儿童霍奇金淋巴瘤34例临床研究

1、1儿童霍奇金淋巴瘤儿童霍奇金淋巴瘤3434例临床研究例临床研究段彦龙 张永红* * 金玲 杨菁 张蕊 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心2背景 儿童HL是一组恶性程度相对低、可治愈的肿瘤 与西方国家比较，中国儿童HL的发病率较低，仅占儿童淋巴瘤的15-20% 发达国家约95%早期HL及85%中、晚期HL患儿得以长期存活，国际上儿童HL的治疗目标已经发展为治愈疾病而尽量避免发生远期并发症3背景 国外报告16岁以下HL治疗结束随访30年内第二肿瘤的累积发生率甚至达到了26.3% 探讨我国儿童HL临床特征、提高疗效、进一步减少其治疗相关毒性作用 应用根据患儿不同危险度分组以及治疗反应采用分层治疗

2、方案、同时减少应用远期毒副作用大的药物4对象与方法对象与方法 2003年1月2009年4月我院治疗的霍奇金淋巴瘤患儿共39例； 其中HL2003方案（改良CCG5942）治疗儿童霍奇金淋巴瘤共34例 全部病例行活检病理形态及免疫组化检查 参照WHO2001病理分型标准诊断分型 An arbor分期标准进行分期 根据患儿治疗前危险因素将患儿分成低危、中危、高危三个治疗组 5 分组定义 低危低危所有A，A无其他危险因素患儿 中危中危期、期无危险因素患儿 高危高危所有期以及伴B组症状、有危险因素的各期患儿 危险因素定义 肺门区受累； 大于4个淋巴结区受累； 纵膈淋巴结直径胸廓直径的1/3 巨大瘤块(

3、单个淋巴结或成团的淋巴结最大直径10cm)； B组症状 B组症状定义为至少有以下一项症状 体重减轻10%； 反复发热39、 严重盗汗6治疗方案病理证实EBV阳性，治疗早期予更昔洛韦5mg/KgQ12h静点治疗12周BCH-HL2003（改良的CCG5942）方案 根据不同分期、不同危险因素及对治疗反应结果进行46个疗程的联合化疗及伴或不伴低剂量受累野放疗治疗，总疗程48个月化疗前、中期以及化疗结束（放疗前）进行瘤灶评估并根据评估结果调整治疗方案低危患儿及中危女性患儿中、后期评估完全缓解者不放疗； 男性以及女性未达完全缓解者、所有高危患儿进行20Gy 25Gy低剂量受累野放疗（IFRT）IFRT

4、于全部化疗结束、骨髓抑制恢复后进行。 7低危（ COPP/ABV ） 环磷酰胺 600mg/m2 IV 第1天 长春新碱 1.4 mg/m2 IV推（无最大量） 第1天 甲基苄肼 100mg/m2 PO 第1天第7天 强的松 40mg/m2 PO BID 第1天第14天 阿霉素 35mg/m2 IV 第8天 博来霉素 10u/m2 IV(5分钟) 第8天 长春花碱 6 mg/m2 IV推 第8天 （28天一个疗程）共天一个疗程）共4个疗程个疗程8中危中危 环磷酰胺 600mg/m2 IV 第1天 长春新碱 1.4 mg/m2 IV推（无最大量） 第1天 甲基苄肼 100mg/m2 PO 第1天

5、第7天 强的松 40mg/m2 PO BID 第1天第14天 阿霉素 35mg/m2 IV 第8天 博来霉素 10u/m2 IV(5分钟) 第8天 长春花碱 6 mg/m2 IV推 第8天（ COPP/ABV 、21天一个疗程）共天一个疗程）共6个疗程个疗程9高危高危Cycle A (Ara-C/VP16, 21天一个疗程天一个疗程) 阿糖胞苷(Ara-C) 3 g/m2 IV 3小时 Q12小时 共4次，第1、2天 依托泊甙(VP16) 200 mg/m2 IV 1小时 Q12小时 共4次，第1、2天 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) Cycle B (即即COPP/ABV,21天一个疗程天

6、一个疗程) Cycle C (CHOP, 21天一个疗程天一个疗程) 环磷酰胺 1200mg/m2 IV 20分钟 QD 第1、2天 长春新碱 1.4 mg/m2 IV推（无最大量） 第1天 阿霉素 25mg/m2 IV 每日1次 第1、2、3天 甲基强的松龙 250 mg/m2IV Q6h x 4次 第1天 强的松 60mg/m2 PO TID 第1天第4天 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)CycleA，B，C，A，B，C；共；共6个疗程个疗程10疗效判定与随访判定方法：根据临床症状、体征、骨髓象（胸骨、髂骨涂片以及髂后骨髓病理）以及影像学（X线平片、CT、MRI、B超、PET等）判定肿瘤受

7、累部位以及肿瘤大小。参照霍奇金淋巴瘤疗效标准判定疗效 随访及时间： 化疗期间住院治疗；化疗休疗期、放疗期间每周12次门诊随诊，停药后第1年每2个月1次，第2年每3个月1次，2年后每46个月1次统计学分析采用SPSS13.0软件 计数资料比较采用2检验，预后影响因素的单因素分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比较采用Log rank检验。 11临床特点34例中男28例，女6例，男:女=4.7:1；年龄4岁1个月14岁8个月，平均发病年龄8岁8个月；确诊前病程1个月16个月，平均5.5个月 ；分期：期0例、期7例（20.6%）、期12例（35.3%）、期15例（44.1%）病理分型：全部为

8、经典型HL。 22例为混合细胞型（64.7%） 淋巴细胞为主型以及结节硬化型各6例（分别占17.6%） 无淋巴细胞消减型。 25例病理行LMP或EBER组化染色，25例（100%）阳性。12临床特点 肿瘤危险因素： 巨大瘤块 17例（50.0%）； 大于4个淋巴结区受累16例（47.1%）； B组症状14例（41.2%）： 发热12例（35.3%） 盗汗7例（20.6%） 体重减轻4例（11.8%） 纵膈瘤块直径胸廓直径的1/3- 1例（2.9%） 低危组 0例；中危组10例；高危组24例 共26例接受IFRT13治疗结果 病例统计至2009年4月，全部患儿停化疗，随访至2009年10月 随访

9、时间4个月59个月，中位追踪时间（26.116.3）个月14治疗结果至2009年10月底，总体生存率（OS）100%、无事件生存率（EFS）94.1% 中危组 EFS 100%；高危组 EFS 91.7%；治疗首疗程后评估有效率100%；中期评估有效率100%，CR率64.7%，PR率35.3%6例化疗结束评估提示PD，调整治疗予IFRT后CR；2例化疗结束后早期复发，均为HL2003高危组，复发后行自体干细胞移植再次缓解。 15治疗相关毒副作用毒性反应参照美国国立癌症研究所（NCI）药物不良反应标准评价中、高危患儿-度血液学不良反应累积发生率分别为40.0%(4例)和70.8%（17例）主要

10、为高危患儿应用CycleA及CycleC后方案骨髓抑制，期间3例合并肺炎、1例合并肛周感染，无败血症发生，1例合并静脉血栓，骨髓抑制均为可复性，平均恢复时间为7天；3例发生药物性肝损害（谷丙转氨酶均小于200IU/L），对症护肝治疗治愈；1例应用CycleC方案后出现一过性心脏扩大，无其他心脏严重不良反应报告；1例因治疗期间EBV活动，化疗结束后合并免疫性溶血，后转化为纯红细胞再生障碍性贫血，予糖皮质激素治疗好转；随访尚无第二肿瘤报告。 16讨论 儿童时期HL4岁以下罕见，以10岁-14岁青少年居多 而EBV相关HL10岁以下儿童HL比例较之成人更高、而且以男孩居多 通常与贫困的经济状态相关1

11、7 34例HL患儿确诊时年龄4岁15岁间，平均发病年龄8岁8个月 提示我国HL以学龄期儿童多见，男多于女， 患儿发病平均年龄小于10岁，EBV阳性率高，大部分为混合细胞型、其次为淋巴细胞为主型以及结节硬化型（各约占15%），无淋巴细胞消减型18 患儿起病隐匿，进展相对缓慢，大部分（94.8%）以颈部淋巴结肿大起病，病史及确诊时间相对较长，平均近半年，并且本组病例B组症状多见，特别是发热病人多，约占本组病人的44% 来我院时多已晚期，-期的患儿约占71.8%，肿瘤浸润广泛，以多个淋巴结区以及纵隔、脾脏受累居多，也有诸如肾脏、胃等少见部位受累，也提示儿童HL诊断曲折，临床容易误诊，确诊时已广泛转移

12、，因此临床医生应加强对儿童HL的警惕和认识。 19 我们率先在国内采用BCH-HL2003（即改良的CCG5942）方案 共34例治疗前即评估患儿危险因素，根据危险度分层决定化疗方案 并于治疗早期、中期以及治疗结束前评估疗效。 20 全部患儿早期治疗反应满意，化疗结束评估提示28例CR；6例PD病人经调整治疗，继予IFRT后CR，及早避免了疾病复发。 34例采用BCH-HL2003方案的病人EFS高达94.1% 中危组预期5年EFS高达100%、高危组也达到了91.7%，与传统治疗方法结果比较疗效显著提高 21 本组BCH-HL2003较之以往治疗方案成功应用COPP替换了MOPP方案，即应用环磷酰胺替代氮芥，而且