钙通道阻滞剂临床应用进展2013

1、钙通道阻滞剂临床应用进展钙通道阻滞剂临床应用进展1962维拉帕米维拉帕米首次合成首次合成硝苯地平硝苯地平问世问世1967地尔硫卓地尔硫卓研发成功研发成功 CCB CCB的发展历程的发展历程1970s 用于治疗心绞痛用于治疗心绞痛Fleckenstein提出提出CCB概念概念1980s用于治疗高血压用于治疗高血压1990-1995年年发现发现CCB某些副作用某些副作用1995年年CCB引发引发安全性风波安全性风波心梗、充血性心衰心梗、充血性心衰以及死亡的发生率以及死亡的发生率新一代新一代CCB诞生诞生心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联一、电机械耦联一、电机械耦联1. .概念概念 心脏的基本活动

2、是心脏的基本活动是电活动电活动及及机械机械活动活动，在每个心动周期中都是，在每个心动周期中都是电电活动活动在前在前，机械机械活动活动在后在后，两者，两者相差相差4040 60ms60ms。 两者之间的关系：两者之间的关系： （1 1）电机械耦联）电机械耦联 心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联一、电机械耦联一、电机械耦联2.电机械耦联过程电机械耦联过程（1 1）间期：）间期：4040 60ms60ms（50ms50ms）（2 2）耦联因子：钙离子）耦联因子：钙离子（3 3）耦联过程：）耦联过程：n钙跨膜钙跨膜 （电活动）（电活动）n钙火花钙火花n去位阻效应去位阻效应横桥滑动横桥滑动 （机械活动

3、）（机械活动）心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联 钙跨膜钙跨膜 正常时，细胞外的正常时，细胞外的CaCa2 2浓度是细胞内的浓度是细胞内的1 1万倍。万倍。当心肌细胞膜上的当心肌细胞膜上的CaCa2 2通道开放时，钙离子将通道开放时，钙离子将顺浓度差流入细胞内，顺浓度差流入细胞内，同时，产生跨膜的电活同时，产生跨膜的电活动（除极）动（除极）心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联钙跨膜钙跨膜 钙跨膜钙跨膜 钙离子顺浓度差流入钙离子顺浓度差流入细胞内，同时产生跨膜细胞内，同时产生跨膜的电活动（除极）的电活动（除极）除极除极复极复极心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联 钙火花钙火花 经经CaCa2

4、2跨膜，细胞内游离跨膜，细胞内游离CaCa2 2升高，并产生升高，并产生触发触发肌肌浆网将储存的浆网将储存的CaCa2 2瞬间大瞬间大量释放量释放，最终使细胞内游，最终使细胞内游离离CaCa2 2升高升高100100倍倍。 肌浆网瞬间释放大量肌浆网瞬间释放大量CaCa2 2的这一过程被形象地称为的这一过程被形象地称为“钙火花钙火花”或或“钙瞬变钙瞬变”心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联Ca2瞬间瞬间大量释放大量释放细胞膜细胞膜肌浆网肌浆网Ca2Ca2兰尼碱受体兰尼碱受体 钙火花钙火花 经经CaCa2 2跨膜，细胞内游离跨膜，细胞内游离CaCa2 2升高，并产生升高，并产生触发触发肌浆肌浆网将

5、储存的网将储存的CaCa2 2瞬间大量释瞬间大量释放放，最终使细胞内游离，最终使细胞内游离CaCa2 2升高升高100100倍倍。 肌浆网瞬间释放大量肌浆网瞬间释放大量CaCa2 2的这一过程被形象地称为的这一过程被形象地称为“钙火花钙火花”或或“钙瞬变钙瞬变”心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联100倍 去位阻效应去位阻效应 心肌细胞的收缩亚单位为肌心肌细胞的收缩亚单位为肌动蛋白和肌凝蛋白，但必须两动蛋白和肌凝蛋白，但必须两者接触后产生收缩，舒张期肌者接触后产生收缩，舒张期肌钙蛋白隔开二者，阻扰收缩，钙蛋白隔开二者，阻扰收缩，称为称为“位阻效应位阻效应”。 游离的大量钙离子将和肌钙游离的大量

6、钙离子将和肌钙蛋白形成复合物，使肌钙蛋白蛋白形成复合物，使肌钙蛋白移位，使移位，使“位阻效应位阻效应”消失，消失，这一过程称为这一过程称为“去位阻效应去位阻效应”。形成位阻效应形成位阻效应肌钙蛋白移位肌钙蛋白移位去位阻效应去位阻效应心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联4.4.横桥滑动横桥滑动 去位阻效应后，肌凝蛋白去位阻效应后，肌凝蛋白的横桥原位滑动，带动肌动的横桥原位滑动，带动肌动蛋白向肌节中央移位，产生蛋白向肌节中央移位，产生收缩。收缩。 收缩后，肌浆网回收钙离收缩后，肌浆网回收钙离子，产生舒张子，产生舒张 老年人舒张功能不全的原老年人舒张功能不全的原因认为是肌浆网回收钙离子因认为是肌浆网

7、回收钙离子功能下降的结果功能下降的结果肌钙蛋白移位肌钙蛋白移位去位阻效应去位阻效应肌动蛋肌动蛋白移动白移动横桥横桥滑动滑动舒张期肌节心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联4.4.横桥滑动横桥滑动 去位阻效应后去位阻效应后，肌凝蛋白的横桥原肌凝蛋白的横桥原位滑动，带动肌动位滑动，带动肌动蛋白向肌节中央移蛋白向肌节中央移位，位，产生收缩产生收缩。 收缩后，肌浆网收缩后，肌浆网回收钙离子，产生回收钙离子，产生舒张舒张心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联肌动肌动蛋白蛋白肌凝肌凝蛋白蛋白横桥横桥心脏的电与机械耦联心脏的电与机械耦联 耦联过程：耦联过程： 1 1）钙跨膜钙跨膜 （电活动）（电活动） 2 2）

8、钙火花）钙火花 3 3）去位阻）去位阻 4 4）横桥滑动）横桥滑动 （机械活动）（机械活动）钙通道阻滞剂的药理作用钙通道阻滞剂的药理作用钙通道阻滞剂的药理作用钙通道阻滞剂的药理作用n负性肌力的作用负性肌力的作用n负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用n心肌缺血时的保护作用心肌缺血时的保护作用n血管舒张作用血管舒张作用n抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用n改善组织血流的作用改善组织血流的作用L型钙通道阻滞剂的药理机制型钙通道阻滞剂的药理机制nL L型钙通道型钙通道高阈值、高电压激活钙通道高阈值、高电压激活钙通道。是细胞兴。是细胞兴奋时，奋时，细胞外钙离子内流的主要通道细胞外钙离子内流的主

9、要通道。因二氢吡啶类。因二氢吡啶类(DHPS)(DHPS)选择作用于此型通道，故又称选择作用于此型通道，故又称DHPSDHPS敏感的钙通敏感的钙通道。广泛分布于血管平滑肌、心肌组织。道。广泛分布于血管平滑肌、心肌组织。n慢反应细胞慢反应细胞0 0相去极化依赖于相去极化依赖于L L型钙通道调控的细胞外型钙通道调控的细胞外CaCa内流。内流。nL L型钙通道临床常用药物：型钙通道临床常用药物： a a: :二氢吡啶类二氢吡啶类 b b：地尔硫卓类：地尔硫卓类 c c: :帕米类帕米类 L型型Ca2通道的组成通道的组成分组分组组织选择性组织选择性第一代第一代第二代第二代第三代第三代二氢吡二氢吡啶啶

10、动脉动脉 心脏心脏硝苯地平硝苯地平 尼群地平尼群地平硝苯地平缓释硝苯地平缓释/ /控释控释非洛地平缓释非洛地平缓释氨氯地平氨氯地平拉西地平拉西地平 左旋氨氯地平左旋氨氯地平苯噻嗪苯噻嗪动脉动脉 = =心脏心脏地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓缓释地尔硫卓缓释苯烷苯烷动脉动脉 心脏心脏维拉帕米维拉帕米维拉帕米缓释维拉帕米缓释苯噻嗪苯噻嗪/ /苯咪唑苯咪唑动脉动脉 心脏心脏米贝地尔米贝地尔 Drug 1998 April; 55(4) 509-517, Zanidip Product MonographDrug 1998 April; 55(4) 509-517, Zanidip Product Monog

11、raph钙拮抗剂的分类钙拮抗剂的分类nDHPSDHPS：与：与失活态钙通道亲和力失活态钙通道亲和力最大，其作用相最大，其作用相当于当于变构酶作用变构酶作用，阻碍失活态通道恢复，使更，阻碍失活态通道恢复，使更多的通道处于失活态。多的通道处于失活态。主要影响钙通道的功能主要影响钙通道的功能状态，不具有频率依赖性。状态，不具有频率依赖性。nPAASPAAS：与：与激活态钙通道亲和力激活态钙通道亲和力最大，即当通道最大，即当通道处于激活态时，处于激活态时，PAASPAAS从从膜内进入孔道膜内进入孔道与膜内侧与膜内侧位点结合，阻滞钙离子流。钙通道在单位时间位点结合，阻滞钙离子流。钙通道在单位时间内开放次

12、数愈多（自律性愈强，内开放次数愈多（自律性愈强，HRHR愈快），药愈快），药物进入愈多，阻滞就愈明显。直接阻滞钙通道。物进入愈多，阻滞就愈明显。直接阻滞钙通道。具有具有频率依赖性。频率依赖性。钙通道阻滞剂的药理机制钙通道阻滞剂的药理机制n对心肌的负性肌力作用：对心肌的负性肌力作用： CCBCCB可以阻滞经钙通道可以阻滞经钙通道的钙离子内流，抑制肌钙蛋白的钙离子内流，抑制肌钙蛋白- -钙的相互作用，使钙的相互作用，使心肌收缩力减慢。心肌收缩力减慢。n在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降低心肌的收缩性，即为低心肌的收缩性，即为兴奋收缩脱偶联作用。兴奋

13、收缩脱偶联作用。n且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。钙通道阻滞剂的药理机制钙通道阻滞剂的药理机制n对血管平滑肌作用：对血管平滑肌作用： 因为血管平滑肌因为血管平滑肌肌浆网发育较差肌浆网发育较差，血管收，血管收缩时所需要的缩时所需要的CaCa2+2+主要来自细胞外，故血管平主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药很敏感。滑肌对钙通道阻滞药很敏感。 钙通道阻滞药钙通道阻滞药主要影响小动脉和毛细血管主要影响小动脉和毛细血管前括约肌前括约肌，而对静脉平滑肌松弛作用很小。所，而对静脉平滑肌松弛作用很小。所以，对静脉无明显扩张作用，对心脏前负荷影以，对静

14、脉无明显扩张作用，对心脏前负荷影响不明显。响不明显。 血管舒张机制血管舒张机制n钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同。钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同。血血管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白轻链激酶及肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)(MLCK)对肌球蛋白的磷酸对肌球蛋白的磷酸化，而化，而MLCKMLCK的激活需钙调蛋白和的激活需钙调蛋白和2+2+，当细，当细胞内胞内2+2+降低时，降低时， MLCKMLCK失活，磷酸酯酶使其失活，磷酸酯酶使其与磷酸基因分离而致肌肉松弛。与磷酸基因分离而致肌肉松弛。n2+2+可经电位依赖性钙通道或受体操纵性

15、钙可经电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。负性频率和负性传导作用：负性频率和负性传导作用：n钙拮抗剂降低窦房结及房室结的钙拮抗剂降低窦房结及房室结的0 0相上升速率、动相上升速率、动作电位振幅和作电位振幅和4 4相缓慢除极，因而降低窦房结的自相缓慢除极，因而降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。发性室上性心动过速。n因减慢心律的作用常被反射性交感神经兴奋作用因

16、减慢心律的作用常被反射性交感神经兴奋作用部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效不佳，部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效不佳，其中硝苯地平更差。其中硝苯地平更差。负性作用机理负性作用机理窦房结复极过程窦房结复极过程K K+ +外流外流，最大复极电位更负，最大复极电位更负，达阈电位时间变长；同时达阈电位时间变长；同时4 4期期K K+ +外流外流和和I If f受抑制受抑制自动去极化速度减慢，自律性降低，心率减慢自动去极化速度减慢，自律性降低，心率减慢CaCa2+2+通道受抑制通道受抑制CaCa2+2+内流内流房室交界区的房室交界区的0 0期期上升幅度和速度均减小，传导减慢。上升幅度和速度均减小，

17、传导减慢。CaCa2+2+内流内流，肌质网释放，肌质网释放CaCa2+2+收缩力减弱收缩力减弱钙通道阻滞剂的药理效应钙通道阻滞剂的药理效应 地尔硫卓地尔硫卓维拉帕米维拉帕米双氢吡啶类双氢吡啶类心心 率率心肌收缩力心肌收缩力房室结传导房室结传导外周血管扩外周血管扩张张钙通道阻滞药对心血管作用的比较钙通道阻滞药对心血管作用的比较 硝苯地平硝苯地平维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓冠脉张力冠脉张力冠脉流量冠脉流量扩张外周血扩张外周血管管心心 率率，心肌收缩力心肌收缩力，房室结传导房室结传导房室结房室结ERPERP心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时的保护作用：n心肌缺血时，由于钠泵、钠抑制剂及钙的被动转运

18、心肌缺血时，由于钠泵、钠抑制剂及钙的被动转运加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡和死亡。维拉帕米可减少细胞内的钙引起细胞凋亡和死亡。维拉帕米可减少细胞内的钙量，量，避免细胞凋亡避免细胞凋亡而保护心肌。而保护心肌。n剂量依赖性的剂量依赖性的抗氧化作用抗氧化作用，其强度依次为氨氯地平，其强度依次为氨氯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓，这种特性对缺血心肌可发挥地尔硫卓，这种特性对缺血心肌可发挥有益的保护作用。有益的保护作用。心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时的保护作用：n冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存

19、在在NONO依赖的机制。依赖的机制。n这种这种NONO释放作用有助于高血压冠状动脉释放作用有助于高血压冠状动脉血流量储备及微血管的结构重建。血流量储备及微血管的结构重建。血管舒张作用血管舒张作用n钙拮抗药可以阻滞钙离子内流，能明显舒张血钙拮抗药可以阻滞钙离子内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉的影响较小，动脉管，主要舒张动脉，对静脉的影响较小，动脉中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大的输送中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大的输送血管和小的阻力血管增加冠脉血流量和侧支循血管和小的阻力血管增加冠脉血流量和侧支循环，治疗心绞痛有效。环，治疗心绞痛有效。抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用n内皮保

20、护内皮保护n抗动脉斑块形成抗动脉斑块形成CCBCCB具有较好的内皮保护机制具有较好的内皮保护机制l增加增加EDRFEDRF释放释放l阻止阻止ETET介导的异常血管收缩介导的异常血管收缩l减少内皮细胞粘附分子的表达减少内皮细胞粘附分子的表达l降低缺血后内皮细胞的通透性降低缺血后内皮细胞的通透性抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用n直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨嗜细胞的趋化活动，抑制和预防脂粒细胞和巨嗜细胞的趋化活动，抑制和预防脂质氧化的内皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙质氧化的内皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙在斑块的沉积，增加一氧化氮的合

21、成及对抗血在斑块的沉积，增加一氧化氮的合成及对抗血小板聚集的作用。小板聚集的作用。抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用n延缓主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激而延缓主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激而移行；延缓单核巨噬细胞渗入皮下空间；延缓血移行；延缓单核巨噬细胞渗入皮下空间；延缓血小板聚集；延缓脂质过氧化；延缓平滑肌细胞增小板聚集；延缓脂质过氧化；延缓平滑肌细胞增殖；殖； 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用n刺激胆固醇酯水解酯水解酶活性；修复因暴露刺激胆固醇酯水解酯水解酶活性；修复因暴露在过多胆固醇之下引起胞膜损害；减少单核细在过多胆固醇之下引起胞膜损害；减少单核细胞对内皮细胞黏附；修

22、复动脉粥样硬化饮食引胞对内皮细胞黏附；修复动脉粥样硬化饮食引起的内皮功能异常；增强涉及清除起的内皮功能异常；增强涉及清除LDLLDL的的LDLLDL受受体蛋白表达。体蛋白表达。 改善组织血流的作用改善组织血流的作用n抑制血小板聚集，它可影响血小板第一时相抑制血小板聚集，它可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆的聚集而的可逆性聚集和第二时相的不可逆的聚集而发挥作用。发挥作用。n增加红细胞的变形能力，能缩短其直径而顺增加红细胞的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常的血液粘度。当利通过毛细血管，保持正常的血液粘度。当红细胞内钙量增多时，其变形能力下降，血红细胞内钙量增多时，

23、其变形能力下降，血液黏度增高而引起组织血流障碍。液黏度增高而引起组织血流障碍。凝血途径 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂临床应用要点临床应用要点临床应用适应症临床应用适应症2007 ESH/ESC2007 ESH/ESC：CCBCCB优先适应证优先适应证 优先适应证优先适应证ESH/ESCESH/ESC指南指南20032003年年20072007年年老年单纯收缩期高血压老年单纯收缩期高血压心绞痛心绞痛颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化妊娠妇女妊娠妇女左室肥厚左室肥厚黑人高血压黑人高血压冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化J Hyperten.2007;25:110587.CCB临床应用临床应用合并支气管炎合并支

24、气管炎合并动脉硬化合并动脉硬化冠心病冠心病合并糖尿病合并糖尿病合并肾损害合并肾损害盐敏感高血压盐敏感高血压合并妊娠合并妊娠CCBCCB的临床应用的临床应用 CCB CCB 治疗地位治疗地位n对于对于期高血压患者，期高血压患者，CCBCCB是可以考虑的一线用是可以考虑的一线用药，对于药，对于期高血压患者，期高血压患者，CCBCCB属于联合治疗的属于联合治疗的一线用药一线用药n对于有强制适应症的高血压患者，则根据适应对于有强制适应症的高血压患者，则根据适应症选择症选择CCBCCBJNC 7CCB CCB 适用人群和慎用禁用人群适用人群和慎用禁用人群JNC 7JNC 7适用人适用人群群慎用人慎用人群

25、群禁用人禁用人群群冠心病冠心病高危因素高危因素糖尿病糖尿病ESC/ESHESC/ESH适用人群适用人群慎用人群慎用人群禁用人群禁用人群单纯收缩期单纯收缩期高血压高血压快速型心律失快速型心律失常常2 2度或度或3 3度房室度房室传导阻滞传导阻滞心绞痛心绞痛心力衰竭（二心力衰竭（二氢吡啶）氢吡啶）心力衰竭（维心力衰竭（维拉帕米拉帕米/ /地尔硫地尔硫卓）卓）LVHLVH颈动脉颈动脉/ /冠状动冠状动脉硬化脉硬化妊娠妊娠室上性心动过速室上性心动过速黑人高血压黑人高血压钙拮抗剂增添优先适应证钙拮抗剂增添优先适应证 优先适应证优先适应证ESH/ESC指南指南2003年年2007年年老年单纯收缩期高血压老

26、年单纯收缩期高血压心绞痛心绞痛颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化妊娠妇女妊娠妇女左室肥厚左室肥厚黑人高血压黑人高血压冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化CCBCCB 特殊人群中的治疗特殊人群中的治疗n冠心病：稳定性心绞痛时首冠心病：稳定性心绞痛时首选选 - -阻滞剂或长作用钙拮抗阻滞剂或长作用钙拮抗剂或剂或ACEIACEIn糖尿病高血压：为避免肾和糖尿病高血压：为避免肾和心血管的损害，要求将血压心血管的损害，要求将血压降至降至130/80mmHg130/80mmHg以下，因此以下，因此常须联合用药。首选常须联合用药。首选ACEIACEI或或ARBARB，必要时用钙拮抗剂、，必要时用钙拮抗剂、噻秦类利尿剂

27、、噻秦类利尿剂、 - -阻滞剂阻滞剂中国高血压防治指南中国高血压防治指南 CCBCCB可治疗雷诺氏综合征和某些心可治疗雷诺氏综合征和某些心律失常律失常JNC 7JNC 7钙拮抗剂的安全性再获钙拮抗剂的安全性再获ESH/ESCESH/ESC肯定肯定 n与其他降压药物相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有任何绝对与其他降压药物相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有任何绝对禁忌证，是临床使用中最安全的一类降压药物禁忌证，是临床使用中最安全的一类降压药物 绝对禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症相对禁忌症噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂痛风痛风代谢综合征、糖耐量异常、妊娠代谢综合征、糖耐量异常、妊娠阻滞剂阻滞剂哮喘哮喘房室传导阻滞（房室传

28、导阻滞（2 2或或3 3级）级） 外周动脉疾病、代谢综合征、外周动脉疾病、代谢综合征、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、糖耐量异常、慢性阻塞性肺病、运动员或经常锻炼的患者运动员或经常锻炼的患者 钙拮抗剂（双氢吡啶类）钙拮抗剂（双氢吡啶类）快速性心律失常、心力衰竭快速性心律失常、心力衰竭钙拮抗剂（维拉帕米钙拮抗剂（维拉帕米/ /地尔硫卓）地尔硫卓）房室传导阻滞（房室传导阻滞（2 2或或3 3级）级）心力衰竭心力衰竭血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂妊娠、血管神经性水肿、妊娠、血管神经性水肿、高钾血症、双侧肾动脉狭窄高钾血症、双侧肾动脉狭窄血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂妊娠、高钾血症

29、、妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄利尿剂（抗醛固酮剂）利尿剂（抗醛固酮剂）肾功能衰竭、高钾血症肾功能衰竭、高钾血症CCBCCB在心血管疾病治疗中的应用在心血管疾病治疗中的应用抗心绞痛作用机制：抗心绞痛作用机制：n(1)(1)降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量( (钙内流钙内流使心肌收缩力使心肌收缩力减弱，心率减慢减弱，心率减慢) )；n(2)(2)增加缺血区的供血增加缺血区的供血( (舒张冠脉舒张冠脉) )；n(3)(3)保护血管内皮功能；保护血管内皮功能；n(4)(4)保护缺血心肌；保护缺血心肌；n(5)(5)抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。变异性心绞痛或以痉挛为主的心绞痛变异性心绞痛

30、或以痉挛为主的心绞痛n钙拮抗剂是一线药物，对于变异型心绞痛：钙拮抗剂是一线药物，对于变异型心绞痛：地尔硫卓和维拉帕米的效果最好。地尔硫卓和维拉帕米的效果最好。n硝苯地平硝苯地平对由冠脉痉挛所引起的变异型心绞对由冠脉痉挛所引起的变异型心绞痛和痛和有有STST段抬高的不稳定型心绞痛的疗效最段抬高的不稳定型心绞痛的疗效最佳。佳。劳力型心绞痛劳力型心绞痛 n维拉帕米、维拉帕米、地尔硫卓地尔硫卓和硝苯地平都能部分缓解或减和硝苯地平都能部分缓解或减少心绞痛的发作次数和强度，并改善患者对劳动的少心绞痛的发作次数和强度，并改善患者对劳动的耐受能力。耐受能力。n钙拮抗药与硝酸酯类药物如硝酸异山梨酯，或钙拮抗药与

31、硝酸酯类药物如硝酸异山梨酯，或受体受体阻断药如普萘洛尔合用，可望获得满意效果。阻断药如普萘洛尔合用，可望获得满意效果。n对个别劳力型病人，二氢吡啶类药物可因其外周血对个别劳力型病人，二氢吡啶类药物可因其外周血管扩张作用强，继发的交感神经活动增高而加重心管扩张作用强，继发的交感神经活动增高而加重心绞痛的症状。硝苯地平与普萘洛尔合用可避免此缺绞痛的症状。硝苯地平与普萘洛尔合用可避免此缺点，维拉帕米和地尔硫卓则不伴有此缺点。点，维拉帕米和地尔硫卓则不伴有此缺点。硝酸酯类硝酸酯类钙通道阻滞药钙通道阻滞药两药合用两药合用心心 率率（反射性）（反射性）（反射性）（反射性）血血 压压 心脏大小心脏大小 心肌

32、收缩性心肌收缩性（反射性）（反射性） 静脉舒缩张力静脉舒缩张力外周血管阻力外周血管阻力？冠脉阻力冠脉阻力？冠脉血流量冠脉血流量侧枝血流量侧枝血流量？钙通道阻滞药、硝酸酯类及合并应用钙通道阻滞药、硝酸酯类及合并应用时血流动力学效应时血流动力学效应 心室心室容量容量心室心室压力压力心率心率收缩收缩性性心内外膜心内外膜血流比率血流比率侧支侧支血流血流钙通道钙通道阻断药阻断药+/-+/-+/-+/- +/-+/-受体受体阻断药阻断药n缓释和长效制剂证明可以改善症状和减缓释和长效制剂证明可以改善症状和减少心脏不良事件的危险性。少心脏不良事件的危险性。n稳定型心绞痛中可以应用长效或缓释的稳定型心绞痛中可以

33、应用长效或缓释的制剂，制剂，但最好和但最好和受体组滞剂合用。受体组滞剂合用。对于既往有心肌梗死病史和伴有对于既往有心肌梗死病史和伴有高血压的心绞痛高血压的心绞痛 n一些小的随机对照实验对比，钙拮抗剂和一些小的随机对照实验对比，钙拮抗剂和受受体阻滞剂的研究结果提示二者有相同的降低心体阻滞剂的研究结果提示二者有相同的降低心梗和死亡的危险、改善心绞痛症状和增加运动梗和死亡的危险、改善心绞痛症状和增加运动耐受时间的作用，二者联合用药比单一用药更耐受时间的作用，二者联合用药比单一用药更有用。有用。n次外，次外，受体阻滞剂可减轻二氢吡啶类引起的受体阻滞剂可减轻二氢吡啶类引起的反射性心动过速的副作用。反射性

34、心动过速的副作用。不稳定心绞痛和不稳定心绞痛和AMIAMI n不宜应用速效类钙拮抗剂。不宜应用速效类钙拮抗剂。短效制剂如快速起短效制剂如快速起效的心痛定、硫氮唑酮和异博定会增加心梗和效的心痛定、硫氮唑酮和异博定会增加心梗和死亡危险。死亡危险。n一项回顾性的分析显示冠心病合并高血压用短一项回顾性的分析显示冠心病合并高血压用短效的硝苯地平，地尔硫卓和维拉帕米治疗，可效的硝苯地平，地尔硫卓和维拉帕米治疗，可以使心肌梗死的危险性增加以使心肌梗死的危险性增加31%31%、63%63%、61%61%。n一项一项1616个研究的荟萃分析显示，用中短效的硝个研究的荟萃分析显示，用中短效的硝苯地平治疗心肌梗死和

35、不稳定型心绞痛患者，苯地平治疗心肌梗死和不稳定型心绞痛患者，死亡率有随剂量增加的倾向死亡率有随剂量增加的倾向抗心律失常作用抗心律失常作用心律失常发生机制心律失常发生机制心律失常发生机制心律失常发生机制 冲动形成异常、冲动传导的异常或两者兼而有之。冲动形成异常、冲动传导的异常或两者兼而有之。1 1、冲动形成异常、冲动形成异常n自律性升高：自律性升高：自律细胞动作电位自律细胞动作电位4 4相相NaNa+ +内流内流n冲动形成：对有自律性细胞，兴奋性改变或内在冲动形成：对有自律性细胞，兴奋性改变或内在 病变可使自律性受到影响病变可使自律性受到影响n自律性增强：舒张期自动化除极斜率自律性增强：舒张期自

36、动化除极斜率 1)1)异常自律性：心肌缺血、药物电解质紊乱异常自律性：心肌缺血、药物电解质紊乱触发性心律失常的特点触发性心律失常的特点n发生：发生：激动、运动、应激诱发，激动、运动、应激诱发，1)终止终止：对异搏定治疗有效，故又称异搏定敏感性心律失常：对异搏定治疗有效，故又称异搏定敏感性心律失常（以便与利多卡因、心律平等治疗有效的室速区别）（以便与利多卡因、心律平等治疗有效的室速区别）发生机制（发生机制（MechanismsMechanisms）2、冲动传导异常、冲动传导异常 兴奋兴奋在特殊传导系统在特殊传导系统或心肌内或心肌内，传导性发生改变。表，传导性发生改变。表现为：折返、阻滞、脱节、干

37、扰现为：折返、阻滞、脱节、干扰n折返折返：是所有快速心律失常中最常见的发生机制，称为：是所有快速心律失常中最常见的发生机制，称为折返三要素折返三要素。n两条传导速度与不应期不同的通道；两条传导速度与不应期不同的通道；n其中一条发生单向阻滞；其中一条发生单向阻滞；n激动经传导缓慢的另一条通道下传，再沿发生单向阻滞的一条激动经传导缓慢的另一条通道下传，再沿发生单向阻滞的一条通道逆传。通道逆传。 发生机制（发生机制（MechanismsMechanisms）发生机制（发生机制（MechanismsMechanisms）n折返三要素n两条传导通道；n一条单向阻滞；n另一条通道传导缓慢 心律失常心律失常

38、n维拉帕米和地尔硫卓，它们延长房室结有效不应维拉帕米和地尔硫卓，它们延长房室结有效不应期，有效地终止维拉帕米敏感的室速。期，有效地终止维拉帕米敏感的室速。n维拉帕米和地尔硫卓治疗阵发性室上性心动过速维拉帕米和地尔硫卓治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常有良好的效及后除极、触发活动所致的心律失常有良好的效果；还可治疗房颤和房扑，有效的拮抗洋地黄所果；还可治疗房颤和房扑，有效的拮抗洋地黄所致的心律失常或由冠脉痉挛所致的心律失常或由致的心律失常或由冠脉痉挛所致的心律失常或由冠脉痉挛所致的室性心动过速及室颤。冠脉痉挛所致的室性心动过速及室颤。 窄窄QRSQRS波心动过速波心动过速房

39、速房速房室结折返性心动过速房室结折返性心动过速房扑房扑隐匿性房室折返性心动过速隐匿性房室折返性心动过速前传经房室结前传经房室结源于左后分支源于左后分支 ILVT(ILVT(常见常见)-)-维拉帕米敏感性室速维拉帕米敏感性室速 RBBB+ 电轴左偏例1例2例3在高血压治疗中的作用在高血压治疗中的作用老年高血压的治疗推荐更新老年高血压的治疗推荐更新Journal of Hypertension 2009, 27:21212158.中国高血压指南推荐中国高血压指南推荐二氢吡啶类二氢吡啶类CCBCCB治疗治疗ISHISH类别类别适应证适应证利尿药（噻嗪类）利尿药（噻嗪类）充血性心力衰竭，老年高血压，充

40、血性心力衰竭，老年高血压，单纯收缩期单纯收缩期高血压高血压利尿药（袢利尿药）利尿药（袢利尿药）肾功能不全，充血性心力衰竭肾功能不全，充血性心力衰竭利尿药（抗醛固酮药）利尿药（抗醛固酮药）充血性心力衰竭，心梗后充血性心力衰竭，心梗后阻滞剂阻滞剂心绞痛，心梗后，快速心律失常，充血性心心绞痛，心梗后，快速心律失常，充血性心力衰竭，妊娠力衰竭，妊娠钙拮抗剂（二氢吡啶）钙拮抗剂（二氢吡啶）老年高血压，周围血管病，妊娠，老年高血压，周围血管病，妊娠，单纯收缩单纯收缩期高血压期高血压，心绞痛，颈动脉粥样硬化，心绞痛，颈动脉粥样硬化钙拮抗剂（维拉帕米，地尔硫卓）钙拮抗剂（维拉帕米，地尔硫卓）心绞痛，颈动脉粥样

41、硬化，室上性心动过速心绞痛，颈动脉粥样硬化，室上性心动过速ACEIACEI充血性心力衰竭，心梗后，左室功能不全，充血性心力衰竭，心梗后，左室功能不全，非糖尿病肾病，非糖尿病肾病，1 1 型糖尿病肾病，蛋白尿型糖尿病肾病，蛋白尿血管紧张素血管紧张素II II 受体拮抗剂受体拮抗剂2 2 型糖尿病肾病，蛋白尿，糖尿病微量白蛋型糖尿病肾病，蛋白尿，糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚，白尿，左室肥厚，ACEI ACEI 所致咳嗽所致咳嗽阻滞剂阻滞剂前列腺增生，高血脂前列腺增生，高血脂中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南.高血压杂志 2005，13（suppl）:42-43.CCBCCB治疗高血

42、压的优势治疗高血压的优势n降压作用强、临床效果好降压作用强、临床效果好n治疗老年收缩期高血压、降低脑卒中危险疗效显著治疗老年收缩期高血压、降低脑卒中危险疗效显著n抗心绞痛作用抗心绞痛作用n对血脂、血糖代谢及水电解质无不良影响对血脂、血糖代谢及水电解质无不良影响n疗效不受非甾体类抗炎药物的影响疗效不受非甾体类抗炎药物的影响n无绝对禁忌证无绝对禁忌证n患者顺从性好，长期使用仍然有效患者顺从性好，长期使用仍然有效钙拮抗剂高血压急症应用钙拮抗剂高血压急症应用 n口服短效硝苯地平已广泛应用与高血压急症、重口服短效硝苯地平已广泛应用与高血压急症、重度高血压伴有慢性肾功能衰竭、围手术期高血压度高血压伴有慢性

43、肾功能衰竭、围手术期高血压和妊娠高血压的治疗。和妊娠高血压的治疗。n硝苯地平几乎不经颊黏膜吸收，但胶囊破坏后可硝苯地平几乎不经颊黏膜吸收，但胶囊破坏后可迅速经胃肠道吸收。硝苯地平直接扩张小动脉，迅速经胃肠道吸收。硝苯地平直接扩张小动脉，降低周围血管阻力。给药后降低周围血管阻力。给药后5-10min5-10min可出现血压下可出现血压下降，降，30-60min30-60min起到最大作用，作用维持起到最大作用，作用维持6h6h左右。左右。n但这一治疗方法有其不安全性。但这一治疗方法有其不安全性。给药后血压迅速给药后血压迅速下降可能诱发脑、肾和心肌缺血，有致死的报道。下降可能诱发脑、肾和心肌缺血，

44、有致死的报道。n有器质性心血管病和靶器官损害的老年高血压病有器质性心血管病和靶器官损害的老年高血压病人更不能耐受动脉血压的快速过度下降。由于难人更不能耐受动脉血压的快速过度下降。由于难于对硝苯地平的降压结果进行精细调节，因此对于对硝苯地平的降压结果进行精细调节，因此对于高血压急症和次急症硝苯地平的使用应慎重。于高血压急症和次急症硝苯地平的使用应慎重。在心衰治疗中的地位在心衰治疗中的地位CCBCCB负性肌力作用可能会加重负性肌力作用可能会加重CHFCHFPacker M. Circulation,1989,80(6):59 非高度血管非高度血管选择性选择性CCB心肌选择性心肌选择性较较 强强负性

45、肌力负性肌力作作 用用 不利于充血性不利于充血性心力衰竭患者心力衰竭患者长期使用长期使用对心肌选择性越大，越对心肌选择性越大，越易发生心衰加重可能易发生心衰加重可能血管选择性血管选择性血管血管/ /心肌作用心肌作用比值比值心肌抑制心肌抑制维拉帕米维拉帕米1.41.4：1 1 地尔硫卓地尔硫卓7 7：1 1硝苯地平硝苯地平14:114:1非洛地平非洛地平118118：1 10 0Ljung B. Drugs1985;29 (Suppl 2):46-58Cardiology 1998;89(suppl 1):38-46Cardiovasc Drugs Ther 1997;10:869-872不同的

46、血管选择性产生的不同的血管选择性产生的负性肌力作用不同负性肌力作用不同n血管选择性是指药物血管作用与心脏作用的比值血管选择性是指药物血管作用与心脏作用的比值n血管选择性高的药物对患者心脏影响小血管选择性高的药物对患者心脏影响小不同血管选择性的不同血管选择性的CCBCCB对主要心血管事件的影响不同对主要心血管事件的影响不同1.Drugs 1985;29 (Suppl. 2):46-58; 2. Am J Med.2004;116:35-43; 3. Lancet 2000;356:359-65; 4.Circulation. 1995;92:1326-31; 5. Lancet 2004;364

47、:849-57; 6.JAMA 2004;292:2217-25; 7. J Hypertens. 2005;23:2157-72.充血性心力衰竭充血性心力衰竭n短效药物（硝苯地平）：抑制心肌收缩力，激短效药物（硝苯地平）：抑制心肌收缩力，激活神经活神经- -激素系统，不宜使用。激素系统，不宜使用。n长效药物（氨氯地平）：作用缓，不伴有激活长效药物（氨氯地平）：作用缓，不伴有激活神经神经- -激素系统，有降低左室肥厚等作用，可激素系统，有降低左室肥厚等作用，可长期应于治疗左室功能障碍伴有心绞痛、高血长期应于治疗左室功能障碍伴有心绞痛、高血压者。压者。n若需选用可选择若需选用可选择: : 对血管

48、具有高度选择性对血管具有高度选择性CCBsCCBs制剂制剂 长效、平滑的长效、平滑的CCBsCCBs制剂制剂降压降压平稳性平稳性指标平滑指数指标平滑指数 (SI)(SI)SI= H / SD = 3.7H =8.6SD = 2.3（2424h h血压变化均值）血压变化均值）（2424h h血压变化的离散程度）血压变化的离散程度）给药后时间给药后时间 BP (mm Hg)平滑指数平滑指数(SI)(SI)的定义：降压药物治疗后的定义：降压药物治疗后2424小时，每小时血压小时，每小时血压下降的均值（下降的均值（HH）与其标准差（）与其标准差（SDSD）的比值。（）的比值。（SDSD：每小时：每小时

49、降压幅度与降压幅度与HH差值的均值）差值的均值）Parat, et al. J Hypertension 1998SISI越大，降压越平稳越大，降压越平稳降压降压长效性长效性指标指标T/PT/P比值比值谷峰比值谷峰比值 (T/P)= (T/P)=降压药疗效最降压药疗效最小小时血时血压下降值降压药疗效最压下降值降压药疗效最大大时血压下时血压下降值，以百分比或降值，以百分比或小数小数表示。表示。T/PT/P可以反映降压药可以反映降压药的长效性的长效性。FDAFDA和和国家药品食品监督管理局规定国家药品食品监督管理局规定：T/PT/P大于大于50%50%的降压药物方可称为长效的降压药物方可称为长效降

50、压药降压药。舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭n舒张性心衰舒张性心衰又称正常射又称正常射血分数心力衰竭（血分数心力衰竭（HF-HF-PEFPEF），是指心脏射血分），是指心脏射血分数数(EF)(EF)正常或接近正常正常或接近正常(0.50 or 0.45)(0.50 or 0.45)但有症但有症状或体征和临床表现的状或体征和临床表现的心力衰竭。心力衰竭。名称与定义名称与定义n 左心室舒张功能障碍左心室舒张功能障碍 n 血管血管- -心室硬度增大，扩张储备功能降低心室硬度增大，扩张储备功能降低n 左心室长轴收缩功能减退左心室长轴收缩功能减退n 对运动的心率变时效应减弱对运动的心率变时效应减弱n RAS

51、RAS和交感神经系统激活和交感神经系统激活 机制（细胞、分子学机制）舒张性心力衰竭的诊断标准舒张性心力衰竭的诊断标准 主要标准主要标准1. 1. 临床临床 心衰证据心衰证据弗莱明翰标准弗莱明翰标准 (2(2个主要或个主要或1 1个主要个主要2 2个次要标准个次要标准) ) 波士顿标准波士顿标准 (5-7(5-7分分: :可能可能HF; 8-12HF; 8-12分分: : 确诊确诊HF)HF)血浆血浆BNPBNP升高升高 (400 pg/ml(400 pg/ml3 3) ) 或胸部或胸部X-X-线示肺淤血线示肺淤血心肺运动试验示肺功能减弱心肺运动试验示肺功能减弱2.LVEF2.LVEF及心腔大小

52、正常及心腔大小正常3. 3. 左心室舒张、充盈异常，舒张期僵硬左心室舒张、充盈异常，舒张期僵硬明确证据明确证据1. 1. 左心室肥厚或向心性重构左心室肥厚或向心性重构2. 2. 左房扩大左房扩大( (无房颤无房颤) )3. 3. 多普勒超声心动图或导管检查有舒张功能不全的证据多普勒超声心动图或导管检查有舒张功能不全的证据HF的症状或体征的症状或体征LVEF 50% 且且 左心室舒张末期容积指数左心室舒张末期容积指数(LVED VI) 12 mmHg或或左心室舒张末压左心室舒张末压16 mmHg组织多普勒组织多普勒NT proBNP 220 pg/mlBNP 200 pg/mlE/E 1515

53、E/E 8超声血流多普勒超声血流多普勒 :. E/A DT. 肺静脉血流肺静脉血流. 左房扩大左房扩大 . 左心室肥厚左心室肥厚. 房颤房颤NT proBNP 220 pg/mlor BNP 200 pg/ml舒张性心衰舒张性心衰组织组织多普勒多普勒E / E 8 2007ESC2007ESC诊断流程诊断流程左心室舒张功能超声心动图分析左心室舒张功能超声心动图分析诊断方法诊断方法诊断方法诊断方法诊断方法诊断方法DHFDHF治疗的药物治疗的药物n钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂(CCB)(CCB) b级推荐n钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂(CCB) (CCB) CCB CCB 是治疗是治疗DHFDHF的有效药

54、物的有效药物, , 对伴有对伴有心绞痛、高血压、心律失常者疗效更佳。心绞痛、高血压、心律失常者疗效更佳。n有研究认为有研究认为CCB (CCB (尤其是维拉帕米尤其是维拉帕米) ) 能改善高血压患者的舒能改善高血压患者的舒张期充盈和张期充盈和DHFDHF患者的运动能力患者的运动能力, , 维拉帕米对部分维拉帕米对部分DHFDHF患者患者可能有效。美国心脏病学会可能有效。美国心脏病学会/ /美国心脏协会美国心脏协会(ACC /AHA) (ACC /AHA) 指指南也对南也对CCB CCB 做了做了bb级推荐。级推荐。在肥厚性心肌病中的治疗作用在肥厚性心肌病中的治疗作用Mayo, 2003收缩期前

55、向运动收缩期前向运动 (SAM) (SAM) M M型超声可见二尖瓣型超声可见二尖瓣前叶及其腱索收缩前叶及其腱索收缩期的前向运动期的前向运动( (systolic anterior systolic anterior motionmotion，SAMSAM) )现象，现象，致使左心室流出道致使左心室流出道狭窄。狭窄。发病机制发病机制n钙的动力学异常：钙的动力学异常：细胞膜钙离子通道数量增加，细胞膜钙离子通道数量增加，产生肥厚及细胞排列紊乱产生肥厚及细胞排列紊乱n高儿茶酚胺状态：高儿茶酚胺状态：儿茶酚胺高或心肌纤维对循儿茶酚胺高或心肌纤维对循环中，心肌中的儿茶酚胺反应性增高，交感兴环中，心肌中的

56、儿茶酚胺反应性增高，交感兴奋性增高。奋性增高。n冠脉壁厚：冠脉壁厚：冠脉舒张性下降导致储备力下降导冠脉舒张性下降导致储备力下降导致缺血、纤维化、结缔组织增多、肥厚。致缺血、纤维化、结缔组织增多、肥厚。超声心动图诊断要点超声心动图诊断要点 n(1)(1)左心室各室壁均匀增厚或者室间隔非对称性左心室各室壁均匀增厚或者室间隔非对称性肥厚，室间隔厚度肥厚，室间隔厚度15mm15mm。n(2)(2)心室腔较正常减小，收缩期甚至呈闭塞状。心室腔较正常减小，收缩期甚至呈闭塞状。n(3)(3)室间隔运动减低，收缩期增厚减低或消失，室间隔运动减低，收缩期增厚减低或消失，其他部位运动增强。其他部位运动增强。 超声心动图诊断要点超声心动图诊断要点n(4)(4)左心房增大。左心房增大。n(5)(5)肥厚梗阻型心肌病：以室间隔基底段肥厚肥厚梗阻型心肌病：以室间隔基底段肥厚为主，肥厚的室间隔向左心室流出道凸出。二为主，肥厚的室间隔向左心室流出道凸出。二尖瓣瓣体收缩期膨向室间隔方向，呈前向运动。尖瓣瓣体收缩期膨向室间隔方向，呈前向运动。M M型可见二尖瓣前叶及其腱索收缩期的前向运型可见二尖瓣前叶及其腱索收缩期的前向运动动(systolic anterior motion(systolic