北京大学临床流行病学第四章 临床研究常用设计方案

1、临床流行病学临床流行病学Clinical Epidemiology第四章第四章 临床研究常用设计方案临床研究常用设计方案时景璞时景璞中国医科大学附属第一医院主要内容主要内容第一节第一节 概述概述第二节第二节 随机对照试验随机对照试验第三节第三节 临床研究其他试验性设计方案临床研究其他试验性设计方案第四节第四节 队列研究队列研究 第五节第五节 病例对照研究病例对照研究第六节第六节 横断面研究横断面研究 第七节第七节 病例分析和个案报道病例分析和个案报道2第一节第一节 概述概述一、如何选择研究设计方案一、如何选择研究设计方案二、临床研究设计方案的类型二、临床研究设计方案的类型3二、临床研究设计方案

2、的类型二、临床研究设计方案的类型（一）按方法学特征分类的临床研究方案（一）按方法学特征分类的临床研究方案 （二）按研究内容分类的临床研究方案（二）按研究内容分类的临床研究方案4（三）按因果联系强度分类的临床研究方案（三）按因果联系强度分类的临床研究方案二、临床研究设计方案的类型二、临床研究设计方案的类型5二、临床研究设计方案的类型二、临床研究设计方案的类型6二、临床研究设计方案的类型二、临床研究设计方案的类型7两类和四个型，如下表所示两类和四个型，如下表所示所得结果的论证强度由所得结果的论证强度由 型逐渐减弱。型逐渐减弱。第二节第二节 随机对照试验随机对照试验一、一、RCT的概念及意义的概念及

3、意义二、二、RCT的设计模式的设计模式三、三、RCT设计的关键点设计的关键点四、四、RCT的应用范围的应用范围五、五、RCT资料的统计分析方法资料的统计分析方法六、六、RCT设计方案的优点与不足设计方案的优点与不足七、七、RCT设计质量的评价标准设计质量的评价标准8一、一、RCTRCT的概念及意义的概念及意义1.RCT的概念的概念 RCT是按照正规随机方法，使每位研究对是按照正规随机方法，使每位研究对象（患者）有同等机会被分入试验组或对照象（患者）有同等机会被分入试验组或对照组，试验组实施治疗措施（组，试验组实施治疗措施（intervention），），对照组给予对照措施或仅给予安慰剂对照组给

4、予对照措施或仅给予安慰剂（placebo），在相同条件下，应用客观效应），在相同条件下，应用客观效应指标，经一段时间随访观察后，比较两组的指标，经一段时间随访观察后，比较两组的差别。差别。9一、一、RCTRCT的概念及意义的概念及意义 在于控制研究的选择性偏倚和混杂偏倚，在于控制研究的选择性偏倚和混杂偏倚，增加组间的可比性，经统计学处理可以获得增加组间的可比性，经统计学处理可以获得可靠真实的结果。可靠真实的结果。RCT的基本原则是随机、的基本原则是随机、对照和盲法。对照和盲法。 2.随机的意义随机的意义10二、二、RCTRCT的设计模式的设计模式11三、三、RCTRCT设计的关键点设计的关键点

5、 （一）研究对象的代表性和可靠性（一）研究对象的代表性和可靠性（二）随机（二）随机（三）对照（三）对照（四）盲法（四）盲法12四、四、RCTRCT的应用范围的应用范围1临床治疗性或预防性研究临床治疗性或预防性研究应用应用RCT最多最多1）探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂）探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的结果差异，以评价试验药物的有效对照的结果差异，以评价试验药物的有效性及安全性性及安全性 2）探讨某一新药或新的治疗措施与传统治）探讨某一新药或新的治疗措施与传统治疗措施的结果差异，以判定新的疗法能否疗措施的结果差异，以判定新的疗法能否提高疾病的治疗或预防效果提高疾病的治疗或预防效果3）

6、用于大样本、多中心的随机对照试验）用于大样本、多中心的随机对照试验 13四、四、RCTRCT的应用范围的应用范围2RCT还可应用于疾病的还可应用于疾病的群体群体预预防和干预性研究防和干预性研究 3在特定的条件下，随机对照试验在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究也可以用于病因学因果关系的研究 14五、五、RCT资料的统计分析方法资料的统计分析方法计数指标的比较分析中，主要的指标包括治愈率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残率等。组件比较：卡方检验选用等级指标：Ridit分析考虑多种因素对结果的影响：Logistic 回归分析定量指标的比较分析中，定量指标的比较分析中，主要

7、指标为算主要指标为算术均数、几何均数及中位数等术均数、几何均数及中位数等 两组间的比较：两组间的比较：t检验检验 多组间的比较：多组间的比较：方差分析方差分析 五、五、RCTRCT资料的统计分析方法资料的统计分析方法16 如果不满足如果不满足t t检验和方差分析的条件：检验和方差分析的条件：秩和检验秩和检验 当考虑某一治疗性措施与结果的关系时：当考虑某一治疗性措施与结果的关系时：可可以做相关性分析以做相关性分析 多因素分析的方法：多因素分析的方法：如多元线性回归，获如多元线性回归，获得研究因素及其他因素对结果的贡献得研究因素及其他因素对结果的贡献 17五、五、RCT资料的统计分析方法资料的统计

8、分析方法五、五、RCT资料的统计分析方法资料的统计分析方法 RCT均为前瞻性研究，存在失访是必然的。不同的失访率对研究结果的影响不同，目前被广泛应用的估计失访影响大小的方法是治疗意愿性分析（intention to treat analysis , ITT ）.六、六、RCTRCT设计方案的优点与不足设计方案的优点与不足（一）（一）RCT设计方案的优点设计方案的优点 1.研究结果的真实性强研究结果的真实性强 2.可以有效的控制偏倚可以有效的控制偏倚 3.资料统计分析容易实施资料统计分析容易实施 4.结果的外推性强结果的外推性强19六、六、RCT设计方案的优点与不足设计方案的优点与不足（二） R

9、CT设计方案的缺点设计方案的缺点 1.存在潜在的伦理学影响存在潜在的伦理学影响 2.实施难度大实施难度大 3.样本代表性受限样本代表性受限 4.选择对照的局限性选择对照的局限性七、七、RCTRCT设计质量的评价标准设计质量的评价标准（一）样本量是否合适？（一）样本量是否合适？（二）是否是真正的随机对照试验？（二）是否是真正的随机对照试验？（三）是否对随机分组作了隐匿性处理？（三）是否对随机分组作了隐匿性处理？（四）是否为盲法的随机对照试验？（四）是否为盲法的随机对照试验？（五）是否有正确、合适的诊断标准、纳（五）是否有正确、合适的诊断标准、纳 入标准及排除标准？入标准及排除标准？（六）是否应用

10、合理的统计学方法？（六）是否应用合理的统计学方法？21第三节第三节 临床研究其他试验性设计方案临床研究其他试验性设计方案一、单病例随机对照试验（一、单病例随机对照试验（N of 1 RCTs ）二、交叉对照试验（二、交叉对照试验（cross-over design，COD）三、前后对照试验（三、前后对照试验（before-after Trials BAT）四、历史性对照试验（四、历史性对照试验（historical controlled trial，HCT）五、非随机对照试验（五、非随机对照试验（non-randomized controlled trial，NRCT）六、序贯试验（六、序贯试

11、验（sequential trial）22一、单病例随机对照试验一、单病例随机对照试验（一）单病例随机对照试验的概念及原理（一）单病例随机对照试验的概念及原理 单病例随机对照试验是指应用随机对照试验单病例随机对照试验是指应用随机对照试验的原理，以单个病例自身作为对照，评价多种的原理，以单个病例自身作为对照，评价多种药物的有效性及安全性，以筛选出最适宜的药药物的有效性及安全性，以筛选出最适宜的药物。物。23一、单病例随机对照试验一、单病例随机对照试验24（二）单病例随机对照试验的设计模式（二）单病例随机对照试验的设计模式一、单病例随机对照试验一、单病例随机对照试验（三）单病例随机对照试验的应用条

12、件：（三）单病例随机对照试验的应用条件： 非自限性疾病，病情较稳定且需较长时间服药的慢性非自限性疾病，病情较稳定且需较长时间服药的慢性疾病，也适用于一些少见病、特殊病的治疗试验。疾病，也适用于一些少见病、特殊病的治疗试验。（四）单病例随机对照试验的实施步骤（四）单病例随机对照试验的实施步骤（五）单病例随机对照试验的优点与缺点（五）单病例随机对照试验的优点与缺点1优点优点 结果有直接价值；短时间内从多种干预中选出结果有直接价值；短时间内从多种干预中选出最有效的方案；患者依从性高；可作为新药开发的前期试最有效的方案；患者依从性高；可作为新药开发的前期试验。验。2缺点缺点 基线不可比；外推性受限制基

13、线不可比；外推性受限制25一、单病例随机对照试验一、单病例随机对照试验（六）单病例随机对照试验的注意问题（六）单病例随机对照试验的注意问题其随机分组的对象是药物或干预措施，而不是患者双盲是不可缺少的环节洗脱期的确定应合适试验所用药物应有起效快、停药后药效消失快的特点注意结论的外推性二、交叉对照试验二、交叉对照试验 （一）概念（一）概念 该设计方案分为两阶段。首先将全部研该设计方案分为两阶段。首先将全部研究对象随机分为甲、乙两组。在第一阶段甲究对象随机分为甲、乙两组。在第一阶段甲组为试验组，乙组为对照组，分别采用试验组为试验组，乙组为对照组，分别采用试验和对照措施进行观察。此阶段研究结束后经和对

14、照措施进行观察。此阶段研究结束后经过一个休息时期（洗脱期），再进入第二阶过一个休息时期（洗脱期），再进入第二阶段。段。 27二、交叉对照试验二、交叉对照试验 （二）（二）COD 的设计模式的设计模式28二、交叉对照试验二、交叉对照试验 （三）（三）COD的应用条件和范围的应用条件和范围COD主要用于慢性疾病治疗效果的观察主要用于慢性疾病治疗效果的观察（四）（四）COD资料的统计分析方法资料的统计分析方法 1定量资料的分析定量资料的分析 t 检验、方差分析或秩检验、方差分析或秩和检验。和检验。 2. 定性资料的分析定性资料的分析 卡方检验卡方检验 （五）（五）COD的优点与缺点的优点与缺点 1优

15、点优点 除了具有除了具有RCT的一般优缺点外，还的一般优缺点外，还可消除个体差异的影响，增强组间可比性；节省研可消除个体差异的影响，增强组间可比性；节省研究样本。究样本。 2缺点缺点 临床使用上的局限性临床使用上的局限性29二、交叉对照试验二、交叉对照试验（六）（六）COD的注意问题的注意问题1.要确保两阶段实验结果的可比性要确保两阶段实验结果的可比性2.应在第一阶段处理措施的效应完全消失后再应在第一阶段处理措施的效应完全消失后再进行第二阶段的试验进行第二阶段的试验三、前后对照试验三、前后对照试验（一）概念（一）概念 前后对照试验（前后对照试验（before-after Trials，BAT）

16、是）是RCT的一种特殊类型。它是将同一的一种特殊类型。它是将同一受试对象在应用处理措施或者对照措施前后受试对象在应用处理措施或者对照措施前后的观察指标进行对比研究。试验过程分为试的观察指标进行对比研究。试验过程分为试验前、后相等的两个阶段。第一阶段使用对验前、后相等的两个阶段。第一阶段使用对照措施，第二阶段应用试验性措施。试验结照措施，第二阶段应用试验性措施。试验结束时，将前后两阶段的观察效果进行比较。束时，将前后两阶段的观察效果进行比较。 31三、前后对照试验三、前后对照试验（二）设计模式（二）设计模式NNeE1DE2DDD被研究的对象合格病例第一种措 施治疗时间洗脱期第二种措 施治疗时间结

17、果(2)结果(1) 前后对照研究的设计模式前后对照研究的设计模式32（三）前后对照试验的应用及注意问题（三）前后对照试验的应用及注意问题 多用于慢性疾病、病程较长或是慢性复发多用于慢性疾病、病程较长或是慢性复发性疾病的研究性疾病的研究注意：注意：必须有至少两种的处理措施；实验前后必须有至少两种的处理措施；实验前后两个阶段观察期或用药期必须相等；洗脱两个阶段观察期或用药期必须相等；洗脱期要有明确的规定。期要有明确的规定。（四）前后对照试验资料的统计分析方法（四）前后对照试验资料的统计分析方法 1）前后对照试验定性资料结果的分析）前后对照试验定性资料结果的分析 2）前后对照试验定量资料结果的分析）

18、前后对照试验定量资料结果的分析 33三、前后对照试验三、前后对照试验（五）前后对照试验的优、缺点（五）前后对照试验的优、缺点1.1.优点优点 消除个体差异的影响消除个体差异的影响 所需样本量小，统计效率高所需样本量小，统计效率高2.2.缺点缺点 如前后两阶段相隔太久，影响可比性如前后两阶段相隔太久，影响可比性 研究病种范围受限研究病种范围受限四、历史性对照试验（一）概念：（一）概念：历史性对照试验是将现在患历史性对照试验是将现在患某病的患者作为试验组，对之采用新的某病的患者作为试验组，对之采用新的干预措施。对照组不是在同时期确立的，干预措施。对照组不是在同时期确立的，而是将过去某一时期患同种病

19、的病例作而是将过去某一时期患同种病的病例作为对照组，这些患者患病时接受过传统为对照组，这些患者患病时接受过传统疗法或某种干预措施，然后比较两组的疗法或某种干预措施，然后比较两组的结果以判断新的干预措施的疗效。结果以判断新的干预措施的疗效。35四、历史性对照试验（二）设计模式（二）设计模式36（三）历史性对照试验的条件和资料来源（三）历史性对照试验的条件和资料来源1.以文献资料作对照以文献资料作对照2.以不同时期与试验组疾病诊断相同的患者作为对照以不同时期与试验组疾病诊断相同的患者作为对照（四）历史性对照试验的结果分析与统计分析方（四）历史性对照试验的结果分析与统计分析方法法（五）历史性对照试验

20、的优、缺点（五）历史性对照试验的优、缺点 1优点优点 提高患者依从性；节省研究敬畏和时间提高患者依从性；节省研究敬畏和时间 2缺点缺点 方案实施过程中存在较大的偏倚影响方案实施过程中存在较大的偏倚影响（六）历史性对照试验的注意问题（六）历史性对照试验的注意问题37四、历史性对照试验五、非随机对照试验（五、非随机对照试验（NRCT）（一）非随机对照试验的概念及设计模式（一）非随机对照试验的概念及设计模式 非随机对照试验是指未按随机化原非随机对照试验是指未按随机化原则将研究对象分组，而是由临床医师确则将研究对象分组，而是由临床医师确定研究对象的分组或按不同地点加以分定研究对象的分组或按不同地点加以

21、分组，一组作为试验组，另一组作为对照组，一组作为试验组，另一组作为对照组。经过一段时间观察后比较两组的疗组。经过一段时间观察后比较两组的疗效。效。 38（二）非随机对照试验的优点与不足（二）非随机对照试验的优点与不足 1优点优点 临床医师和患者均容易接受，临床医师和患者均容易接受，研究工作容易进行。研究工作容易进行。 2缺点缺点 两组基本的临床特点和主要预两组基本的临床特点和主要预后因素可能分布不均衡，缺乏严格的可后因素可能分布不均衡，缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差比性，使两组的结果产生偏差39六、序贯试验（六、序贯试验（sequential trial）（一）序贯试验的概念（一）序贯

22、试验的概念 序贯试验是在研究之前不规定样本量，序贯试验是在研究之前不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现有样本按研究次序以个例或者对子是对现有样本按研究次序以个例或者对子展开试验及分析，后面的试验由上一步试展开试验及分析，后面的试验由上一步试验的结果决定。分析的结果一旦达到所规验的结果决定。分析的结果一旦达到所规定的标准时，即可停止试验并做出结论。定的标准时，即可停止试验并做出结论。 可以根据序贯试验图进行具体判定。可以根据序贯试验图进行具体判定。40（二）（二） 序贯试验的设计类型序贯试验的设计类型质反应与量反应质反应与量反应封闭型与开放

23、型封闭型与开放型单向与双向单向与双向41（三）序贯试验的优点与不足（三）序贯试验的优点与不足 1.优点优点 省时、省时、 省力、省力、 省样本省样本 2.缺点缺点 仅适用于单指标的试验仅适用于单指标的试验42第四节第四节 队列研究队列研究 一、队列研究概述一、队列研究概述二、队列研究设计的主要内容二、队列研究设计的主要内容三、资料的收集三、资料的收集四、资料分析四、资料分析五、队列研究的偏倚及其控制五、队列研究的偏倚及其控制六、队列研究的优缺点六、队列研究的优缺点43一、队列研究概述一、队列研究概述（一）队列研究的概念及模式（一）队列研究的概念及模式 概念：队列研究是指在概念：队列研究是指在“

24、自然状态自然状态”下，根据某暴露因素的有无将选定的研下，根据某暴露因素的有无将选定的研究对象分为暴露组和非暴露组，随访观究对象分为暴露组和非暴露组，随访观察两组疾病及预后结局（发病、治愈、察两组疾病及预后结局（发病、治愈、药物反应、生存、死亡等）的差异，以药物反应、生存、死亡等）的差异，以验证暴露因素与研究疾病之间有无因果验证暴露因素与研究疾病之间有无因果联系的观察分析方法。联系的观察分析方法。 44设计模式设计模式45（二）队列研究的特点（二）队列研究的特点属于观察性研究属于观察性研究需要设立对照组需要设立对照组随访中可获得暴露与疾病发生的动态情况随访中可获得暴露与疾病发生的动态情况研究是由

25、因及果的研究是由因及果的（三）队列研究方法的分类（三）队列研究方法的分类前瞻性队列研究前瞻性队列研究历史性队列研究历史性队列研究双向队列研究双向队列研究47二、队列研究设计的主要内容二、队列研究设计的主要内容（一）研究对象的选择（一）研究对象的选择研究对象的条件研究对象的条件暴露组的选择暴露组的选择非暴露组的选择非暴露组的选择暴露组与非暴露组的可比性暴露组与非暴露组的可比性48（二）样本含量的确定非暴露组发病率（非暴露组发病率（P P0 0）：一般情况下常用一般）：一般情况下常用一般人群发病率代替非暴露组发病率。人群发病率代替非暴露组发病率。该因素引起的相对危险度估计值。该因素引起的相对危险度

26、估计值。 所希望达到的检验显著性水平（所希望达到的检验显著性水平（）。）。所希望达到的检验把握度（所希望达到的检验把握度（1-1-）：检验把握）：检验把握度也称检验效力，（度也称检验效力，（1-1-）越大，则需要的样）越大，则需要的样本量也越大。本量也越大。 49队列研究样本含量计算公式为：()()20121100ppqp+qpZ+qp2z=n式中P1为暴露组发病率、P0为非暴露组发病率。 p1= RRp0， q1 1-p1， q0 1-p0，(p0-p1)2， 1- pqpZ和Z分别为与、值相对应的标准正态分布分位数，可以查表得到。 50 实例：某医生采用队列研究的方法评价某医生采用队列研究

27、的方法评价某药物预防脑卒中再发的效果，得知不某药物预防脑卒中再发的效果，得知不用药者脑卒中的再发率为用药者脑卒中的再发率为23%23%，估计，估计RRRR值值为为0.50.5，设，设=0.05 ,=0.1,=0.05 ,=0.1,问需要多少问需要多少样本量？样本量？ 51已知：Z=1.96 Z=1.282 p0=0.23 q0=0.77p1=RRp0=0.50.23=0.115 q1=0.885 =（0.23+0.115）/2=0.173 =10.173=0.827 =0.23+0.115）/2=0.173 =1 0.173=0.827 52pq代入公式：代入公式：153152.040.230

28、.1150.8850.1150.770.231.2820.8270.1731.96n22即用药组和非用药组各需要即用药组和非用药组各需要153 例。考虑失访，例。考虑失访，须再加须再加10%左右的样本量，两组各实际需要样本左右的样本量，两组各实际需要样本量约为量约为170例。例。53（三）确定研究因素（三）确定研究因素（四）观察结局的确定（四）观察结局的确定（五）追踪观察期间的确定（五）追踪观察期间的确定54三、资料的收集三、资料的收集 收集的内容收集的内容 研究结局的指标研究结局的指标 因素的变动情况资料以及一些基线资料因素的变动情况资料以及一些基线资料55四、资料分析四、资料分析病例 非病

29、例 合计 发病率 暴 露 组aba+b=n1 a/n1 非暴露组 cdc+d=n0 c/n0 合 计a+c=m1 b+d=m0 a+b+c+d=t N 队列研究资料归纳整理表式中式中a/n1和和c/n0分别为暴露组的发病率和非暴露组分别为暴露组的发病率和非暴露组的发病率的发病率根据统计分析的要求，资料一般整理成下表根据统计分析的要求，资料一般整理成下表56（一）疾病发生（或死亡）频率的测量（一）疾病发生（或死亡）频率的测量 测量疾病发生或死亡的指标测量疾病发生或死亡的指标1. 发病发病(死亡死亡)密度（密度（ID) 指人群中发生的新病例与该人群中所有观察指人群中发生的新病例与该人群中所有观察对

30、象的观察时间总和之比。对象的观察时间总和之比。 公式公式 ：ID=I/Ti 式中式中ID为发病密度，为发病密度，I为观察期间发生的新为观察期间发生的新病例数，病例数，i 为为 每个观察对象的观察时间之和。每个观察对象的观察时间之和。 发病密度的分母常用人时来表示。上述公发病密度的分母常用人时来表示。上述公式也可表示为：式也可表示为：ID=I/PiTi 57计算暴露人年数计算暴露人年数 小样本暴露人年计算小样本暴露人年计算 大样本暴露人年计算大样本暴露人年计算 寿命表法计算人年寿命表法计算人年 58 暴露人年计算公式为：暴露人年计算公式为： LXIX+1/2（NXDXWX） IX+1IX+NXD

31、XWX 式中式中Lx为为X时间内暴露人年数，时间内暴露人年数，Ix为为X时间开时时间开时的人数，的人数，Nx为为X时间内进入队列的人数，时间内进入队列的人数，Dx为为X时间内出现结局的人数，时间内出现结局的人数，Wx为为X时间内失时间内失访的人数。访的人数。 规定观察当年内进入队列的个人均作规定观察当年内进入队列的个人均作1/2人年计人年计算，失访或出现结局的个人也作算，失访或出现结局的个人也作1/2人年计算。人年计算。592 2累积发病率累积发病率 60（二）因果联系强度指标的测量（二）因果联系强度指标的测量常用的因果联系强度指标：常用的因果联系强度指标：相对危险度（相对危险度（RR）归因危

32、险度（归因危险度（AR）归因危险度百分比归因危险度百分比(AR%)611相对危险度相对危险度 RR=CI1/CI0 RR=ID1/ID0意义：说明暴露组是非暴露组发病或死亡的多意义：说明暴露组是非暴露组发病或死亡的多少倍。少倍。 RR1，说明暴露因素与疾病无联系。，说明暴露因素与疾病无联系。RR1，说明存在，说明存在“正正”的暴露与疾病联系，暴的暴露与疾病联系，暴露因素是一种危险因素或有害因素。露因素是一种危险因素或有害因素。RRl，说明存在，说明存在“负负”的暴露与疾病联系，暴的暴露与疾病联系，暴露因素是一种保护性因素或有益因素。露因素是一种保护性因素或有益因素。62RR的可信限计算公式为的

33、可信限计算公式为(Miettinen法法) )Z(1UL2RR=RR,RR 式中式中RRL为为RR值的下限，值的下限，RRU为为RR值的上值的上 限，限，RR为相对危险度，为相对危险度，Z为可信区间水平的正态离差为可信区间水平的正态离差值，计算值，计算95%可信区间时可信区间时Z=1.96，2为卡方值。为卡方值。 63实例：实例：在探讨血液中儿茶酚胺与冠心病之间联在探讨血液中儿茶酚胺与冠心病之间联系的队列研究中，以高水平儿茶酚胺者为暴露系的队列研究中，以高水平儿茶酚胺者为暴露组，低水平儿茶酚胺者为非暴露组。追踪观察组，低水平儿茶酚胺者为非暴露组。追踪观察7年后两组的累积发病率分别为年后两组的累

34、积发病率分别为22%和和9%。 则：则：RR=22%/9%=2.44,说明高水平儿茶酚胺者说明高水平儿茶酚胺者患冠心病可能性是低水平儿茶酚胺者的患冠心病可能性是低水平儿茶酚胺者的2.44倍，倍，可信限为可信限为 1.581.583.773.77 。642归因危险度归因危险度 归因危险度用暴露组发病密度（死亡密度）归因危险度用暴露组发病密度（死亡密度）与非暴露组发病密度（死亡密度）之差或暴与非暴露组发病密度（死亡密度）之差或暴露组累积发病率（累积死亡率）与非暴露组露组累积发病率（累积死亡率）与非暴露组累积发病率（累积死亡率）之差表示：累积发病率（累积死亡率）之差表示： AR=ID1- ID0（或

35、（或 AR=CI1-CI0 ） 65 归因危险度表示暴露于某因素者中完全归因危险度表示暴露于某因素者中完全由该因素所致的发病率，或者说明暴露组由该因素所致的发病率，或者说明暴露组与非暴露组的发病差值特异地归因于暴露与非暴露组的发病差值特异地归因于暴露因素的程度。因素的程度。 上例资料所计算的归因危险度为上例资料所计算的归因危险度为13%.66 3归因危险度百分比归因危险度百分比 归因危险度百分比指暴露人群中由于归因危险度百分比指暴露人群中由于暴露于某因素导致的发病或死亡占暴露暴露于某因素导致的发病或死亡占暴露者发病或死亡的百分比，即在暴露病例者发病或死亡的百分比，即在暴露病例中疾病真正归因于暴

36、露的比例。其计算中疾病真正归因于暴露的比例。其计算公式如下：公式如下： AR%=（ID1-ID0）/ID1100% 或或AR%=（CI1-CI0）/CI1100%67 上例资料所计算的归因危险百分比为上例资料所计算的归因危险百分比为59.1%，说明高水平儿茶酚胺者中，说明高水平儿茶酚胺者中59.1%的冠心病是由高水平儿茶酚胺引起的。的冠心病是由高水平儿茶酚胺引起的。68（三）资料的统计分析（三）资料的统计分析以上例为例：暴露组（高儿茶酚胺组）的累积发病率为22%，非暴露组（低儿茶酚胺组）的累积发病率为13%，相对危险度为2.44。儿茶酚胺与冠心病之间联系的显著性检验： H0：RR1（儿茶酚胺与

37、冠心病之间无联系）H1：RR1（儿茶酚胺与冠心病之间有联系）69)01. 0( 22.1653871487122609)954444327()(2010122pnnmmNbcad70 上述结果表明，儿茶酚胺与冠心病之间有高度上述结果表明，儿茶酚胺与冠心病之间有高度显著的联系。显著的联系。 相对危险度的相对危险度的95%可信区间的估计：可信区间的估计：)22.1696. 11()1(44. 2,2ZULRRRRRR77. 344. 2)22.1696. 11(uRR58. 144. 2RR)22.1696. 11(L上述结果表明，相对危险度有上述结果表明，相对危险度有95%95%可能在可能在1.

38、581.583.773.77之间。之间。 71 2发病密度资料的分析发病密度资料的分析实例：为探讨实例：为探讨X X光射线与乳腺癌之间光射线与乳腺癌之间的联系，选择因患肺结核反复接受的联系，选择因患肺结核反复接受X X光透光透视检查的妇女为暴露组，同时选择患肺视检查的妇女为暴露组，同时选择患肺结核但接受结核但接受X X光透视很少的妇女为非暴露光透视很少的妇女为非暴露组，然后追踪观察两组乳腺癌的发生情组，然后追踪观察两组乳腺癌的发生情况。随访结果见下表。况。随访结果见下表。 72暴露组 非暴露组 合计 乳腺癌（随访中发病） 41（a） 15（b） 56（M1） 人年数（随访人年数） 28010（

39、N1） 19017（N0） 47027（T） 暴露组与非暴露的乳腺癌发病密度比较暴露组与非暴露的乳腺癌发病密度比较73（1 1）发病密度的计算）发病密度的计算暴露组乳腺癌暴露组乳腺癌 ID1 = I/PT = 41/28010 = 1.46/人年人年非暴露组乳腺癌非暴露组乳腺癌ID0 = I/PT = 15/19017 = 0.79/人年人年（2）相对危险度的计算）相对危险度的计算 RR=ID1/ID0=1.460.79 =1.86 74（3） X X光射线与乳腺癌之间联系的显著性光射线与乳腺癌之间联系的显著性检验采用计检验采用计 分检验法分检验法 H0：RR1 H1：RR108. 24702

40、719017280105647027562801041/N2201111TNNMTMascore 从标准正态分布表查从标准正态分布表查score=2.08，P0.019上述结果说明上述结果说明X X光线与乳腺癌之间有显著性联系。光线与乳腺癌之间有显著性联系。75（4）95%可信区间的估计可信区间的估计)08. 296. 11()1(86. 1,ZULRRRRRR34. 386. 1)08. 296. 11(URR40 . 186. 1)08. 296. 11(LRR上述结果说明，相对危险度有上述结果说明，相对危险度有95%可能在可能在1.043.34之间。之间。76五、队列研究的偏倚及其控制五

41、、队列研究的偏倚及其控制选择性偏倚选择性偏倚失访偏倚失访偏倚测量偏倚测量偏倚混杂偏倚混杂偏倚 77六、队列研究的优缺点六、队列研究的优缺点优点优点可直接得到可直接得到RRRR和和ARAR等指标，分析暴露于等指标，分析暴露于疾病之间的关系。疾病之间的关系。偏倚较小，循证证据级别高。偏倚较小，循证证据级别高。采用前瞻性研究设计。采用前瞻性研究设计。收集资料可以采用客观统一的方式实施。收集资料可以采用客观统一的方式实施。78缺点缺点需要较多的人力物力需要较多的人力物力随访时间长，容易失访随访时间长，容易失访改变暴露因素后容易产生偏倚改变暴露因素后容易产生偏倚难以保证除干预措施以外的其他条件基本相难以

42、保证除干预措施以外的其他条件基本相同同不使用少见病的研究不使用少见病的研究第五节第五节 病例对照研究病例对照研究一、病例对照研究概述一、病例对照研究概述二、病例对照研究设计的主要内容二、病例对照研究设计的主要内容 三、数据资料的整理分析三、数据资料的整理分析四、病例对照研究的偏倚及其控制四、病例对照研究的偏倚及其控制 五、优缺点五、优缺点六、病例对照研究的衍生类型六、病例对照研究的衍生类型80一、一、病例对照研究概述病例对照研究概述1.1.病例对照研究的定义和模式：病例对照研究的定义和模式： 定义：以现在确诊的患某特定疾病的患者定义：以现在确诊的患某特定疾病的患者作为病例，以未患有该病但具有可

43、比性的个体作为病例，以未患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问调查，实验室检查等方法，作为对照，通过询问调查，实验室检查等方法，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。存在着统计学上的关联。81 病例对照研究的模式：病例对照研究的模式：82属于观察性研究，不是试验性研究属于观察性研究，不是试验性研究需要设立对照组需要设立对照组 是由是由“果果”到到“因因”的研究的研究

44、不能明确证明而只能提示疾病与暴露是不能明确证明而只能提示疾病与暴露是否存在因果关系否存在因果关系 2. 病例对照研究的特点病例对照研究的特点83按研究目的分类按研究目的分类 探索性研究探索性研究 验证性研究验证性研究 按研究形式分类按研究形式分类 成组研究成组研究 群体匹配群体匹配 配比研究配比研究 个体匹配个体匹配3.3.病例对照研究的类型病例对照研究的类型844.病例对照研究的用途病例对照研究的用途评价干预措施的效果评价干预措施的效果研究药物不良反应研究药物不良反应用于疾病预后评价用于疾病预后评价探索疾病的可疑危险因素探索疾病的可疑危险因素进一步验证某个或某几个病因假说进一步验证某个或某几

45、个病因假说二、病例对照研究设计的主要内容二、病例对照研究设计的主要内容（一）研究对象的选择（一）研究对象的选择 1 1病例的选择和来源病例的选择和来源 2 2对照的选择和来源对照的选择和来源 86（二）样本含量的确定（二）样本含量的确定 影响病例对照研究样本量估计的四个因素影响病例对照研究样本量估计的四个因素1人群中暴露于该研究因素的暴露比例人群中暴露于该研究因素的暴露比例p0 2与该研究因素有关的相对危险度（与该研究因素有关的相对危险度（RR） 或暴露的比值比（或暴露的比值比（odds ratio，OR）的估计）的估计3第一类误差的概率第一类误差的概率( )4第二类误差的概率第二类误差的概率

46、( )，（，（1- ）为把握度，）为把握度， 往往取往往取90%或或80%87样本量的计算：样本量的计算：成组资料样本量计算公式：成组资料样本量计算公式：()()2012ppz+zqp2=nz为显著性水平为显著性水平 相应的标准正态差；相应的标准正态差；z 为为 相相应的标准正态差。应的标准正态差。z和和z 可通过查正态分布的可通过查正态分布的分位数表获得。分位数表获得。88 查表法：查表法：病例对照研究样本量（病例对照研究样本量（ 0.05（双侧），（双侧）， 0.10）ORp00.010.050.10.20.40.50.60.80.90.114202791376631242018230.5

47、63231286 6583472031821762293782.032066893782291761822033476583.01074236133857177891633194.059913477514651611172325.04069254373540489619410.01503623182024316613720.0561812111418245411589首先要明确调查因素的数量首先要明确调查因素的数量 对研究因素的暴露要有明确规定，要尽对研究因素的暴露要有明确规定，要尽可能地采取国际或国内统一的标准可能地采取国际或国内统一的标准对暴露因素进行定量或分级可以探讨暴对暴露因素进行定量

48、或分级可以探讨暴露因素与疾病之间的剂量反应关系露因素与疾病之间的剂量反应关系 90（三）暴露因素的确定及收集（三）暴露因素的确定及收集三、数据资料的整理分析三、数据资料的整理分析（一）资料的整理（一）资料的整理（二）数据的分析（二）数据的分析 1描述性统计描述性统计 2推断性统计推断性统计 非配比病例对照研究资料的分析非配比病例对照研究资料的分析 暴露因素分级资料分析暴露因素分级资料分析 1:1配对资料的分析配对资料的分析 分层资料分析分层资料分析 91 例：为了研究脂质代谢异常与冠心病例：为了研究脂质代谢异常与冠心病(CHD)(CHD)的关系进行了病例对照研究。选择的关系进行了病例对照研究。

49、选择8484名冠心病患者为病例组，对照包括医院对名冠心病患者为病例组，对照包括医院对照照8787例，健康体检例，健康体检7676例。检查他们血清中例。检查他们血清中低密度脂蛋白水平，调查结果如下：低密度脂蛋白水平，调查结果如下：非配比病例对照研究资料的分析非配比病例对照研究资料的分析92暴露情况病例组对照组合计低密度脂蛋白高41(a)33(b)74(n1)低密度脂蛋白正常43(c)130(d)173(n0)合计84(m1)163(m0)247931）比值比（）比值比（OR）：）： 反映具有高水平低密度脂蛋白者发生冠心反映具有高水平低密度脂蛋白者发生冠心病危险性为低密度脂蛋白正常者的病危险性为低

50、密度脂蛋白正常者的3.76倍。倍。76. 3=)4333()13041(= bc/ad=OR942）低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间）低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间联系的显著性检验联系的显著性检验H0：低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间：低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间无联系。无联系。H1：低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间：低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间有联系。有联系。显著性水平显著性水平=0.05。 9521.20=1737416384247)433313041(= nnmmtbcad (=2100122）P值小于值小于0.01，拒绝，拒绝H0 ，说明低密度脂蛋白异常，说明低密度脂蛋白异常

51、增高与冠心病之间有高度显著的统计学联系。增高与冠心病之间有高度显著的统计学联系。01. 0P ,63. 6 ,84. 3201. 0205. 0因自由度1 。963）比值比可信区间的估计）比值比可信区间的估计本例本例95%可信区间范围：可信区间范围：OR上限为上限为6.99，下限为下限为2.02 ，说明总体比值比有，说明总体比值比有95可能可能在在2.026.99之间。提示异常升高的低密之间。提示异常升高的低密度脂蛋白很可能与冠心病的发生有关。度脂蛋白很可能与冠心病的发生有关。99. 602. 276. 3OR,OR)21.2096. 11 (UL97例如男性吸烟量与肺癌的关系分析步骤：例如男

52、性吸烟量与肺癌的关系分析步骤：1）将收集到的暴露因素资料根据暴露因素）将收集到的暴露因素资料根据暴露因素的分级归纳整理成表的分级归纳整理成表 。暴露因素分级资料分析暴露因素分级资料分析 ：98每日吸烟支数合计01515病例2(c) 33(a1)250(a2)364(a3)649对照27(d) 55(b1)293(b2)274(b3)649合计29885436381298OR1.08.1011.5217.93992）计算各级的）计算各级的OR值值计算各分级的计算各分级的OR值时，通常以不暴露或低水值时，通常以不暴露或低水平的暴露作参考值。本例则以每日吸烟平的暴露作参考值。本例则以每日吸烟0支支作

53、为参考值为作为参考值为1。其他各级比值比为：。其他各级比值比为： 每日吸烟每日吸烟1 4支的比值比支的比值比10. 8552273311cbda100每日吸烟每日吸烟5 10支的比值比支的比值比每日吸烟每日吸烟15支以上的比值比支以上的比值比52.1122932702522cbda93.17=227427364=cbda=331013）对列联表内数据行卡方检验）对列联表内数据行卡方检验利用公式利用公式 2 =(A2 /nR nC )-1t ，计算得计算得2 =43.15，自由度，自由度=3，P0.001。1021:1配对资料的分析配对资料的分析例如：为探讨口服阿司匹林对脑梗塞复例如：为探讨口服

54、阿司匹林对脑梗塞复发的影响，按发的影响，按1:1配对进行了一项病例对配对进行了一项病例对照研究。将某医院一年中治愈出院后又照研究。将某医院一年中治愈出院后又复发的脑梗塞患者作为复发的脑梗塞患者作为“病例病例”，以同，以同期出院但未复发脑梗塞患者作为期出院但未复发脑梗塞患者作为“对对照照”，调查他们出院后阿司匹林的应用，调查他们出院后阿司匹林的应用情况。共情况。共179对病例与对照。对病例与对照。 1031）画出分析的表格）画出分析的表格 口服阿司匹林与脑梗塞复发联系的调查结果口服阿司匹林与脑梗塞复发联系的调查结果脑梗塞未复发脑梗塞复发对子数合计用药未用药用药20(a)114(b)134未用药2

55、6(c)19(d) 45对子数合计461331791042）比值比（）比值比（OR）的估计）的估计 1 1配比的病例对照研究中，比值比为配比的病例对照研究中，比值比为病例有暴露史而对照无暴露史的对子数与对照病例有暴露史而对照无暴露史的对子数与对照有暴露史而病例无暴露史的对子数之比。有暴露史而病例无暴露史的对子数之比。 ORc/b 本例比值比本例比值比OR=c/b=26/114=0.23，结果说明，结果说明，口服阿司匹林与脑梗塞复发之间的联系强度为口服阿司匹林与脑梗塞复发之间的联系强度为0.23，是一个保护因素，说明口服阿司匹林可，是一个保护因素，说明口服阿司匹林可以减少脑梗死的复发。以减少脑梗

56、死的复发。 1053）口服阿司匹林与脑梗死复发之间联系）口服阿司匹林与脑梗死复发之间联系的显著性检验的显著性检验H0：口服阿司匹林与脑梗死复发之间无：口服阿司匹林与脑梗死复发之间无联系。即联系。即OR1。H1：口服阿司匹林与脑梗死复发之间有：口服阿司匹林与脑梗死复发之间有联系。即联系。即OR1。1064）OR值的值的95%可信区间的计算可信区间的计算34. 0OR ,15. 0OR34. 0 ,15. 023. 0OROR,ORUL)3 .55/96. 11 ()Z1 (UL2上述结果说明，本例的总体比值比有上述结果说明，本例的总体比值比有95%的可能在的可能在0.15至至0.34之间。之间。

57、107上述结果表明，口服阿司匹林与脑梗死上述结果表明，口服阿司匹林与脑梗死复发之间有高度显著的联系。复发之间有高度显著的联系。在在1:1配比的病例对照研究中，当配比的病例对照研究中，当bc40时用连续性校正公式检验暴露因素与疾时用连续性校正公式检验暴露因素与疾病之间的联系。病之间的联系。该公式为：该公式为：)()1(22cbcb108分层资料分析分层资料分析 将按可能的混杂因素分层，分析暴露因素将按可能的混杂因素分层，分析暴露因素与疾病间的危险度。与疾病间的危险度。 暴露史 i 层病 例 对 照 合 计有无 ai bi N1i ci di N0i合 计 M1i M0i Ti 病例对照研究分层资

58、料归纳表109计算步骤包括：计算步骤包括：计算各层单个四格表的计算各层单个四格表的OR值值 。计算总的计算总的OR值：当各层的值：当各层的OR值接近时，值接近时， 可计算总的可计算总的OR值，即各层值，即各层OR合并的合并的OR值值 。计算总的计算总的 2值值 。估计总估计总OR值值95%的可信区间的可信区间 。110四、病例对照研究的偏倚及其控制四、病例对照研究的偏倚及其控制常见的偏倚：常见的偏倚：选择性偏倚选择性偏倚信息偏倚信息偏倚混杂偏倚混杂偏倚控制和防止偏倚的办法是：控制和防止偏倚的办法是： 在研究的三个阶段，即设计阶段、收集在研究的三个阶段，即设计阶段、收集资料阶段和资料分析阶段分别

59、控制可能资料阶段和资料分析阶段分别控制可能出现的偏倚。出现的偏倚。 111五、病例对照研究优缺点五、病例对照研究优缺点 112优点优点适用于罕见病的研究适用于罕见病的研究省钱，省力，易于实施省钱，省力，易于实施应用范围非常广泛应用范围非常广泛缺点缺点不适用于人群中暴露比例很低因不适用于人群中暴露比例很低因素的研究素的研究偏倚较大偏倚较大不能判断暴露与疾病的时序关系不能判断暴露与疾病的时序关系六、病例对照研究的衍生类型六、病例对照研究的衍生类型（一）巢式病例对照研究（一）巢式病例对照研究 巢式病例对照研究又称嵌入式病巢式病例对照研究又称嵌入式病例对照研究，套叠式病例对照研究，例对照研究，套叠式病例对照研究，队列内病例对照研究。是在一个队列队列内病例对照研究。是在一个队列基础上的病例对照研究或队列研究与基础上的病例对照研究或队列研究与病例对照研究结合的设计形式。病例对照研究结合的设计形式。 114