胰岛素泵强化治疗的优势

1、胰岛素泵强化治疗的优势 为什么需要胰岛素强化治疗 胰岛素泵强化治疗的优势 门冬胰岛素在胰岛素泵中的应用细胞在2型糖尿病发病机制中的重要作用胰岛素分泌胰岛素敏感性反馈作用胰岛素分泌增加胰岛素敏感性降低胰岛素分泌增加胰岛素敏感性降低糖耐量正常糖耐量异常（糖尿病前期，糖尿病）细胞kahn se. easd 2014健康人群胰岛素分泌与胰岛素敏感性的双曲线关系kahn se, et al. diabetes. 1993;42(11):1663-72.健康人，n=93平均年龄28.7岁平均bmi 26.2kg/m2进行ivgtt613例日裔美国人进行ogttngt：n=244igm： n=254dm：

2、n=115i030/g030（pmol/mmol）糖尿病患者胰岛素分泌与胰岛素敏感性的双曲线关系左移utzschneider km, et al. diabetes care. 2009;32(2):335-41.t2dm不断进展retnakaran r. can j diabetes. 2015;39 suppl 5:s142-7.血糖细胞功能随时间进展血糖水平不断升高随时间进展细胞功能不断下降高糖毒性对血糖和细胞功能的作用糖尿病病程从不同起点和角度尽可能保留细胞，从而预防糖尿病的发生和发展干预方法胰岛素强化治疗是否可以？胰岛素强化治疗在t2dm各个阶段kendall et al. am j

3、 med 2009:122(6 suppl):s37s50短病程长病程进展中 胰岛素强化治疗在糖尿病病程的各个阶段300250200150100500相对功能 (%)糖尿病前期（ifg,igt）糖尿病胰岛素抵抗胰岛素水平糖尿病病史（年）细胞不断衰竭-15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30新诊断t2dm早期强化治疗：改善细胞功能，减少胰岛素抵抗kramer ck, et al. lancet diabetes endocrinol. 2013; 1(1): 28-34.li y et al, 2004chen h et al, 2007zhao q et al, 2007che

4、n h et al, 2008weng j et al, 2008chen a et al, 2012liu l et al, 2012整体-0.66 (0.93 -0.39)-1.09 (-1.36 -0.82)-0.11 (-0.17 -0.05)-0.14 (-0.59 0.31)-0.71 (-1.19 -0.23)-0.64 (-0.77 -0.51)-0.61 (-0.70 -0.52)-0.57 (-0.84 -0.29)liy et al, 2004chen h et al, 2007zhao q et al, 2007chen h et al, 2008weng j et a

5、l, 2008chen a et al, 2012liu l et al, 2012整体1.21 (0.52 1.90)0.95 (0.15 1.75)1.07 (1.00 1.14)0.81 (-0.26 1.88)0.88 (0.18 1.58)1.32 (1.14 1.50)1.16 (0.57 1.75)1.13 (1.02 1.25)-1.901.9细胞功能 (homa-b)平均差 (95%ci)胰岛素抵抗 (homa-ir)平均差 (95%ci)降低homa-b增加-1.3601.36降低homa-b增加新诊断t2dm患者早期强化治疗可缓解糖尿病kramer ck, et al.

6、lancet diabetes endocrinol. 2013 sep;1(1):28-34.新诊断t2dm，短期胰岛素强化治疗：增加胰岛素，改善胰岛素敏感性，减少胰高糖素葡萄糖输注率（mg/kg/min）急性胰岛素分泌（mu/l/min）急性胰高糖素分泌（pg/ml/min）*缓解组 n=5葡萄糖输注率（mg/kg/min）急性胰岛素分泌（mu/l/min）急性胰高糖素分泌（pg/ml/min）*非缓解组 n=5新诊断t2dm（病程12个月），胰岛素泵强化治疗2周* 与治疗前相比 p9% 或 fbg11.1 mmol/l短期胰岛素强化治疗治疗时间：2周3个月治疗目标：fbg 3.9-7.2

7、mmol/l非空腹血糖10.0mmol/l治疗达标且临床缓解者：定期随访血糖再次升高者：（fbg7 mmol/l，2hppg 10.0mmol/l）重新起始药物治疗2013中国2型糖尿病防治指南：新诊断高血糖患者短期胰岛素强化治疗的指导中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498胰岛素强化治疗在t2dm各个阶段kendall et al. am j med 2009:122(6 suppl):s37s50短病程长病程进展中 胰岛素强化治疗在糖尿病病程的各个阶段300250200150100500相对功能 (%)糖尿病前期（i

8、fg,igt）糖尿病胰岛素抵抗胰岛素水平糖尿病病史（年）细胞不断衰竭-15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30不同病程t2dm，短期胰岛素强化治疗均有部分患者缓解park s, et al. diabetes metab res rev. 2003;19 (2):124-30.缓解患者的百分比 (%)p 0.05病程（年）t2dm，n=91，平均病程7.2年经过平均53.6天的胰岛素泵治疗后，34.4%的患者得到13.6个月的缓解缓解患者编号月胰岛素泵治疗缓解长病程t2dm的短期胰岛素强化治疗shimodaira m, et al. j endocrinol invest. 2

9、013;36(9):734-8.n=26年龄（岁）年龄（岁）63.56.5hba1c（%）8.60.9病程（年）病程（年）13.45.8降糖药物降糖药物胰岛素（胰岛素（%）30.7磺脲类（磺脲类（%）57.7-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（%）57.7双胍（双胍（%）34.6tzd（%）26.9高血压（高血压（%）83.3高血脂（高血脂（%）76长病程t2dm的短期胰岛素强化治疗：减少胰高糖素，增加glp-1shimodaira m, et al. j endocrinol invest. 2013;36(9):734-8.胰岛素强化治疗后胰岛素强化治疗前t2dm，n=26接受胰岛素强化治疗10

10、-14天标准餐前标准餐后60分钟胰高糖素（pg/ml）p0.001p0.001标准餐前标准餐后60分钟glp-1（pg/ml）p0.001p0.001标准餐后30分钟p0.001长病程t2dm的短期胰岛素强化治疗：改善细胞功能，减少胰岛素抵抗的趋势shimodaira m, et al. j endocrinol invest. 2013;36(9):734-8.t2dm，n=26接受胰岛素强化治疗10-14天胰岛素强化治疗前homa-胰岛素强化治疗后胰岛素强化治疗前homa-ir胰岛素强化治疗后长病程已使用胰岛素治疗的t2dm患者血糖控制不佳，转换为胰岛素强化治疗n=37年龄（岁）年龄（岁）

11、658hba1c（%）9.01.2病程（年）病程（年）188使用胰岛素时间（年）使用胰岛素时间（年）87每日每日2次注射，次注射，nph或预混胰岛素（或预混胰岛素（%）78基础胰岛素基础胰岛素+oad（%）11每天每天3次注射，包含次注射，包含nph和短效人胰岛素（和短效人胰岛素（%）11vinagre i, et al. endocrinol nutr. 2013 ;60(5):249-53.长病程已使用胰岛素治疗的t2dm患者血糖控制不佳，转换为胰岛素强化治疗，更好的控制血糖37例t2dm患者，糖尿病病程平均18年，接受其他胰岛素方案治疗血糖控制不佳，改为基础-餐时胰岛素治疗6个月*p0.

12、001 vs. 基线vinagre i, et al. endocrinol nutr. 2013 ;60(5):249-53.hba1c水平（%）9%8.1% *8.0%*基线3个月6个月hba1c8%患者比例（%）治疗6个月期间仅发生一例严重低血糖kumamoto研究：长病程已接受胰岛素治疗的t2dm，长期胰岛素强化治疗降低并发症风险随访10年后，胰岛素强化治疗组并发症发生风险下降n. wake et al. diabetes research and clinical practice, 2000(48): 201210视网膜病变进展增生性视网膜病变光凝固术糖尿病肾病蛋白尿临床神经病变大

13、血管并发症糖尿病相关死亡%t2dm患者，已接受胰岛素治疗，胰岛素常规治疗组 n=55，病程8.5年；胰岛素强化治疗组 n=55，病程8.6年中国指南：起始胰岛素后血糖仍未达标可优化为胰岛素强化治疗中国2型糖尿病防治指南2013年版小结通过改善细胞功能诱导部分患者缓解糖尿病病程早期显著改善高血糖导致的胰岛素抵抗和细胞功能下降，诱导缓解进展中胰岛素强化治疗晚期更好的控制血糖，减少并发症 为什么需要胰岛素强化治疗 胰岛素泵强化治疗的优势 门冬胰岛素在胰岛素泵中的应用t2dm治疗：要同时兼顾基础和餐后高血糖010.2monnier. diabetes care 2003; 26: 8815.研究纳入2

14、90例未接受胰岛素和阿卡波糖治疗的2型糖尿病患者，检测空腹血糖和餐后血糖水平，并按照不同的hba1c水平进行统计分析。贡献（%）2013中国指南推荐多种胰岛素强化治疗方案较大剂量多种口服药联合治疗hba1c7%胰岛素起始治疗方案或基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/ 长效胰岛素类似物）预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/ 预混胰岛素类似物）胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射预混胰岛素类似物每日3次注射持续皮下胰岛素输注（csii）或或胰岛素强化治疗：更好地兼顾空腹血糖和餐后血糖2型糖尿病胰岛素治疗路径中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病

15、杂志.2014;6(7):447-498有效管理空腹和餐后血糖基础-餐时胰岛素方案更为灵活、有效inzucchi se. diabetes care. 2015 ;38:140-9.handelsman y, et al. endocr pract. 2015;21:413-437. n预混胰岛素治疗方案虽稍简单，但固定剂量调整不灵活n基础胰岛素治疗后，可增加餐时胰岛素（短效胰岛素或速效胰岛素），基础-餐时方案虽增加注射次数，但更为灵活2015 ada/easd 声明n预混胰岛素治疗可以用于依从性差的患者，然而，调整的灵活性较差n基础餐时胰岛素治疗更为灵活，推荐用于胰岛素强化治疗2015 aa

16、ce/ace 指南胰岛素强化治疗：灵活、安全达到个体化血糖控制目标胰岛素强化治疗方案 对所有患者施行非常强化的血糖控制，达到非常低的目标值一旦设定了个体化的血糖控制目标，胰岛素强化治疗可以更为精细、灵活、安全的达到目标高妍. 中华糖尿病杂志, 2013;5:441-4434:0016:0020:00 24:004:00早餐午餐晚餐8:0012:008:00基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素血浆胰岛素*示意图胰岛素泵的使用在国际上已有30年历史，目前全球胰岛素泵用户近百万人，其中1型糖尿病占绝大多数胰岛素泵进入中国市场15年，目前个人长期用泵者已近4万；据我国胰岛素泵长期使用者的调查显示，

17、44%为1型糖尿病，54%为2型糖尿病，其余的2%为其他原因引起的糖尿病现约有3000家中国医院开展了胰岛素泵治疗，据推测接受短期胰岛素泵治疗的患者已超过百万中国医师协会内分泌代谢科医师分会&中华医学会内分泌分会联合制定. 中国胰岛素泵治疗指南 2014年版.胰岛素泵的临床应用日趋广泛30年4万3000家更有利于血糖控制提高患者生活质量提高患者的治疗依从性减少胰岛素吸收的变异平稳控制血糖，减少血糖波动明显减少低血糖发生的风险更少的体重增加改善糖尿病围手术期的血糖控制提高患者满意度中国医师协会内分泌代谢科医师分会&中华医学会内分泌分会联合制定. 中国胰岛素泵治疗指南 2014年版

18、.胰岛素泵在糖尿病治疗中具备多重优势hba1c下降值 (%)hba1c 8%的患者比例 (%)p0.0001每日多次注射胰岛素泵胰岛素泵每日多次注射p0.0001331例基础-餐时胰岛素治疗控制不佳的t2dm患者，随机分组为胰岛素泵或每日多次注射治疗reznik y, et al. lancet 2014; 384 (9950): 1265-72. opt2mise研究：基础-餐时治疗控制不佳的t2dm 患者，胰岛素泵更好改善血糖胰岛素用量(u)基线治疗后胰岛素泵每日多次注射p0.0001331例基础-餐时胰岛素治疗控制不佳的t2dm患者，随机分组为胰岛素泵或每日多次注射治疗reznik y,

19、 et al. lancet 2014; 384 (9950):1265-72. aronson r, et al. easd 2014 poster-1009胰岛素泵治疗的满意度更高：治疗6个月后两组dtsq评分相差5，p0.001opt2mise研究：基础-餐时治疗控制不佳的t2dm 患者，胰岛素泵剂量更少hba1c下降值（% csii-mdi）wainstein j(2001)edelman sv (2010)kesavadev j (2009)gentry ck(2011)frias jp(2011)leinung mc(2013)p0.001p0.001p0.001p0.001p0.

20、0011.wainstein j, et al. diabetes care. 2001;24(7):1299 2.kesavadev j, et al. diabetes technol ther. 2009;11(8):517-21.3.edelman sv, et al. diabetes technol ther. 2010;12(8):627-33 4.gentry ck, et al. south med j. 2011;104(1):24-8.5.frias jp, et al. j diabetes sci technol. 2011;5(4):887-93 6.leinung

21、 mc, et al. endocr pract. 2013;19(1):9-13基线hba1c 12.34%基线hba1c 8.75%基线hba1c 8.4%基线hba1c 9.25%基线hba1c 8.6%基线hba1c 8.1%-2.78-1.1-1.31-1.1-0.5-1.1每日多次注射治疗血糖控制不佳的t2dm转为胰岛素泵后能更好的控制血糖mdi：每日多次注射yang h, et al. j int med res. 2014; 42 (4): 1002-1010低血糖发生率(%)p0.01一项对中国t2dm患者进行的为期2周的研究，其中306例患者进行胰岛素泵治疗，303例患者进

22、行每日多次注射治疗t2dm患者采取胰岛素泵治疗低血糖风险显著降低胰岛素泵治疗的适应证中国医师协会内分泌代谢科医师分会&中华医学会内分泌分会联合制定. 中国胰岛素泵治疗指南 2014年版.短期胰岛素泵治疗的适应证长期胰岛素泵治疗的适应证1型糖尿病患者和需要长期胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者住院期间需要短期胰岛素强化治疗的新诊断或已诊断的2型糖尿病患者2型糖尿病患者伴应激状态妊娠糖尿病、糖尿病合并妊娠、及糖尿病患者孕前准备糖尿病患者的围手术期血糖控制1型糖尿病患者；需要长期胰岛素治疗的2型糖尿病患者，特别是： 血糖波动大，虽采用多次胰岛素皮下注射方案，血糖仍无法得到平稳控制者 黎明现象严重

23、导致血糖总体控制不佳者 频发低血糖，尤其是夜间低血糖、无感知低血糖和严重低血糖 作息时间不规律，不能按时就餐者 不愿接受胰岛素每日多次注射，要求提高生活质量者 胃轻瘫或进食时间长的患者需要长期胰岛素替代治疗的其他类型糖尿病(如，胰腺切除术后等) 为什么需要胰岛素强化治疗 胰岛素泵强化治疗的优势 门冬胰岛素在胰岛素泵中的应用指南推荐速效胰岛素类似物用于胰岛素泵 速效人胰岛素类似物或短效人胰岛素 速效胰岛素效果更佳中国医师协会内分泌代谢科医师分会&中华医学会内分泌分会联合制定. 中国胰岛素泵治疗指南 2014年版.2014版中国胰岛素泵治疗指南选用胰岛素时，应遵循胰岛素说明书。中、长效、预

24、混胰岛素不能用于胰岛素泵治疗堵管是胰岛素泵存在的常见的机械问题之一输注失败：输注装置堵塞和漏液胰岛素沉淀和结晶输注部位的感染和炎症胰岛素泵故障胰岛素沉淀和结晶被认为是堵塞和感染导致的输注失败的促成因素最常见的机械问题：guilhem i, et al. diabetes metab. 2006;32(3):279-84. grunberger g, et al. endocr pract. 2010;16(5):746-62. 堵管可能造成严重后果母义明等. 胰岛素泵胰岛素泵规范治疗教程.人民军医出版社,2011年第一版胰岛素泵管道堵塞可造成胰岛素输注障碍引起血糖的增高！甚至会导致酮症酸中毒风

25、险增加！胰岛素导致堵管的原因胰岛素作为一种蛋白质激素，同时带有正电荷和负电荷基团， 其带电基团的电荷数随环境ph值的变化而变化当处于等电点ph值时，这种蛋白质的净电荷为零，胰岛素的溶解度最低，最容易形成沉淀当环境ph值偏离等电点时，胰岛素的溶解度增高，不易形成沉淀但胰岛素在泵中应用时，由于二氧化碳被吸附，不断从空气中渗入，其ph值会不断下降，逐渐接近其等电点，逐渐形成沉淀胰岛素导致堵管的原因poulsen c et al. diab technol ther 2005; 7: 142-150poulsen c et al. diab technol ther 2005; 7: 142-150抗

26、等电沉淀特点：门冬胰岛素优于赖脯胰岛素门冬胰岛素谷赖胰岛素虽然门冬胰岛素与谷赖胰岛素的等电点相同，但是门冬胰岛素发生沉淀的环境ph值更低l不同的胰岛素浓度、胰岛素分子的一级结构和溶剂组成，使得胰岛素分子以单体、二聚体、六聚体和多聚体的形式存在，并保持不同的平衡比例。l胰岛素分子的电荷特点受到单体、二聚体、六聚体和多聚体之间不同比例的影响l胰岛素类似物分子和不同的溶剂组成共同决定溶解性特点poulsen c et al. diabetes technol ther. 2007;9:26-35 沉淀形成（%）抗等电沉淀特点：门冬胰岛素优于谷赖胰岛素0.31.1泵池导管bode bw, et al.

27、 diabetes care. 2001; 24: 6972门冬胰岛素vs 短效人胰岛素：更少结晶堵管平均结晶程度评分0.30.7 p0.05 p0.05 门冬胰岛素 n = 19人胰岛素 n = 10结晶程度评分：由2名受过培训的观察者在每周随访时经由显微镜对透明度、颜色变化、颗粒或晶体形成等进行评价，评分0=没有，评分1=少量，评分2=中等/很多不能解释的高血糖发生率p0.001p0.001堵管发生率p=0.02p=0.07不能解释的高血糖或堵管发生率p0.001p16.7mmol/lp0.025为有统计学差异门冬胰岛素谷赖胰岛素赖脯胰岛素van bon ac, et al. diabet

28、es technol ther. 2011;13(6):607-14.某些情况会致胰岛素泵管内的胰岛素药液出现不稳定1胰岛素泵应用还需关注胰岛素的稳定性问题高温ph值改变运动这些变化会导致胰岛素沉淀、降解或纤维化进而影响效能，增加堵管危险1-3 1.kerr d, et al. j diabetes sci technol. 2013 nov 1;7(6):1595-606. 2.senstius j, et al. diabetes technol ther. 2007 dec;9(6):517-21.3.bode b, et al. diabetes care. 2002 mar;25(3):439-44.门冬胰岛素用于胰岛素泵的体外稳定性试验目的：评价在实验室模拟的胰岛素泵应用的最差的温度和振动环境下门冬胰岛素的稳定性和效能方法：q两个批次的门冬胰岛素批次1：接近有效期、100u/ml批次2：生产日期在6个月内、102u/mlq36个胰岛素泵q实验组门冬胰岛素装入胰岛素泵中，置于震动平台（30 3次/分钟，振幅为20.5 cm ）及372c环境下7天q对照组门冬胰岛素储存于37c环境中q在实验的第3、