几种药用新辅料相关性质的比较研究

1、几种药用新辅料相关性质的比较研究聂淑芳，潘卫三（沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016）摘 要:随着高分子材料学的发展，可供药用的新聚合物不断增加，亲水性聚合物是其中应用最广的一类，该类聚合物在水中或消化液中能够膨胀，其特定的结构能保留水分并形成膨胀性水凝胶屏障而控制药物的释放。目前国内应用最广的亲水凝胶骨架材料是hpmc，大多数报道或上市的缓释制剂均采用这一辅料，对该辅料的应用和因素考察的研究也最多。尽管hpmc具有性质稳定，可供选择的型号多，缓释效果优良等特点，但是这种辅料的体外释药特征很单一，对于水溶性药物往往存在初期突释现象，而对于水难溶性药物末期往往存在释药不完全的现象。为了进

2、一步丰富国内缓释材料品种，推广新型辅料的应用，本文对国外几种新型亲水高分子辅料（聚氧乙烯，海藻酸钠和黄原胶）的性质作了深入研究，并结合有关高分子化学理论(聚合物溶蚀理论，聚合物中药物扩散理论等)，探讨了这三种辅料应用于缓、控释制剂时与hpmc之间的差异以及主要的释药机制，为将来合理应用这几种优良辅料提供理论依据。1前言 在众多的现代药物剂型和药物制剂中，高分子材料扮演了十分重要的角色。随着高分子材料学的发展，可供药用的新聚合物不断增加，亲水性聚合物是其中应用最广的一类，该类聚合物在水中或消化液中能够膨胀，其特定的结构能保留水分并形成膨胀性水凝胶屏障而控制药物的释放。目前国外研究较多，发展较快的

3、新型亲水性聚合物主要包括：（1）非离子型水溶性纤维素衍生物，如hpmc：methocel (r)； hpc :klucel(r) ；hec： natrosol(r)；（2）非离子型水溶性氧乙烯基均聚物，如peo：polyox(wsrn-12k,wsrn-60k,wsr-301, sr-coagulant, wsr-303,wsr-750) （3）离子型水溶性多聚糖胶，如xantham gum, alginate, chitosan （4）水不溶性可膨胀丙烯酸交联均聚物和共聚物，如carbopol(r) (971pnf,974p, 934p)。从某种意义上来说，一种优良的新辅料的开发，其意义远远

4、超过一种新药的开发。因为新辅料的应用可开发出一大类新剂型，一大批新制剂产品，并带动一大批制剂产品质量的提高，取得十分显著的经济效益和社会效益。我国出于对新辅料的重视，先后开发生产了丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、卡波姆、波洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、环糊精等十余个新辅料；然而应当正视，与发达国家相比，我国在药用辅料研制和开发应用方面仍处于落后状态，远远不能适应现代化制剂生产的要求，表现在：（1）新辅料的研究与开发力度不够；（2）辅料工业生产的专业化程度低；（3）新辅料的应用水平低下；（4）缺乏全面系统的药剂辅料研究资料。为了进一步丰富国内缓释材料品种，推广新型辅料的应用，本实验室对国外几种新型亲水高分

5、子辅料（聚氧乙烯，海藻酸钠和黄原胶）的性质作了深入系统的研究，并结合有关高分子化学理论(聚合物溶蚀理论，聚合物中药物扩散理论等)，探讨了这几种辅料应用于亲水凝胶骨架片时与hpmc之间的差异以及主要的释药机制，为加快国内合理应用这几种优良辅料提供理论依据和药剂学资料。聚氧化乙烯（polyethylene oxide，peo）为白色易流动的高聚物，它具有如下结构：（ch2ch2o）n，分子量小于2万的称为聚乙二醇（polyethylene glycol，peg）；分子量大于2万的则称为聚氧化乙烯（peo），是环氧乙烷经多相催化开环聚合而成的一种水溶性高分子均聚物1 。国外聚氧化乙烯树脂已被美国药典

6、所收载3，并且广泛用于双层渗透泵、凝胶骨架片以及生物粘附制剂等各类药物传递系统的开发与研究中4-10。在国内只有工业级的聚氧化乙烯树脂，主要用于造纸等工业用途，尚无相关药用标准，也无药用规格的产品 2。海藻酸钠（sodium alginate,naalg）是天然亲水性聚糖（海藻酸）的钠盐，常用作食品添加剂和药用辅料，具有生物亲和性和生物可降解性。它主要由-d-甘露糖醛酸和-l-葡萄糖醛酸的钠盐两种单元结构组成，不同来源的海藻酸钠这两种单元结构的比例不同。海藻酸钠已经被收载在美国药典和欧洲药典中，它除了作为片剂粘合剂和崩解剂外，目前作为亲水凝胶骨架材料逐渐被人们接受。国外对海藻酸钠在药剂领域中的

7、应用研究比较活跃11-12，近年来我国科研人员也对其进行了开发和利用，但其作为缓释制剂的报道尚不多见。黄原胶（xanthan gum，xg）又名汉生胶、苫莼胶，为白色或米黄色微具甜橙嗅的粉末，是由黄单孢菌属微生物对糖发酵作用后提炼而成的一种生物高分子多聚糖，它具有纤维素的主链和低聚糖的侧链，相对分子量在2×10650×106之间，具有良好的粘度和流变学特性，无毒、无药理作用，1969年就被fda首先批准用于食品药品。在药剂学领域，目前主要应用于液体和半固体制剂中起增稠、助悬、乳化和稳定作用13-15。国外已有许多学者对黄原胶在缓释固体制剂中的应用进行了积极研究16-21，而

8、目前国内在这方面的应用研究尚不多见22-25。2实验材料与方法2.1材料与仪器 羟丙基甲基纤维素（hpmc k4m、k15m和k100m ，上海卡乐康辅料有限公司）；聚氧乙烯（peo80、peo200、peo300、peo400和peo600，分子量范围80600×104，上海联胜化工产品有限公司，上海，中国）；海藻酸钠（sal，美国isp公司提供，keltone hvcr；keltone lvcr）；茶碱（天津河北制药厂）；其余试剂均为分析纯试剂。uv-9100紫外可见分光光度计（北京瑞利分析仪器公司）；ja1003型电子天平（上海精科天平）；zrs-8g智能溶出实验仪（天津大学无

9、线电厂） ；tdp单冲式压片机（上海第一制药机械厂）。2.2高分子素片及载药片的制备 将干燥的茶碱原料和高分子材料过80目筛，由于本实验中所用的高分子材料均具有良好的可压性、流动性，因而采用直接压片法制备了片重为200±2mg的纯高分子素片和含药7.5%的载药片（分别加入1%硬脂酸镁），采用8mm平冲压制成硬度为67kg，厚度约为4mm的平片。其中载药片采用等量递加原则与辅料进行混合，以保证含药量的均一性。 2.3骨架片膨胀性、吸水性和溶蚀性的测定 采用中华人民共和国药典（2000年版）二部附录规定的第二法（桨法）进行实验，溶出介质为500ml蒸馏水，转速为50r/min，温度为（3

10、7±0.5）。将事先干燥好的纯高分子素片称重，记录初始重量（记为weightinitial）。为防止实验过程中片剂粘壁或漂浮，将素片放置在已知重量的沉降篮中，然后投入介质，定时将样品取出，用滤纸吸干沉降篮表面多余的溶液，称重，并减去沉降篮重量（记为weightwet），将称重后的湿片置于50的烘箱中干燥24小时，降至室温后，放入包干器中真空干燥直至恒重，称量此时重量，并减去沉降篮重量（记为weight remaining），重复试验三次。2.4扩散实验 2.4.1凝胶的制备 准确配制浓度约为0.5mg/ml的茶碱水溶液，将一定量的高分子材料采用合适的方法加入上述茶碱溶液中，分别制备成

11、含5%（w/v）hpmc和peo的高分子凝胶，含4%（w/v）xg， 15%（w/v）sal（h）和23%（w/v）sal(l)的高分子凝胶。制备过程中为了确保高分子均匀分散在水中并且凝胶中无气泡存在，需要将样品置于冰箱中冷藏24h，必要时在实验前将保温至37的样品离心（5000r/min）10min，以去除残余的空气和泡沫。2.4.2扩散系数的测定 采用franz-chien 扩散池进行凝胶中药物的扩散实验。取大小合适的半透膜用502胶粘到franz扩散池上，用注射器准确加入3ml凝胶置于半透膜上，在接收池中加入12 ml水作为接收介质，磁力搅拌，恒温（37±0.5），在规定时间取

12、样，并全部更换接收介质，于272nm处测定药物紫外吸收值，代入标准曲线c=17.152a-0.096 （r0.9999）计算药物浓度。扩散池的直径3.22cm，有效扩散面积为8.139 cm2，每种凝胶药物扩散实验重复三次。2.5载药片中药物释放度的测定 将制备的茶碱骨架片分别按2.3项下的溶出装置和条件进行释放度实验，定时取样，同时补加等量的溶出介质。样品经0.8µm的微孔滤膜过滤，取续滤液在272nm处测定吸收度，计算释放百分率（辅料干扰试验表明，各种辅料在此波长处均无吸收）。2.6数据处理2.6.1骨架片膨胀性、吸水性和溶蚀性数据处理 各种高分子素片的吸水性决定于片子在不同时间

13、的吸水量，可以用吸水百分数表示，其计算公式是：water uptake(%)(weightwetweight remaining)/ weight remaining 各种高分子素片的体积膨胀性决定于片子在不同时间的增重量，可以用体积膨胀指数表示，其计算公式是：swelling index=(weightwet-weightinitial)/weightinitial 各种高分子素片的溶蚀性决定于片子在溶出实验前后的重量变化，可用溶蚀百分数表示，其计算公式是：polymer eroded(%)=( weightinitial weight remaining)/weightinitial 2.

14、6.2扩散系数数据处理 由于药物的扩散量与时间的开方呈良好的线性关系（r>0.99）,因此可以采用higuch方程计算药物在凝胶中的扩散系数26 ： q/a=2c0(dt/)1/2 式中q/a代表单位扩散面积药物扩散进入接收池的量(mg)；c0代表药物在凝胶中的初始浓度(mg/ml)；d代表药物的表观扩散系数(cm2/min)；t代表药物扩散时间（min）。2.6.3释放度数据处理 将茶碱骨架片在不同条件下得到的释放度数据用peppas方程拟和，公式如下：mt/minfktn 或 ln（mt/minf）nln（t）ln（k） 方程中:mt /minf代表t时刻药物累积释放分数；t为释放时

15、间；k为常数，随不同处方以及不同释放条件而变化，其大小是表示释放速率大小的重要参数；n为溶出参数，是表示释放机制的特征参数，与骨架制剂的形状有关。对于圆柱形骨架片来说，当n<0.45时，药物释放以fick扩散为主，；而当n>0.89时，药物通过骨架溶蚀方式释放；当0.45<n<0.89时，药物释放为非fick扩散（即药物扩散和骨架溶蚀协同作用）4。常数k可以描述药物释放速度的快慢，由于药物释放机理不同（n值不同），所以不同释放动力学常数不能直接进行比较。为了描述药物释放速度，采用平均释放时间（mdt）进行比较，mdt是药物分子在释放之前停留在骨架片中的时间总和除以总分子

16、数，其计算公式是27:3实验结果与讨论四种类型高分子骨架片的吸水性，膨胀性和溶蚀性的比较分别见图1、图2和图3。由图中数据点进行线性回归可得到四种类型高分子骨架片的吸水速率常数，膨胀指数和溶蚀速度（见表1）。fig.1 normalized water uptake(water uptake/polymer remaining) versus (time)1/2 for the pure polymer tablets in distilled water at 37±0.5.由图1结果可知水分渗透进入骨架片的量与时间的1/2呈良好的线性关系（r>0.99），表明水分的渗透行为

17、符合higuchi模型，吸水速率常数总体顺序：xg>> sal(h)>peo >sal(l)> >hpmc。fig.2 swelling index values of pure polymer matrices at 1,6 and 12h in distilled water at 37±0.5.由图2可知膨胀指数总体顺序为xg>>peo>> hpmc>>sal；对于peo和hpmc，随着分子量的增加膨胀指数亦增加，这种增加在6和12h尤其明显；在初期膨胀指数增长速度显著大于后期，说明随着骨架片体积的不断增大

18、，水分子渗透进入骨架片内部的速度明显减慢；尽管在1h时sal的吸水速率常数大于hpmc，但由于其较快的溶蚀速度，造成了骨架体积明显小于hpmc。fig.3 polymer eroded (%)vs. time for pure polymer matrices in distilled water at 37±0.5.从图3可以看出，聚合物的溶出与时间成良好的线性关系（r>0.99），提示溶蚀过程是速度控制型（rate-controlling mechanism ），限速步骤是聚合物链从骨架表面的凝胶扩散层扩散进入介质的速度。三种类型高分子的溶蚀速率由大到小依次为sal (l)

19、 > sal(h) >> peo80> peo200> peo300>xg peo400k4m> k15m>peo600 k100m。其中sal表现出最强的溶蚀性，而hpmc和高粘度peo表现出弱的溶蚀性。对于同种类型的高分子来说，分子量对溶蚀速率均有显著影响（p<0.01），随着分子量的增加，溶蚀速率降低。fig.4 theophylline diffused(%)vs. (time)1/2 for different polymer gels in distilled water at 37±0.5.以茶碱为模型药物比较了不同

20、高分子凝胶层中的药物扩散系数大小，从图4可知药物的扩散系数sal (l) >> sal(h) >xg peohpmc。提示以xg，peo和hpmc为阻滞剂制备的骨架片中，药物扩散系数无明显差别，因此药物扩散速度的大小主要由骨架系统的体积或者凝胶层厚度决定，膨胀指数大的骨架片，药物的扩散通道较长，因此药物扩散进入周围介质中的速度相对较慢。table1 polymer characteristics of hydrophilic matrices and regression parameters of theophylline curves from matrices, cov

21、ering the dissolution<80%(n=6). polymerwater uptake rate(%t1/2)swelling indexerosion rate(%h-1)d(×10-5 cm2/min)mdt(h)npeopeo804.18±0.125.24±0.438.78 ±0.832.71±0.302.687±0.070.80±0.01peo2004.31±0.136.21±0.455.72 ±0.142.61±0.303.802±0.100.

22、78±0.01peo3004.50±0.076.73±0.453.94 ±0.192.50±0.064.681±0.080.73±0.02peo4004.61±0.067.25±0.442.78 ±0.102.25±0.815.229±0.130.69±0.01peo6004.83±0.098.70±0.591.25 ±0.192.10±0.725.701±0.110.64±0.01hpmck4m1.62&

23、#177;0.013.20±0.232.49 ±0.072.99±0.554.27±0.100.73±0.01k15m1.90±0.023.90±0.322.10 ±0.103.11±0.283.984±0.080.68±0.02k100m2.12±0.024.22±0.161.08 ±0.083.15±0.514.315±0.120.62±0.01naalgnaalg(h)2.35±0.0826.16 ±

24、0.7513.91±1.871.91±0.170.97±0.01naalg(l)4.60±0.1343.80 ±0.856.21±0.911.17±0.061.04±0.09xg8.87±0.5013.61±0.932.4 ±0.0093.249±0.315.924±0.090.70±0.02从表1数据可知，对于peo骨架片，随着聚合物分子量增加，药物释放速度减慢，且药物逐渐从以溶蚀机制为主的释放转移为以扩散机制为主的释放，表现在n值从0.797±

25、;0.009降低至0.635±0.011。对于hpmc骨架片，也同样遵循以上规律。对于naalg骨架片，由于其具有相当高的溶蚀速度，且药物的扩散系数很高，因此药物均以溶蚀机制释放。而对于xg骨架片，适中的溶蚀速度和较高的膨胀指数使得药物以非fick扩散机制释放。另外，表1中列出各高分子相关特征参数可以对某些释药速度的差异进行合理解释，对于溶蚀速度相近的peo600和k100m骨架片，茶碱的释放均倾向扩散机制（n值分别为0.635±0.01和10.676±0.019），但茶碱的释放速度前者（mdt5.701±0.11h）明显慢于后者（mdt4.315

26、77;0.12h），原因在于peo600骨架片的膨胀指数（si8.7±0.592）显著大于k100m骨架片（4.223±0.159），由于两者中药物的扩散系数接近，而膨胀指数大的骨架片形成的凝胶层厚度相应大，因而药物在peo600骨架片中的扩散速度必然显著低于k100m，最终造成释药速度前者慢于后者。同样道理，由于xg、k4m和peo400骨架片的溶蚀速度和药物扩散系数相近，因而它们释药速度的差异可由它们显著的膨胀指数差异得到合理的解释。以上结果提示，对新型高分子辅料进行相关性质的考察，通过比较不同辅料之间的性能差异将有助于合理设计和预测骨架系统中药物的释放速度，使其最终达

27、到临床需要的体外释药行为。参考文献：1. 郑俊民. 药用高分子材料学. 北京: 中国医药科技出版社, 2000: 161.2. 美国药典24版. 24: 2497.3. 上海联胜化工有限公司聚氧乙烯技术标准.4. swanson dr, barclay bl, wong psl, et al. nifedipine gastrointestinal therapeutic system j. am j med, 1987, 83(suppl 6b): 3. 5. kuczynski al, ayer ad, wong psl, et al. dosage form for administer

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