照亮胰岛素背光面学习教案

1、会计学1第一页，共84页。上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病临床医学上海市内分泌代谢病临床医学(ln chun y xu)中心中心上海市内分泌代谢研究所上海市内分泌代谢研究所宁光宁光第1页/共84页第二页，共84页。势n结语第2页/共84页第三页，共84页。第3页/共84页第四页，共84页。 Joslin糖尿病中心创始人、ADA成立后的第一届Banting科学成就奖获得者、Joslin糖尿病学的冠名著者Dr. Elliot Joslin 1922年在评价胰岛素时指出：“一种作用强大的药物，存在好、坏两面” 85年后的今天，尽管(jn gun)人类在胰

2、岛素治疗上取得了巨大的进展，然而，这种“强有效” 药物仍然存在着一个“背光”面低血糖反应。 Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007 第4页/共84页第五页，共84页。甚至医生(yshng)对胰岛素强化治疗的信心Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007 低血糖的重要性被低估低血糖的重要性被低估(dg)第5页/共84页第六页，共84页。肥胖肥胖(fipng)病人体重增加病人体重增加患

3、者认为患者认为注射注射(zhsh)胰岛素说胰岛素说明疾病加重明疾病加重 - 末路末路医生认为医生认为 胰岛素仅是针对某些特殊人群 对顺应性差的病人是一种“威胁”老年患者老年患者影响生活影响生活 按时进餐顺应性顺应性“控制良好控制良好”医生不愿换药OAD的选择增多的选择增多 胰岛素增敏剂注射注射 患者恐惧注射患者恐惧注射 宁愿选择宁愿选择OAD第6页/共84页第七页，共84页。在胰岛素泵应用之初的研究证实住院在胰岛素泵应用之初的研究证实住院(zh yun)患者胰岛素泵平均血糖及血糖波动均降低，并且由于模拟人体生理性胰岛素分泌，因此未增加低血糖风险患者胰岛素泵平均血糖及血糖波动均降低，并且由于模拟

4、人体生理性胰岛素分泌，因此未增加低血糖风险然而，患者出院后然而，患者出院后“阴影阴影”出现了出现了虽然胰岛素泵极大虽然胰岛素泵极大(j d)的改善了血糖控制，但患者出现频繁的低血糖，令人吃惊的是，患者完全没有意识到的改善了血糖控制，但患者出现频繁的低血糖，令人吃惊的是，患者完全没有意识到Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007 未感知未感知(gnzh)低血糖低血糖第7页/共84页第八页，共84页。1925年，Dr. Frederick 在其Banting奖演讲中就已经(y jing)明确

5、指出： 血糖较高的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏高 血糖控制好的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏低Frederick G,banting,nobel lecture.1925第8页/共84页第九页，共84页。的优势n结语第9页/共84页第十页，共84页。低血糖：生化指标正常人：血糖2.5-3.0mmol/L糖尿病患者：血糖3.9mmol/L1 或 2.8mmol/L低血糖症：生化指标 +临床表现多数患者属于此类 血糖2.8mmol/L（50mg/l）,同时有临床症状和体征低血糖反应(fnyng)：临床名词 易发生于血糖迅速下降时 指患者有与低血糖相应的临床症状及体征,血糖多 2.

6、8 mmol/L,亦可不低低血糖的相关低血糖的相关(xinggun)(xinggun)定义定义1.ADA低血糖工作组2005年报告(bogo)第10页/共84页第十一页，共84页。临床研究中使用胰岛素治疗(zhlio)实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达7080新诊断T2DM、BMI2227kg/m2的患者中，接受胰岛素治疗(zhlio)组每年严重低血糖的发生率为2.3Mohammad Saleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. Briscoe, V. J., Davis, S. N. Clin. Diabetes, 2006; 24

7、(3): 115-21.第11页/共84页第十二页，共84页。降糖药清除率降低糖尿病妊娠(rnshn)妇女在分娩结束后，及在进行哺乳时肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭第12页/共84页第十三页，共84页。第13页/共84页第十四页，共84页。Zammitt and Frier. Diabetes Care, 2005, 28(12): 2948-6105.0抑制抑制(yzh)内源性胰岛素分泌内源性胰岛素分泌4.6mmo/L拮抗拮抗(ji kn)激素分泌激素分泌胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素肾上腺素3.8mmo/L出现低血糖症状出现低血糖症状自主神经症状自主神经症状3.2-2.8mmol/L神经生理功

8、能异神经生理功能异常常唤醒障碍唤醒障碍3.0-2.4mmol/L认知功能异常认知功能异常: 不不能完成复杂任务能完成复杂任务2.8mmol/ L脑电图开始脑电图开始发生变化发生变化2.0mmol/ L严重的低血糖严重的低血糖患者发生意识障碍、惊厥患者发生意识障碍、惊厥及昏迷及昏迷 9 Hrs.Type 1 on 70/30 Regimen第27页/共84页第二十八页，共84页。2 2型糖尿病患者的夜间型糖尿病患者的夜间(y jin)(y jin)未感知低血未感知低血糖糖3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7时间时间(shjin)血糖血糖(xut

9、ng)（mmol/dL)时间时间（mmol/L)mmol/L)200620069 911112006-9-122006-9-122006-9-132006-9-132006-9-142006-9-142006-9-152006-9-15平均值平均值7.57.55.25.26.36.35.55.55.95.9最小最大值最小最大值2.2-15.02.2-15.02.2-12.42.2-12.42.2-13.32.2-13.32.2-13.82.2-13.82.2-15.02.2-15.0标准差标准差3.63.62.52.53.03.03.03.03.03.0第28页/共84页第二十九页，共84页。

10、1414时间时间0 02 24 46 68 8101012120:000:004:004:008:008:0012:0012:0016:0016:0020:0020:00血糖血糖 (mmol/L) 第29页/共84页第三十页，共84页。所以睡眠所以睡眠(shumin)时更容易发生未感知低血糖！时更容易发生未感知低血糖！第30页/共84页第三十一页，共84页。T2DMT2DM：夜间：夜间(y jin)(y jin)未感知低血糖（未感知低血糖（CGMSCGMS）3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7血糖（血糖（mmol/dL)22.2第31页/共8

11、4页第三十二页，共84页。胰高糖素水平，增加发生低血糖危险！所以运动所以运动(yndng)(yndng)更容易发生未感知低血糖！更容易发生未感知低血糖！第32页/共84页第三十三页，共84页。-5,0-5,00,00,05,05,010,010,015,015,020,020,012:0012:004:004:008:008:0012:0012:004:004:008:00 PM8:00 PM12:00 AM12:00 AM3,2 mmol/l3,2 mmol/l运动运动(yndng)T2DMT2DM：运动：运动(yndng)(yndng)后未感知低血糖后未感知低血糖第33页/共84页第三十四

12、页，共84页。所以所以(suy)(suy)女性对未感知低血糖的反应较低！女性对未感知低血糖的反应较低！第34页/共84页第三十五页，共84页。T1DMT2DMSH发生率发生率6倍倍3.53.02.52.01.51.00.50SH发生率发生率9倍倍3.53.02.52.01.51.00.50事件事件(shjin)/病人病人/年年事件事件(shjin)/病病人人/年年有感知有感知(gnzh)的低的低血糖血糖无症状的低血糖无症状的低血糖有感知的低血糖有感知的低血糖无症状的低血糖无症状的低血糖1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Hende

13、rson J.N.et al. Diabetic Med 20；1016-1012,2003未感知低血糖增加了未感知低血糖增加了严重低血糖严重低血糖(SH)(SH)的发生危险的发生危险2.830.480.222.15第35页/共84页第三十六页，共84页。n其它：眼睛、肾脏n社会活动（学习、就业等）1.Mohammad Saleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. 第36页/共84页第三十七页，共84页。Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and R

14、ehabilitation 2004, 11:135143.*P0.02 *P6h 永久性脑损害(snhi)廖二元 内分泌学 2001:1639第38页/共84页第三十九页，共84页。Driesen N, et al. Neurosci Res. 2006血糖血糖(xutng)正常正常 低血糖低血糖(xutng)听觉(tngju)兴奋视觉(shju)兴奋第39页/共84页第四十页，共84页。Abi-Saab W, et al. J Cerebral Blood Flow Metab 2002 血清 脑 血清血清 脑脑 基线基线 低血糖低血糖血糖mg/dL255075100255075100第4

15、0页/共84页第四十一页，共84页。出血第41页/共84页第四十二页，共84页。n多少还影响慢性(mn xng)肾功能衰竭患者死亡率第42页/共84页第四十三页，共84页。第43页/共84页第四十四页，共84页。势n结语第44页/共84页第四十五页，共84页。第45页/共84页第四十六页，共84页。口服(kuf)葡萄糖(20-30g)口服(kuf)蔗糖进食物患者患者(hunzh)有意识有意识静脉输注葡萄糖(如30-50ml 50%葡萄糖)1mg 胰高糖素肌注或者皮 下注射患者无意识障碍患者无意识障碍每15-20分钟检查一次血糖水平确定低血糖恢复情况静脉注射5%或者10%的葡萄糖，加用糖皮质激素

16、未见恢复未见恢复了解发生低血糖的原因对患者实施糖尿病教育建议患者注意经常进行血糖监 测，以避免低血糖再次发生低血糖恢复低血糖恢复胶质的口服葡萄糖通常对缓解低血糖无效如果短期重复使用胰高糖素有可能使之失效磺脲类降糖药物引起低血糖时，小心使用胰高血糖素磺脲类降糖药物引起的低血糖持续时间较长注意注意第46页/共84页第四十七页，共84页。 HAAF患者(hunzh)的治疗方案未察觉低血糖可得到(d do)纠正第47页/共84页第四十八页，共84页。Mohammad Saleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. 使用符合生理性胰岛素分泌使用符合生理

17、性胰岛素分泌(fnm)模式模式的胰岛素替代方案的胰岛素替代方案第48页/共84页第四十九页，共84页。胰岛素胰岛素 (mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00时时 间间正常游离正常游离(yul)(yul)胰岛素胰岛素 ( (平均平均) )进进餐餐(jn cn)进进餐餐进进餐餐第49页/共84页第五十页，共84页。胰岛素治疗的目的在于胰岛素治疗的目的在于(ziy)模拟生理性胰岛素的分泌模拟生理性胰岛素的分泌基础餐时胰岛素基础餐时胰岛素McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, e

18、ds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.时间时间(shjin)(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素水 平(mU/L)第50页/共84页第五十一页，共84页。Normal SubjectsMean levels with 95% CL80400Insulin (mU/L)08.0013.0016.00

19、19.00 h进餐时间进餐时间Glucose (mmol/L)84262400040008001200hr020404.06.08.0Insulin (mU/l)Glucose (mmol/l) 依据维持正常血糖所需依据维持正常血糖所需短暂、定时、定量的调节短暂、定时、定量的调节(tioji)完善的分泌胰岛素完善的分泌胰岛素第51页/共84页第五十二页，共84页。来得时的优势n结语第52页/共84页第五十三页，共84页。能模拟正常的胰腺基础胰岛素分泌能模拟正常的胰腺基础胰岛素分泌24小时持续作用作用于平缓，高峰不明显小时持续作用作用于平缓，高峰不明显(mngxin)重复性和可预测性好重复性和可

20、预测性好夜间低血糖发生率低夜间低血糖发生率低方便，每天只给药一次方便，每天只给药一次第53页/共84页第五十四页，共84页。Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148时间时间(shjin)（小时）小时）4.03.02.01.00 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/minNPH胰岛素皮下注射胰岛素皮下注射(p xi zh sh)平稳平稳(pngwn)无峰无峰作用作用24小时小时来得时来得时来得时与来得时与NPH作用时间的对比作用时间的对比第54页/共84页第五十五页，共84页。Lepore M et al. Diabetes. 2000;4

21、9:2142-2148.时间时间(shjin)（小时（小时）特慢效胰岛素锌悬液特慢效胰岛素锌悬液4.03.02.01.0024201612840 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/minm mmol/kg/minNPH胰岛素皮下注射胰岛素皮下注射(p xi zh sh)1型糖尿病型糖尿病n20来得时来得时胰岛素泵胰岛素泵持续皮下输注持续皮下输注第55页/共84页第五十六页，共84页。Luzio S , et al, Diabetologia. 2006 Jun;49(6):1163-8 400300200100004812162024同等血糖(xutng)钳夹研究70/30 Asp

22、art来得(li de)时第56页/共84页第五十七页，共84页。第57页/共84页第五十八页，共84页。P=0.032P=0.0006H. C. Gerstein, J.-F. Yale, S. B. Harris,et al.2006 Diabetes UK. Diabetic Medicine17.517.510.110.10.05.010.015.020.0来得来得(li de)(li de)时时+OAD+OAD强化强化(qinghu)OAD(qinghu)OADHbA1c6.5%43.743.727.127.10.010.020.030.040.050.0来得时来得时+ OADOAD

23、强化强化OADOADHbA1c7.0%第58页/共84页第五十九页，共84页。H. C. Gerstein, J.-F. Yale, S. B. Harris,et al.2006 Diabetes UK. Diabetic Medicine48.548.542.242.20.020.040.060.080.0100.0来得时来得时+OAD强化强化OAD低血糖发生百分率低血糖发生百分率% %第59页/共84页第六十页，共84页。第60页/共84页第六十一页，共84页。Diabetes Care 28:254259, 2005P0.01P0.01-1.64-1.64-1.31-1.31-2-1.

24、5-1-0.50来得来得(li de)(li de)时时+OAD+OADNPHNPHHbA1cHbA1c降低降低(jingd)(jingd)（% %）28.628.645.5045.500.010.020.030.040.050.0来得时来得时+ OADOADNPHNPHHbAHbA1c1c7.0%7.0%且无低血糖比例且无低血糖比例(%)(%)第61页/共84页第六十二页，共84页。Diabetes Care 28:254259, 2005P0.014.074.079.879.870 03 35 58 81010来得时来得时+ OAD低血糖事件低血糖事件/ /人年人年NPH第62页/共84页

25、第六十三页，共84页。26.7%2025303533.2%患者患者(hunzh) (%)NPHP0.05来得来得(li de)时时“安全达标安全达标” ：即终点：即终点(zhngdin)时的时的HbA1C7%，且没有证实的夜间低血糖。，且没有证实的夜间低血糖。n=756Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.第63页/共84页第六十四页，共84页。来得时各种低血糖的发生显著(xinzh)低于NPH来得时低血糖风险下降约21% - 48% Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

26、P 低血糖种类低血糖种类来得时来得时NPH 值值来得时来得时低血糖风险低血糖风险下降下降 % * 各种症状性低血糖各种症状性低血糖 13.9 17.7 0.02 21 得到证实的症状性低血糖得到证实的症状性低血糖 (PG 72 mg/dL 4 mmol/L) 9.2 12.9 0.005 29 得到证实的症状性低血糖得到证实的症状性低血糖 (PG 56 mg/dL 3.1 mmol/L) 3.0 5.1 0.003 41 各种夜间症状性低血糖各种夜间症状性低血糖 4.0 6.9 0.001 42 得到证实的夜间症状性低血糖得到证实的夜间症状性低血糖 (PG 72 mg/dL 4 mmol/L)

27、 3.1 5.5 0.001 43 得到证实的夜间症状性低血糖得到证实的夜间症状性低血糖 (PG 56 mg/dL 3.1 mmol/L) 1.3 2.5 0.002 48 第64页/共84页第六十五页，共84页。与与NPH+ LisproNPH+ Lispro相比，来得相比，来得(li de)(li de)时时+ + LisproLispro使更多患者使更多患者FBGFBG达标达标29.627.10102030来得来得(li de)(li de)时时组组NPHNPH组组FBG6.7mmol/lFBG6个月个月只用只用OAD睡前睡前1次来得时次来得时或或NPH睡前睡前1次来得时次来得时或或NP

28、H1天天1次次或或2次次睡前睡前1次来得时次来得时或或NPH睡前睡前1次来得时次来得时或或NPH OADs正规人体胰岛素正规人体胰岛素 OAD（格列美脲）（格列美脲） OADs第69页/共84页第七十页，共84页。Diabetes Care 28:950955, 2005来得来得(li de)时时治疗低血糖发生率更治疗低血糖发生率更低低 0.1545 25.4 22.8 血糖血糖 3.1 mmol/l 0.2553 42.9 40.1 血糖血糖 4.0 mmol/l 0.4642 51.7 49.6 非夜间低血糖事件非夜间低血糖事件 29 0.0001 23.1 16.3 血糖血糖 3.1 m

29、mol/l29 0.0001 33.9 23.9 血糖血糖 4.0 mmol/l 26 0.0001 38.2 28.4 夜间低血糖事件夜间低血糖事件 19 0.0002 37.0 29.9 血糖血糖 3.1 mmol/l14 0.0004 53.3 46.0 血糖血糖 4.0 mmol/l11 0.0006 61.2 54.2 所有事件所有事件 来得时来得时组低血糖风险组低血糖风险下降百分比（）下降百分比（）P 值值NPH(% 患者比例患者比例) 来得时来得时 (% 患者比例患者比例) 症状性低血糖的类型症状性低血糖的类型 第70页/共84页第七十一页，共84页。Diabetes Care

30、28:950955, 2005低血糖低血糖症状性低血糖的类型症状性低血糖的类型来得时来得时 (% 患者比例患者比例) NPH(% 患者比例患者比例) P 值值来得时来得时组低血糖风险组低血糖风险下降百分比（）下降百分比（）所有事件所有事件1.4 1.4 2.6 2.6 0.0442 0.0442 46 46 血糖血糖 4.0 mmol/l1.1 1.1 2.0 2.0 0.1089 0.1089 血糖血糖 3.1 mmol/l0.9 0.9 1.5 1.5 0.1735 0.1735 夜间低血糖事件夜间低血糖事件 0.7 0.7 1.7 1.7 0.0231 0.0231 59 59 血糖血糖

31、 4.0 mmol/l0.6 0.6 1.5 1.5 0.0416 0.0416 60 60 血糖血糖 3.1 mmol/l0.5 0.5 1.3 1.3 0.0461 0.0461 62 62 非夜间低血糖事件非夜间低血糖事件 0.8 0.8 0.9 0.9 0.7296 0.7296 血糖血糖 4.0 mmol/l0.6 0.6 0.6 0.6 0.9042 0.9042 血糖血糖 3.1 mmol/l0.4 0.4 0.3 0.3 0.4669 0.4669 第71页/共84页第七十二页，共84页。Diabetes Care 28:950955, 200539490.010.020.03

32、0.040.050.0来得时来得时NPHNPH夜间低血糖（夜间低血糖（% %）P0.05第72页/共84页第七十三页，共84页。达达HbAHbA1c1c7.0%7.0%时时Diabetes Care 28:950955, 200551015202530000：00-01：5912：00-13：5914：00-15：5916：00-17：5918：00-19：5920：00-21：5906：00-07：5908：00-09：5910：00-11：5902：00-03：5904：00-05：59来得来得(li de)时时NPH发生低血糖的患者发生低血糖的患者(hunzh)(hunzh)比例（比例（

33、% %）时间(shjin)第73页/共84页第七十四页，共84页。LEAD 研究研究(ynji)(Lantus Evaluation in Asian Diabetics )24周、开放、对照、随机周、开放、对照、随机(su j)、多国家、多中心的、多国家、多中心的IIIb期临床研究期临床研究观察来得观察来得(li de)时时(每晚睡前一次每晚睡前一次)加用亚莫利加用亚莫利(格列美脲格列美脲)与与NPH(每晚睡前一次每晚睡前一次)加用亚莫利加用亚莫利在在440位口服降糖药位口服降糖药(OADs)代谢控制不佳的代谢控制不佳的2型糖尿病病人中的疗效和安全性的型糖尿病病人中的疗效和安全性的中国人民解

34、放军总院（潘长玉、陆菊明）中国人民解放军总院（潘长玉、陆菊明）北京大学第一医院（高妍、郭晓蕙）北京大学第一医院（高妍、郭晓蕙）上海第二医科大学瑞金医院（陈家伦、宁光）上海第二医科大学瑞金医院（陈家伦、宁光）中山大学第二医院（傅祖植、程桦）中山大学第二医院（傅祖植、程桦） 第74页/共84页第七十五页，共84页。起始剂量计算起始剂量计算: 0.15 IU/kg/day, 每每3天增加天增加 2 IU胰岛素剂量调整胰岛素剂量调整(tiozhng)的目标的目标: FBG 120 mg/dl 睡前睡前NPH 胰岛素胰岛素 + 早餐时服格列美脲早餐时服格列美脲 (3 mg)睡前睡前来得时来得时 + 早餐时服格列美脲早餐时服格列美脲 (3 mg)筛选期筛选期 4周到周到3周周0周周 (基线基线)24周周 (终点终点)剂量调整、治疗期剂量调整、治疗期2 days多中心、开放、