抗炎药物2，3中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)j.胃肠病学和肝病学杂志,20

27、10,19(6):483-486.范建高.调脂治疗期间出现肝功能异常怎么办？j.疾病.专家论坛,2006,(2):14-17.施军平,范建高.保肝抗炎药物在非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用j.世界临床药物,2010,31(9):526-537.抗炎保肝辅助nafld治疗的必要性 抗炎保肝药物能修复生物膜，拮抗氧化应激及(或)脂质过氧化，并具有抗凋亡、抗炎及抗纤维化等作用，从而阻止肝病进展，减少肝硬化和肝功能衰竭的发生。施军平,范建高.保肝抗炎药物在非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用j.世界临床药物,2010,31(9):526-537.抗炎保肝药物可有效防治肝炎和纤维化抗炎保肝药的临床应用肝组织学确

28、诊的nash者；临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者；拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者；中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)j.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.指南推荐需保肝抗炎的患者l 保肝抗炎药 甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、双环醇、维生素e、熊去氧胆酸、s-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等；l 指南建议 根据疾病活动度和病期及药物效能和价格合理选用，选用1-2

29、种中西药，疗程通常需6-12个月。中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)j.胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(6):483-486.指南推荐的保肝抗炎药物甘草酸药理作用抗炎保肝抗生物氧化稳定细胞膜抗肝纤维化解毒，抗肝脏毒物对内源性类固醇的影响吴锡铭.反式甘草酸的研究j.医院传染病学杂志 1997.7(1)6-8.甘草酸ohtsuki k, abe y, shimoyama y, et al. biol pharm bull, 1998, 21 (6):574-578.kawada n,hasegawa i,sakagami y,et al

30、.jin flammation.1989,9(1):29.hao yuan, wan-sheng ji, ke-xiang wu,et al. world j gastroenterol,2006, 12(28): 4578-4581.甘草酸甘草酸制剂阻断炎症级联反应关键酶pla20100200300400500600700800900正常组模型组甘草酸组pgi2txa2ltb4ltc4(pg/g)与模型组比较：*p0.01*甘草酸对galn+fca慢性肝损伤小鼠模型肝匀浆液pgi2、txa2、ltb4和ltc4的影响（n=30）茹仁萍,吴锡铭,方红英.甘草酸18h差向异构体对慢性肝损伤小鼠花

31、生四烯酸代谢的影响j.中国药业,2001,10(9):29.甘草酸炎症介质释放010203040506070mda(nmol/mg pro)gsh(mg/g pro）sod(u/mg pro)正常组模型组甘草酸制剂组*与模型组比较：*p0.05，*p0.01甘草酸制剂对nash大鼠肝脏匀浆液mda、gsh和sod浓度的影响刘梅梅,王 栋,陈晓蓉.甘草酸二铵脂质复合物对非酒精性脂肪肝大鼠的影响j.安徽医科大学学报,2010,45(6):770-773.甘草酸具有抗氧化、抗自由基的作用0.0360.02100.0050.010.0150.020.0250.030.0350.04安慰剂组甘草酸组与安

32、慰剂组比较：*p0.05*甘草酸对体内cyp2e1酶活性的影响安慰剂组安慰剂组甘草酸组甘草酸组单个受试者反应cyp2e1酶活性指标涂江华.甘草酸对cyp450酶的影响及其机制研究.中南大学 博士论文，2010，5甘草酸抑制cyp2e1活性，减轻氧应激kwon hm, et al. blockade of cytokine-induced endothelial cell adhesion molecule expression by licorice isoliquiritigenin through nf-kappab signal disruption. exp biol med (may

33、wood). 2007;232:23545甘草酸减轻tnf-介导的毒性反应0.247330.1643300.050.10.150.20.250.3对照组甘草酸组mtt法测定甘草酸对hsc增殖的影响western印记法检测-sma蛋白、 型和型胶原蛋白表达水平*与对照组比较：*p0.01懂 玲,孙剑勇,朱新宇.甘草酸对肝星状细胞增殖、活化及细胞外基质合成的影响j.中国临床医学,2006,13(1):70-71.甘草酸抑制hsc及ecm合成,延缓肝纤维化进程甘草酸制剂在肝病中的应用评价v 抗炎是甘草酸类最主要的药理作用，作用机制明确v 肝病界内广泛认可（被四大肝病指南明确推荐）v 应用范围最广(可

34、用各种内科肝病的抗炎保肝治疗)v 肝脏各种生化指标改善作用速度快，幅度大v 安全性较好，不良反应偶发且轻微，坚持用药可消失1王宇名.抗炎保肝药物的作用机制及地位j.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.2宋育林,等.常用保肝药的临床疗效评价和合理应用j.胃肠病学,2009,12(12):766-729.甘草酸制剂的研发历程多烯磷脂酰胆碱对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，最终使肝功能和酶活力由损伤回复正常补充丢失磷脂修复细胞完整结构修复细胞膜 王浩渊,等.脓毒症肝损害机制和多烯磷脂酰胆碱的抗炎护肝作用研究进展j.肝脏,2007,12(4):313-315.刘梅,

35、等.多烯磷脂酰胆碱对肝细胞保护机制的研究进展j.肝脏,2006,11(1):43-45.多烯磷脂酰胆碱修复细胞膜参与提高各类脂代谢酶活性，协同降酯多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱调节脂代谢甘草酸和磷脂酰胆碱的完美结合甘草酸:抗炎保肝作用得到公认天晴甘平协同保肝磷脂酰胆碱:修复肝细胞膜作用得到公认双效协同保肝带给患者更多疗效，更低治疗费用天晴甘平：双效协同保肝茹仁萍，吴锡铭.18-甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较j.浙江医学,2001,8(23):466.刘方,等 .药物磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 1996 5（17）300.u甘草酸二铵吸收效率增加，

36、甘草酸抗炎保肝疗效增强；u磷脂酰胆碱发挥修复肝细胞膜功能！天晴甘平：甘草酸二铵脂质复合物00.511.522.533.5tctghdlldlmmol/l正常组模型组天晴甘平组0102030405060708090altastu/l天晴甘平显著改善nash动物模型血清alt、ast、tc、tg、hdl、ldl等指标与模型组比较，*p0.01*刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响j.安徽医科大学学报,2010,45(6):770-773.天晴甘平有效改善nash模型各种生化指标0102030405060mda(nmol/mg pro)sod(u/mg pro)gsh(mg/g

37、 pro)正常组模型组天晴甘平组天晴甘平显著改善nash动物模型肝脏匀浆液mda、sod、gsh等指标与模型组比较， *p0.05； *p0.01*刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响j.安徽医科大学学报 2010,45(6):770-773.天晴甘平有效改善nash模型各种生化指标与模型组比较， *p0.01pcyp2e1升高程度与肝脏脂肪变密切相关，cyp2e1上调导致大量氧自由基产生，进而导致脂质过氧化、细胞受损，甚至致癌刘梅梅,等.甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响j.安徽医科大学学报,2010,45(6):770-773.王 潇,等.细胞色素p450调节肝脏药物代谢的途径j.生物技术通报 2009