冻干无菌制剂

1、冻干制剂冻干制剂 1.定义 用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末称为冻干制剂冻干制剂。 凡是在常温下不稳定的药物（如干扰素、辅酶A及血液制品等）均需制成冻干制剂。 注射剂可灭菌的注射剂：大输液、水针剂不可灭菌的注射剂：无菌分装粉针、冻干制剂 一、概一、概 述述2.特点 确保产品质量。低温、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可长期保存 。 药品复溶性好。产品质地疏松 ，加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性。 产品剂量准确，外观优良。 容易实现无菌操作。改善生产环境、避免有害粉尘。 不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产设备、成本较高、产量低 。 二、生产工艺及环境区域划分二、生产工艺

2、及环境区域划分 冻干原料玻 璃 瓶 胶 塞擦洗消毒 洗 瓶酸碱处理 配 料无菌过滤干燥灭菌饮用水洗冻干压塞灌装加塞 冷 却 纯 水 洗注射用水干燥灭菌 目 检 轧 盖 灭 菌局部100级贴签包装 铝 盖100000级10000级 冷 却无菌过滤灌装加塞冻干压塞三、冻干工艺三、冻干工艺 1. 1. 冻干流程冻干流程 冷冻干燥冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分的一种干燥方法。药物溶液低温冻结升华干燥真空系统冷冻机组其流程如下。 2. 2. 冷冻干燥原理冷冻干燥原理 原理用水的三相图说明：A、降温、冷冻B、抽真空、升华 低共熔点是在水溶液冷却过程中，

3、溶剂和溶质同时析出结晶混合物时的温度。 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法。 EFG图4-9 水的三相平衡图 3. 3. 冻干机冻干机 冷冻干燥机冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统组成，如图所示。 冷冻干燥机系统图1. 干燥箱；2. 冷热搁板；3. 真空测头；4. 分流阀；5. 大蝶阀；6. 凝结器；7. 小蝶阀；8. 真空馏头；9. 鼓风机；10. 罗茨真空泵11. 旋片式真空泵；12. 油路管；13. 油水冷却管；14. 制冷低压管路；15. 油泵；16. 冷冻机；17. 油分离器18. 热交换器；19. 制冷高压管路；20. 水冷凝器；21.干燥过滤器冻干机冻

4、干机 冻干箱冷凝器冷冻系统真空系统冷热交换冻干箱冻干箱 制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。冷凝器冷凝器 作用是将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝。冷冻系统冷冻系统 作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。 在冷凝器内，采用直接蒸发式；在冻干箱内采用间接供冷。真空系统真空系统 作用是使冻结的冰升华。冷热交换系统冷热交换系统 作用是将循环于搁板中的导热液进行降温或升温。 冻干机操作参数冻干机操作参数 冻结温度：冻结温度： 物质的低共熔点以下1020。 水分捕集温度：水分捕集温度： 操作压力的饱和温度以下。 操作压力：操作压力： 冻结物质温度的饱和蒸汽压以下。 加热温度：加热温度：

5、被干燥物的允许温度。4. 冷冻干燥工艺过程冷冻干燥工艺过程 包括预冻和干燥二个阶段，其中干燥又可分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。（1）预冻）预冻 预冻是在常压下使制品冻结，达到升华干燥的状态。 预冻温度。 冷却速度。 有速冻法和慢冻法。 速冻法： 速冻形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。但升华速度较慢，成品引湿性也较大，对于酶类或活菌的保存有利；慢冻法：慢冻法： 慢冻法所得晶体较大，但冻干效率提高，升华后制品中空隙相对较大。（2）干燥阶段：）干燥阶段：制品预冻后，启动真空泵，冰的升华随即开始。 预冻第一阶段干燥第二阶段干燥压力Pa温度 时间,h第一阶段干燥：第一阶段干燥：干燥速度依赖于水汽的传递排

6、出速率及所需的升华热。升华所需热量主要依靠搁板对制品的热传导 冻干曲线图第二阶段干燥：第二阶段干燥：目的是去除制品内以吸附形式结合的水分。 一方面适当提高板温； 为防止制品破坏，干层不得超过允许温度。 传递给冰的热量与水分升华所需热量平衡。 第一阶段干燥终点判断：用“压力升法” 。预冻第一阶段干燥终点第二阶段干燥压力Pa温度0C时间,h 另一方面因水汽量减少，箱内压力有所下降，确保吸附水分的排除 。（3 3）冻干终点判定）冻干终点判定 a. a.温度法判定干燥终点。温度法判定干燥终点。 b.b.压力测量法判定干燥终点：压力测量法判定干燥终点：将干燥箱与冷凝器之间的阀门关闭一段时间，如果箱内压力没有变化，即表示干燥已到终点。 四、常出现的异常现象及处理方法四、常出现的异常现象及处理方法 1. 1.含水量偏高含水量偏高 装入容器液层过厚； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少； 真空度不够，冷凝器温度偏高等。 2.2.喷瓶喷瓶 预冻不好； 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体。 3 3产品外形不饱满或萎缩成团粒产品外形不饱满或萎缩成团粒 水蒸气使部分药品潮解、体积收缩，外形不饱满或成团粒。 可加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出。小结 一、概 述1.定义 2.特