导向基和官能团保护

1、第第 九九 章章 前言前言 在复杂化合物的合成中，如何提高反应的在复杂化合物的合成中，如何提高反应的选择性非常重要，直接关系到合成工作的选择性非常重要，直接关系到合成工作的成败。成败。 提高有机合成中的选择性一直是有机合成提高有机合成中的选择性一直是有机合成方法学中的重要问题。方法学中的重要问题。 如何提高选择性？如何提高选择性？ 一是发现新的高选择性的有机化学反应一是发现新的高选择性的有机化学反应 二是利用官能团保护的方法二是利用官能团保护的方法 本章主要内容：本章主要内容：1 1、导向基团、导向基团2 2、官能团保护、官能团保护 在分子中引入一个原子或原子团，对后在分子中引入一个原子或原子

2、团，对后续反应发生的位置起到一个导向的作用。续反应发生的位置起到一个导向的作用。 主要有三种：主要有三种：活化导向活化导向，钝化导向钝化导向，封封闭定位导向闭定位导向导向基团导向基团一、活化定位导向（主要手段）一、活化定位导向（主要手段）例例1 1 合成下列化合物合成下列化合物分析：分析： phophoo+phbr 合成：合成： 本方法产率低，因为有本方法产率低，因为有二苄基酮二苄基酮产生。产生。 解决的办法是使丙酮的两个甲基有显著的解决的办法是使丙酮的两个甲基有显著的活性差异。活性差异。phoophbrb+phpho合合 成：成：cooeto+c2h5onabrphoch2cooetphph

3、okoh/h2oh/1.2.脱除脱除活化基团活化基团例例2 试设计下列化合物的合成路线试设计下列化合物的合成路线分析：分析：ooooo+bro需要活化一需要活化一个甲基个甲基（2 2）合成：）合成：broo嚬呐酮br2hbroco2etoc2h5ona12broh5c2o2coo(1)水解（2）脱羧oob-h2o 例例 3 3 合成下列化合物合成下列化合物o分分 析：析：oo+o+ch2o需要活化导向oo12345o ooo+o需要活化导向 合成路线示意图：合成路线示意图：ooco2c2h5co2c2h5oo+ooco2c2h5ooooco2c2h5oooohcho 例例4:4:设计以下化合物

4、的合成路线设计以下化合物的合成路线oo+chobrbr+o需要活化导向合成：合成：ocooch3nah,brbrcooch3oochooopd/c, h2zn/hghcl(浓)1.oh/h2o2. h3o/ 二、钝化定位导向二、钝化定位导向 例例 1 1 合成下列化合物合成下列化合物 brh2nbr2nhcoch3nhcoch3brnh2brnh2nh2brbrbr把-nh2转化成-nhcoch3, 钝化苯环，实现一溴代例例2. 2. 从从甲苯甲苯合成合成间溴甲苯间溴甲苯ch3hno3h2so4ch3no2fe/hclch3nh2(ch3co)2och3nhcoch3br2fech3nhcoc

5、h3brh2o/ho-ch3nh2brnano2hclch3n2clbrh3po2ch3brh2o乙酰基氨基乙酰基氨基起钝化作用起钝化作用 三、利用封闭定位导向三、利用封闭定位导向 芳环上发生亲电取代反应时，为了提高反应芳环上发生亲电取代反应时，为了提高反应的位置选择性，常常用到封闭定位导向的位置选择性，常常用到封闭定位导向 例例1：合成下列化合物：合成下列化合物 nh2no2方法方法1 1：苯胺直接硝化反应苯胺直接硝化反应间位硝化产物间位硝化产物方法方法2 2：酰基化，硝化酰基化，硝化对硝基苯胺对硝基苯胺nh2h2so4nh3hno3nh2no2nh2no2nh2nhcch3ohno3h2s

6、o4nhcoch3no2+水解h2nno2可以在水解时除去nhcoch3no2酰基化 方法方法3 3：封闭定位法封闭定位法邻硝基苯胺邻硝基苯胺nh2nhcoch3浓 h2so4nhcoch3so3hhno3nhcoch3so3hno2nh2no2h2so4/h2o 例例2 2 合成以下化合物合成以下化合物 分析：分析： 控制控制间苯二酚一溴代间苯二酚一溴代很困难。很困难。 先引入一个羧基，封闭一个反应部位，同先引入一个羧基，封闭一个反应部位，同时降低芳环的电子云密度，降低反应活性。时降低芳环的电子云密度，降低反应活性。 ohohbrohohbrohoh+ br2合合 成：成： ohohbroh

7、ohco2 + khco3科贝尔反应,5760ohohcoohbr2冰醋酸ohohcoohbr水溶液回流 4小时 例例3 3合成下列化合物合成下列化合物 分析：分析：choclclchoclclclclch3ch3以甲苯为原料先合成以甲苯为原料先合成2,62,6二氯甲苯，二氯甲苯，再合成再合成2,62,6二氯苯甲醛二氯苯甲醛 合成方法之一合成方法之一（叔丁基定位导向叔丁基定位导向）：）：ch3(ch3)2c=ch2h2so4ch3c(ch3)3cl2fech3c(ch3)3clclalcl3ch3ch3clcl+ch3c(ch3)3oclclcho合成方法之二合成方法之二（封闭（封闭3,53,

8、5位）：位）：ch3(ch3)2c=ch2h2so4ch3c(ch3)3(ch3)2c=ch2h2so4ch3c(ch3)3(ch3)3ccl2fech3clclalcl3ch3(ch3)3cc(ch3)3(ch3)3cc(ch3)3ch3ch3clcl+oclclcho提高有机合成反应的选择性：提高有机合成反应的选择性：一是发现新的高选择性的有机化学反应一是发现新的高选择性的有机化学反应二是利用官能团保护的方法二是利用官能团保护的方法保护基应满足以下条件：保护基应满足以下条件：1.1.容易引入容易引入2.2.保护基形成的结构在后续反应中能稳定存在保护基形成的结构在后续反应中能稳定存在3.3.

9、容易除去容易除去官官 能能 团团 保保 护护讨论几种主要官能团的保护方法讨论几种主要官能团的保护方法一、活波碳一、活波碳- -氢键的保护氢键的保护二、醇羟基的保护二、醇羟基的保护三、醛酮羰基的保护三、醛酮羰基的保护四、羧基的保护四、羧基的保护五、胺基的保护五、胺基的保护一、活波碳一、活波碳- -氢键的保护氢键的保护 主要讨论的内容：主要讨论的内容： 1）末端炔烃的碳末端炔烃的碳- -氢键氢键的保护的保护 2）环酮环酮-碳碳- -氢键氢键的保护的保护 ( (一一) )端炔的端炔的c-hc-h键键 末端炔烃末端炔烃c-hc-h。因此，在某种情况下要。因此，在某种情况下要对炔氢进行保护对炔氢进行保护

10、 一、端炔的一、端炔的c-hc-h键键例：例：brc ch1. rmgbr2. me2siclbrc csime3brmgc csime3mg/thf1. co22.h3ohoocc ch 例例 2 2：lic csime3+bret2oc csime3c cagagno3/h2o/etohc chkcn/h2o室温+ agcn 总结：总结： rc csi(ch3)31. agno32. kcnrc chrc csi(ch3)3h2o/h+或 oh-/h2orc ch(ch3)3siclet3nrc cmgbrrc cnarc csi(ch3)3rc ch 二、醇羟基的保护二、醇羟基的保护 羟

11、基羟基(-oh) )： 能分解格式试剂和金属有机化合物能分解格式试剂和金属有机化合物 本身易于发生烷基化、酰基化反应、脱本身易于发生烷基化、酰基化反应、脱水，容易被氧化等水，容易被氧化等 常用的保护方式分为两大类：常用的保护方式分为两大类： 成酯，成醚成酯，成醚 成成 酯酯 酯在中性过酸性条件下比较稳定，因此可利酯在中性过酸性条件下比较稳定，因此可利用生成酯的方法保护对酸敏感的羟基。用生成酯的方法保护对酸敏感的羟基。 常用的这类保护基有：常用的这类保护基有： 乙酰基乙酰基 -coc2h5 甲酰基甲酰基 coch3 三溴乙氧羰基三溴乙氧羰基 三氯乙氧羰基三氯乙氧羰基br3ch2ch2ococl3

12、ch2ch2oco1.1.乙酸酯类乙酸酯类几点说明：几点说明：(1)(1)反应条件及稳定性：反应条件及稳定性： 乙酸酐乙酸酐/吡啶吡啶溶液溶液( (吡啶即作溶剂，又作碱吡啶即作溶剂，又作碱) ) 反应活性小的羟基，可在二甲胺基吡啶反应活性小的羟基，可在二甲胺基吡啶（dmap）催化下进行酰化催化下进行酰化 乙酸酯对氧化剂三氧化铬吡啶是稳定的乙酸酯对氧化剂三氧化铬吡啶是稳定的 roh + (ch3-c)2o ch3c-oroo 应用：应用：在甾类化合物、糖和核苷等化合物在甾类化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯类比其他酯应用更普遍。中，乙酸酯类比其他酯应用更普遍。 脱除方法：脱除方法：chch3 3

13、oh/nhoh/nh3 3（氨解）（氨解）chch3 3oh/koh/k2 2coco3 3； chch3 3oh/choh/ch3 3onaona（醇解）（醇解） 举例：举例：ohohohoacohohac2o/naoac 2.2.甲酸酯甲酸酯 通式：通式： 主要用途：主要用途：在乙酸酯或其它酯基存在下在乙酸酯或其它酯基存在下选择性脱选择性脱甲酰基甲酰基。 甲酰化方法：甲酰化方法：9090甲酸或甲乙酸酐甲酸或甲乙酸酐/ /吡啶溶液吡啶溶液 脱除方法：脱除方法：khcokhco3 3/h/h2 2o/cho/ch3 3ohoh；稀的；稀的nhnh3 3/ch/ch3 3ohoh。 roh +

14、h-coh hc-oroo 举例：举例：ohco2ohco2hho1. nabh42. etcoclocoetocoetoppenauer氧化o1、khco3/h2o/ch3oh2hcoo 3.3.三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯 通式：通式：roh + br3ch2ch2occl碱br3ch2ch2oc orooroh + cl3ch2ch2occl碱cl3ch2ch2oc oroo脱去保护基：脱去保护基：乙酸乙酸/zn/zn或乙酸或乙酸/zn-cu, /zn-cu, 室温室温 举例：举例： ooohhohootceoc2.zn/acohcclro1.rcoorc

15、ooohcl3coclo1.2. hcl/h2o/meoh1 1、苄基醚、苄基醚通式：通式： 在糖和核苷酸化学中，苄基广泛地用来保护羟基在糖和核苷酸化学中，苄基广泛地用来保护羟基制备：制备：1 1、醇、醇/ /苄氯苄氯/ /强碱，加热强碱，加热2 2、醇、醇/ /苄氯苄氯/ /氧化银氧化银/dmf/dmf，室温反应，室温反应 成 醚roh + phch2cl碱ro-ch2ph 稳定性：稳定性： 苄基醚对苄基醚对氧化剂氧化剂( (高碘酸盐、四乙酸铅等高碘酸盐、四乙酸铅等) )、还原剂还原剂( (氢化铝锂等氢化铝锂等) )、酸、碱酸、碱都相当稳定。都相当稳定。 脱保护：脱保护： 1 1、pd/hp

16、d/h2 2（钯催化加氢钯催化加氢） 2 2、na/nhna/nh3 3( (液液) )还原还原，na/na/乙乙醇醇 举例：举例：oohohhohoch3oh/hoohhohooch3phch2cl/kohooch3phch2ophch2ophch2ohcl/h2oophch2ophch2ophch2ooh 2 2、三苯甲基醚、三苯甲基醚通式：通式：制备：制备：醇与氯代三苯甲烷醇与氯代三苯甲烷/吡啶吡啶/加热下反应加热下反应醇与苯基三氟硼酸盐醇与苯基三氟硼酸盐(ph3c+bf4-)/加热加热稳定性：稳定性：对对碱碱和其他和其他亲核试剂亲核试剂稳定稳定，但对，但对酸酸不稳定不稳定 roh+ph

17、3cclbrocph3特点：特点： 选择行保护伯醇（选择行保护伯醇（由于其体积大，空间效由于其体积大，空间效应突出）应突出）脱除保护基：脱除保护基：(1)80%(1)80%乙酸中回流乙酸中回流(2)hcl/chcl(2)hcl/chcl3 3, hbr/acoh, 0, hbr/acoh, 0,脱保护基脱保护基(3)(3)将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基举例：举例：1,3-1,3-双双-o-o三苯甲基甘油三苯甲基甘油转变为转变为-甘油棕榈甘油棕榈酸单甲酯酸单甲酯-甘油棕榈酸单酯甘油棕榈酸单酯ch2ohchohch2ohph3cclc5h5nch2ocph3c

18、hohch2ocph3ch2ocph3chch2ocph3c15h31coclococ15h31h2/钯钯黑黑ch2ohchococ15h31ch2oh 3 3、烷基硅基醚、烷基硅基醚 烷基硅基醚烷基硅基醚: rosir3 最常见的是三甲基硅基醚最常见的是三甲基硅基醚: rosime3 通式：通式：roh + me3sicl rosime3吡啶roh + bu me2sicl rosime2butt咪唑dmf保护方法：保护方法： 1 1、dmf/dmf/有机胺有机胺/ /伯醇或仲醇伯醇或仲醇/ /三甲氯硅烷三甲氯硅烷 2 2、伯醇或仲醇、伯醇或仲醇/ /咪唑咪唑/ /二甲叔丁基氯硅烷二甲叔丁基

19、氯硅烷 3 3、其他硅试剂、其他硅试剂 说明：说明： 有机胺，咪唑有机胺，咪唑：有机碱，促进反应进行有机碱，促进反应进行 硅试剂：硅试剂： rosime3，rosime2but, me3sinhsime3等等 稳定性：稳定性： 1)1)三甲基硅烷醚对三甲基硅烷醚对三氧化铬三氧化铬、氢解氢解和和温和的还原温和的还原是是稳定稳定的的 2)2)作为醇的挥发性的衍生物，用于醇的气相作为醇的挥发性的衍生物，用于醇的气相色谱分析色谱分析 缺点：缺点： 三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感，对酸、碱三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感，对酸、碱都不稳定。但是，都不稳定。但是， rosime2but比比rosime3

20、的稳定性高的稳定性高10104 4倍倍 脱除方法：脱除方法： 1.thf/tbaf1.thf/tbaf( (四丁基氟化铵四丁基氟化铵), 2.), 2.酸性条件下水解酸性条件下水解 举例举例ob2lohoosiclch3ch3咪唑1.2.dibalob2lome2butsioohbu4nf/thfob2loohoh4 4、四氢吡喃醚、四氢吡喃醚 通式：通式： 特点：特点： 1 1、对碱、氧化剂、对碱、氧化剂( (碱性碱性) )、还原剂、还原剂( (碱性碱性) )、金属氢、金属氢化物、化物、grignard grignard 试剂等稳定，试剂等稳定，对酸性不稳定对酸性不稳定 2 2、稀酸脱保护。

21、、稀酸脱保护。 o+ohor干hclorh3o+oohroh+*缩醛特点：特点： 3 3、形形成四氢吡喃醚时引入了一个手性中心，成四氢吡喃醚时引入了一个手性中心，如果被保护的醇是一个对映异构体时将得如果被保护的醇是一个对映异构体时将得到一对非对映体，对分离不利。到一对非对映体，对分离不利。 o+ohor干hclorh3o+oohroh+*对映体r型r,s-r,r非对映体的熔点、非对映体的熔点、沸点、溶解度等物沸点、溶解度等物理性质不同，不能理性质不同，不能一起分离。一起分离。例例1 1： hoch2c cho干 hclooch2c ch1.c2h5mgbr2.co2ooch2c c co2mg

22、brh3ohoch2c c co2h 例例2 2：ohooo干hclooliah4ooohphcoclooo cophh2oh+oo cophh 为了解决引入手性中心的问题，又发展了为了解决引入手性中心的问题，又发展了一个类似试剂：一个类似试剂： ch2 c och3ch3roh+干hclch3 ch och3ch3ch2 c och3ch3甲基第二丙烯基醚甲基第二丙烯基醚三、醛基和酮基的保护三、醛基和酮基的保护 * *醛、酮的羰基具有多种反应性能。如，与醛、酮的羰基具有多种反应性能。如，与多种试剂发生亲核加成反应、氧化反应等多种试剂发生亲核加成反应、氧化反应等* *是有机化学中最易反应的官能

23、团之一是有机化学中最易反应的官能团之一* *有多种保护方法。有多种保护方法。1 1、缩醛及缩酮化、缩醛及缩酮化hhoohoohtosohhhooo2. h3ohhhocooh3clpho3h1.o 特点：特点： 对碱、氧化剂（碱性）、还原剂（对碱、氧化剂（碱性）、还原剂（na+na+液、液、na+rohna+roh）金属氢化物）金属氢化物(lialh(lialh4 4、nabhnabh4 4) )、催化、催化氢化、氢化、grignardgrignard试剂、亲核试剂等稳定，试剂、亲核试剂等稳定，酸酸性条件下不稳定。性条件下不稳定。稀酸脱保护，甚至很弱的草酸、酒石酸稀酸脱保护，甚至很弱的草酸、酒

24、石酸或离子交换树脂都能有效的脱保护基。或离子交换树脂都能有效的脱保护基。 常用的保护试剂是常用的保护试剂是乙二醇、乙二醇、1,3-1,3-丙二醇丙二醇2 2、硫代缩醛、缩酮化、硫代缩醛、缩酮化 特点：特点： 1 1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条 件下均很稳定，件下均很稳定，在在hgclhgcl2 2存在下容易分解存在下容易分解。 2 2、脱除条件：、脱除条件：hgclhgcl2 2/h/h2 2o o 或或 raney ni/hraney ni/h2 2rch(r)ohsch2ch2ch2shcr(r)hss硫代缩酮硫代缩酮举例举例 1：cmeo2come

25、hsch2ch2shbf3室室温温cmeo2csmes1.lialh42.cro3/吡吡啶啶cohcsmeshgcl2/cdco3丙丙酮酮cohcome举例举例 2：acohoohhh2. lialh43.raneynihsoh1.hohhhoohhh 特点：特点： 1 1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，但是在金属盐，如下均很稳定，但是在金属盐，如hgclhgcl2 2或或cu/cuclcu/cucl2 2存在下容易水解，得到醛酮。存在下容易水解，得到醛酮。 2 2、脱除条件：、脱除条件：hgclhgcl2 2/h/h2 2o o或或rane

26、y ni/hraney ni/h2 2 3 3、转化为烯醇醚及烯胺衍生物、转化为烯醇醚及烯胺衍生物 在天然产物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物在天然产物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保护羰基保护羰基 （1 1）烯醇醚）烯醇醚hoohoetohohomemgbrhclme1231. .,-,-不饱和酮不饱和酮与与原甲酸酯原甲酸酯或者或者2,2-2,2-二甲氧基丙烷二甲氧基丙烷在酸性催化剂存在下，转变为稳定的在酸性催化剂存在下，转变为稳定的烯醇醚烯醇醚2.2.烯醇醚烯醇醚在碱性条件下几乎都稳定，对酸十分敏感在碱性条件下几乎都稳定，对酸十分敏感，所以可所以可在酸性条件下脱去保护基在酸性条件下脱

27、去保护基 3.3.饱和酮难以在此条件下反应。由此为饱和酮难以在此条件下反应。由此为选择性保护选择性保护、-不饱和酮不饱和酮提供了较好的方法提供了较好的方法 (2)(2)烯胺衍生物烯胺衍生物 oooooh四氢吡咯/meoh回流2.etoh/h2o回流1. lic ch /dmf87%nc ch 4 4 转化为缩氨脲、肟和腙转化为缩氨脲、肟和腙 (1)缩氨脲缩氨脲oohh2o,回流2.nano2/hcl1.nabh4/thfoclcch2oacoscz/hcl,py,meohnohoclcacoh2cnoohocch2ohonhconh2nhconh2式中 scz代表氨基脲说明：说明：缩氨脲对缩氨

28、脲对硼氢化钠、硼氢化锂、酯的水解硼氢化钠、硼氢化锂、酯的水解和和oppenauer氧化氧化条件都很稳定条件都很稳定1. 脱除保护基：脱除保护基：用用亚硝酸盐亚硝酸盐或或乙酰丙酮乙酰丙酮在温在温和条件下处理使羰基再生和条件下处理使羰基再生 （2 2）肟）肟说明：说明： 1. 肟对反应条件的稳定性肟对反应条件的稳定性与缩氨脲相似与缩氨脲相似 2. 脱除保护基：脱除保护基：1）用亚硫酸氢钠裂解，）用亚硫酸氢钠裂解，2）用臭氧、亚硝酸氧化裂解用臭氧、亚硝酸氧化裂解coh2n ohcn oh肟 3）在低温下用）在低温下用亚硝酰氯亚硝酰氯处理酮肟得到处理酮肟得到亚硝亚硝酸酯酸酯，后者，后者水解水解成原来的

29、酮成原来的酮cnohcnconocl/无水吡啶-20onoh2o（3）取代腙取代腙说明：说明：、等条等条件下，件下，2,4-二硝基苯腙都二硝基苯腙都稳定稳定1. 用用或或，（khco3/乙二醇）及用乙二醇）及用都可能使都可能使羰基再生羰基再生 cono2h2nhnno2no2no2cnnh2,4 二硝基苯腙举例：举例：ondnp,h2so4,meoh室温1.bh3 thf2.oh- h2onh ph(no2)2n nh ph(no2)2ohooh1.o3/etoac,-782.nahso3,meoh,回流80%65%70% 5 5、二氰乙烯基化合物、二氰乙烯基化合物 抗酸不耐碱的保护基。抗酸不

30、耐碱的保护基。 用丙二腈通过用丙二腈通过knoevenagelknoevenagel缩合来完成。缩合来完成。 harocncnharcncnch3n2-n2ch3arcncnch3aro(丙二睛)naoh nchorh+cncne3n/etohnrrhcnnc 讨论：讨论： 对于羰基来讲，唯一的一个抗酸保护基。对于羰基来讲，唯一的一个抗酸保护基。 稳定条件：稳定条件：friedel-craftsfriedel-crafts酰化反应的酰化反应的条件、无机酸、磺酰氯存在等条件下。条件、无机酸、磺酰氯存在等条件下。 脱除条件：脱除条件：浓碱溶液处理，脱去保护基。浓碱溶液处理，脱去保护基。 四、羧基的

31、保护四、羧基的保护 1.1. 羧基是羟基与羰基组成的羧基是羟基与羰基组成的p-p-共轭体系，共轭体系，它的保护分为它的保护分为羰基的保护羰基的保护和和羟基的保护羟基的保护( (羧基羧基的保护在更情况下是羟基的保护的保护在更情况下是羟基的保护) ) 2. 2. 通常用形成酯的形式来保护羟基通常用形成酯的形式来保护羟基 3. 3. 酯化法分为酯化法分为直接酯化法直接酯化法和和间接酯化法间接酯化法 r-c-ohop-共轭1.1.直接酯化法直接酯化法通式：通式： 酯化反应是可逆的，需要出去反应中产生的水。酯化反应是可逆的，需要出去反应中产生的水。常用的方法是：常用的方法是：(1) (1) 加入惰性溶剂

32、（苯加入惰性溶剂（苯,ccl,ccl4 4,hccl,hccl3 3等）共沸去水等）共沸去水(2) (2) 加入脱水剂除水加入脱水剂除水rcoh + roh rcorooh2orcoohch3ohh+rcooch3h2o缩酮ch3ch3coch3och3h2oh+ch3ch3co2ch3ohh+(3) (3) 甲酯形成过程中用此方法除水较困难。甲酯形成过程中用此方法除水较困难。 可用丙酮二甲基缩醛来促进该反应可用丙酮二甲基缩醛来促进该反应 缩酮的作用：与水反应缩酮的作用：与水反应（4 4）在）在dccdcc作用下成酯作用下成酯rcooh+ncnrcoo c nhn+rcoo c nhnrohr

33、cooc nrhhnoo-o-代酰基脲代酰基脲是一个活性酰基化试剂，当它遇到醇、胺是一个活性酰基化试剂，当它遇到醇、胺时很容易发生反应，生成相应的酯和酰胺时很容易发生反应，生成相应的酯和酰胺 o-o-代酰基脲代酰基脲（5 5）三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化）三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化 +rcooh(cf3co)2orcoccf3o ocf3co2h混合三氟乙酸酐 +rcoccf3o orohrcorocf3coho2.2.间接酯化法间接酯化法 酰卤、酸酐酰卤、酸酐的醇解及的醇解及酯交换酯交换都可以看做都可以看做间接酯化法，可以方便的制备羧酸酯。间接酯化法，可以方便的制备羧酸酯。此处不再举例

34、。此处不再举例。2 2、羧基中羰基的保护、羧基中羰基的保护形成形成 2-2-噁唑啉衍生物噁唑啉衍生物机理：机理： rco2h+hoch2c(ch3)2nh2ronch3ch3r c oh +ohoch2c(ch3)2nh2nohhorch3ch3-h2o-h2onorch3ch32-噁唑啉 羧基中羰基的保护之二：羧基中羰基的保护之二：rco2h + hnch3ch3ch3ch3rconhnoch3ch3rrc n ch2oh cme2-h3 3、脱除方法：、脱除方法：1.1.碱性水解：碱性水解：简单烷基酯一般在碱性条件下水解简单烷基酯一般在碱性条件下水解2.2.酸性水解酸性水解：叔丁酯、四氢吡

35、喃酯、叔丁酯、四氢吡喃酯、2,4,6-2,4,6-三甲三甲 氧基苄酯、二苯甲基酯等氧基苄酯、二苯甲基酯等3.3.催化氢解催化氢解：苄基酯苄基酯, ,取代苄基酯及苄氧甲基酯取代苄基酯及苄氧甲基酯 例如：例如： 例例1 1：碱性水解：碱性水解 例例2 2：酸性水解：酸性水解rcoor+naoh roh+rcoonahrooh+narcoo c(ch3)3arso3h/rcooh + (ch3)3c ch2rcoo ch2ch3ch3ch3hrcoohch3ch3ch3+ hoch2 例例 3 3：催化氢解：催化氢解 例例 4 4：青霉素的合成中苄酯用青霉素的合成中苄酯用h2/pd-c除去除去 rc

36、oo ch2pd/crcoohch3hh2nsph3chnoco2ch2phh2pd/cnsph3chnoco2hh3o+nsph3chno 例例 5 5：以以谷氨酸谷氨酸制备制备谷酰胺谷酰胺 co2co2hhnh31.phch2cocl2. phch2ohco2ch2phco2hhnhcch2pho1. pcl52. nh3co2ch2phconh2hco2conh2hnh3h2/pdnhcch2ph 五、胺基的保护五、胺基的保护 氨基具有易氨基具有易氧化氧化、烃化烃化、酰化酰化等特点，因此等特点，因此在分子的其他部位进行反应时经常需要保护在分子的其他部位进行反应时经常需要保护 主要保护的方

37、法有：主要保护的方法有： 1 1、生成酰胺基、生成酰胺基 2 2、生成苄胺或三苯甲基衍生物、生成苄胺或三苯甲基衍生物 3 3、与金属离子形成螯合物、与金属离子形成螯合物 氨基酰化是保护氨基最重要、最常用的方法氨基酰化是保护氨基最重要、最常用的方法一、生成酰胺一、生成酰胺 (一一)简单酰胺：简单酰胺：甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺(二二)复杂酰胺：复杂酰胺：三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺，苄三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺，苄 酰胺等酰胺等(三三)酰亚胺：酰亚胺：邻苯二甲酰亚胺邻苯二甲酰亚胺( (一一) )简单酰胺简单酰胺1 1、甲酰胺、甲酰胺rnh2 + choocch3ochnhrornh2

38、 + hcoohncn 0chnhorrnh2 + hcoohchnhro (98%)有时共沸脱水甲酸特点：特点：1 1、保护基比较稳定，广泛用于肽的合成、保护基比较稳定，广泛用于肽的合成2 2、优点在于方法简单，去保护基条件也很温和、优点在于方法简单，去保护基条件也很温和甲酰基的脱除：甲酰基的脱除： 1. hcl/h1. hcl/h2 2o o， 2. naoh/h2. naoh/h2 2o o chhcnhrco2hochco2meh2nrchhcnhrcnhoochco2merancn举例：举例：药物安乃近药物安乃近的合成用到的合成用到甲酰化甲酰化保护保护 nnch3cnh2phoh3c

39、 hcooh(ch3)2so4/naohnnch3cnchophoh3cnnch3cnhch3phoh3cnnch3cn(ch3)ch2so3naphoh3cch3h2so4/h2o安乃近nnch3cnhchophoh3c甲基化脱保护 2.2.乙酰胺乙酰胺 方法方法1 1 方法方法2 2 说明：说明： 1 1）用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多，）用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多，以为它比甲酰基更稳定以为它比甲酰基更稳定rnh2 + ch3coclch3cnhro(ch3co)2ornh2 + ch3coohch3cnhron=c=n（2 2）在肽类和核苷酸的合成中在肽类和核苷酸的合成中，由于脱乙酰

40、，由于脱乙酰基所需的酸或碱性条件，常常影响到使分基所需的酸或碱性条件，常常影响到使分子的它部位，使得子的它部位，使得乙酰基的应用受到限制乙酰基的应用受到限制（3 3）乙酰基的稳定性顺序：）乙酰基的稳定性顺序： 乙酰基乙酰基 单氯代乙酰基单氯代乙酰基 双氯代乙酰基双氯代乙酰基 三氯三氯代乙酰基代乙酰基 三氟代乙酰基三氟代乙酰基 3.3.苯甲酰胺及有关化合物苯甲酰胺及有关化合物 说明：说明： 与甲酰基、乙酰基相比，苯甲酰作保护基与甲酰基、乙酰基相比，苯甲酰作保护基不太常用，因为它不太常用，因为它太稳定太稳定。 稳定性顺序：稳定性顺序：对甲氧基苯甲酰胺对甲氧基苯甲酰胺 苯甲酰胺苯甲酰胺乙酰胺乙酰胺

41、甲酰胺甲酰胺rnh2 + cclocnhor( (二二) )结构复杂的酰胺结构复杂的酰胺1.1.三氟乙酰基三氟乙酰基说明：说明： 由于三个氟原子的强烈拉电子作用，其羰基很容由于三个氟原子的强烈拉电子作用，其羰基很容易被亲核试剂进攻，因此，可以在弱碱性条件下易被亲核试剂进攻，因此，可以在弱碱性条件下脱去保护基脱去保护基(nh(nh3 3,naoh/h,naoh/h2 2o,ba(oh)o,ba(oh)2 2/h/h2 2o o、碱性离、碱性离子交换树脂等）。子交换树脂等）。r-nh2(f3cc)2of3c-c-nhrooh举例：举例：胸腺嘧啶核苷的合成胸腺嘧啶核苷的合成acooch2oacoac

42、nhcocf3oacacoonnooch3hch2oacoacnhcocf3acooch2oacoacnhcocf3brnh3/ch3oh5日，室温onnooch3hch2ohohnh2ho2.2.苄氧甲酰酯苄氧甲酰酯 制备：制备：胺和胺和苄氧甲酰氯苄氧甲酰氯反应：反应： 脱除条件：脱除条件： 1 1）温和的酸性条件脱保护基）温和的酸性条件脱保护基 2 2）na/na/液氨还原液氨还原 3 3）催化加氢）催化加氢rnh2 + cl-c-och2c6h5ob-ornh-c-och2c6h5苄氧甲酰胺cornhoch2 h+hclrnh2 hcl + co2 + ch3催化加氢的产物是甲苯、二氧化

43、碳催化加氢的产物是甲苯、二氧化碳和氯化氢，产物容易分离。和氯化氢，产物容易分离。这一特性使得苄氧羰基保护法在肽这一特性使得苄氧羰基保护法在肽的合成中得到广泛应用的合成中得到广泛应用 3.3.叔丁氧甲酰胺叔丁氧甲酰胺 保护：保护： 特点：特点：1.1.叔丁氧甲酰氯很活泼，叔丁氧甲酰氯很活泼，0 0度就能反应度就能反应2.2.叔丁氧酰胺键叔丁氧酰胺键对氢解、碱十分稳定对氢解、碱十分稳定，在酸中不在酸中不稳定稳定，常用的酸是：，常用的酸是：f3ccooh/chcl3rnh2 + clcoo低温rnhcoocrnh2 + n2coocrnhcooc4.4.其它氨基甲酸酯型其它氨基甲酸酯型 (1)(1)

44、注：注：该基团比叔丁氧基更易脱去该基团比叔丁氧基更易脱去5.5.一些一些-取代的烷氧羰基衍生物，其取代的烷氧羰基衍生物，其-取取代基具有协助脱除的作用，如：代基具有协助脱除的作用，如： comemecoch3sch2ch2ocnhrooch3sch2ch2ocnhrooonaoh/ch3oh/h2o室温rnh2 + ch3soooh + ch2ch2 + co2ar-so2-ch2ch2-oc-nhroar-so2h +co2+ch2 ch2+rnh2例例1 1例例2 25.5.酰亚胺衍生物酰亚胺衍生物 常用的是常用的是邻苯酰亚胺邻苯酰亚胺 nh2nhcoch2ch2co2hch2ch2ccooosocl2noo 脱除方法：脱除方法： 1 1、酸性条件下加热水解、酸性条件下加热水解 2 2、碱性条件下