2型糖尿病生理病理到临床早期治疗方案的优化ppt课件

1、2 2型糖尿病型糖尿病从病理生理到临床早期治疗方案的优化从病理生理到临床早期治疗方案的优化Type 2 diabetes from pathophysiology to clinical programs to optimize the early treatment提提 要要 InsulinresistanceGenetic susceptibility,obesity, Western lifestyleType 2 diabetesIRb b-celldysfunctionb bRhodes CJ & White MF. Eur J Clin Invest 2002; 32 (S

2、uppl. 3):313.2 2型糖尿病病理生理型糖尿病病理生理 新理念新理念2 2型糖尿病病理生理新理念型糖尿病病理生理新理念高血糖高血糖核心病因 “ “三雄三雄” “” “八霸八霸”2 2型糖尿病的核心病因及结局型糖尿病的核心病因及结局大小血管并发症大小血管并发症肝糖生成增加肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减肌肉葡萄糖摄取减少少脂解增加脂解增加b b细胞功能障碍细胞功能障碍高血糖高血糖/IGTHDL , 小而致密小而致密LDL 高血压高血压内皮功能障碍内皮功能障碍/ 微蛋白尿微蛋白尿低纤维蛋白溶解状态低纤维蛋白溶解状态炎症炎症McFarlane S, et al. J Clin Endocrin

3、ol Metab 2001; 86:713718.Leiter LA Diabet Med 2005;22:9632008 ADA Banting Lecture DeFronzo年龄年龄基因基因高糖毒高糖毒性性高脂毒性高脂毒性肠泌素效肠泌素效应应胰淀粉样多肽（胰淀粉样多肽（IAPP）沉）沉积积b b细胞质量减少细胞质量减少胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛素原处理减退胰岛素原处理减退胰岛素抵抗胰岛素抵抗遗传和环境因素遗传和环境因素生理状态下的生理状态下的 b b 细胞代偿与调节细胞代偿与调节胰岛细胞增殖胰岛素分泌葡萄糖稳态与稳态的打破葡萄糖稳态与稳态的打破病理状态下病理状态下b b细胞功能的变

4、化细胞功能的变化b b细胞功能异常对胰岛分泌的影响细胞功能异常对胰岛分泌的影响b b细胞的数量减少与细胞的数量减少与b b细胞功能细胞功能胰岛素抵抗的发生机理胰岛素抵抗的发生机理b b细胞功能细胞功能受损和胰岛素抵抗受损和胰岛素抵抗脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加肝脏葡萄糖输出增加高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗b b细胞功能异常细胞功能异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与b b细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联T2DM胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与b b细胞细胞功能之

5、间的相互作用功能之间的相互作用 0 25 50 75 100 胰岛细胞功能胰岛细胞功能胰岛素抵抗胰岛素抵抗晚发晚发晚发晚发MODY年龄年龄早发早发自然衰自然衰老老严重胰岛素抵严重胰岛素抵抗抗*nUKPDS试验后试验后10年随访年随访nACCORD研究研究nADVANCE研究研究nVADT研究研究2 2型糖尿病治疗的循证之路型糖尿病治疗的循证之路 A reduction in HbA1c is associated with a reduction in complications UKPDSDeaths related to diabetes*21%Stratton IM et al. BMJ

6、 2000; 321: 405412.Microvascular complications e.g. kidney disease and blindness *37%12%Amputation or fatal peripheral blood vessel disease*43%Stroke*Heart attack*14%* p8年5+7.2微血管- CV事件VADT研究N=17912008老年血糖控制不佳患者（60.4岁）病程：11.5年5.69.4- 微血管- 大血管ACCORDN=102512008老年CV高危（62岁）病程10年3.5+8.1微血管死亡提前终止研究- CV事件早

7、期治疗长期控制UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 83753 / ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59. / The ADVANCE Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72. / Abraira C.et al Diab Obes Metab 2008,July 29四大临床循证医学试验的启示启示一启示一早期治疗、长期控制是降低早期治疗、长期控制是降低T2DMT2DM大血管并发症的大血管并发症的关键。早期良好血糖控制对多年后的疾病预后关键。早期良好血糖控制对多年后的疾病

8、预后有正向代谢记忆效应。应重视患者早期、有正向代谢记忆效应。应重视患者早期、长期的血糖控制；长期的血糖控制；0 2 4 6 8 10 12 低血糖HbA1cHDL年龄之前的事件 风险率 P值 4.042(1.449,11.276) 0.011.214(1.038,1.417) 0.020.699(0.536,0.910) 0.012.090(1.518,2.877) 0.013.116(1.744,5.567) 0.01启示二：低血糖可预示死亡风险，强化降糖应尽量减少低血糖风险。血启示二：低血糖可预示死亡风险，强化降糖应尽量减少低血糖风险。血糖波动，降低患者治疗依从性，增加长期平稳控糖的难度；

9、糖波动，降低患者治疗依从性，增加长期平稳控糖的难度；4Duckworth W et al. VA Diabetes Trial. American Diabetes Association Scientific Meeting, June 8, 2008.结果（强化 vs. 标准）ACCORD研究结束时的中位HbA1c6.4 vs. 7.5死亡 全因死亡（%） 心血管死亡（%）5.0 vs. 4.02.6 vs. 1.8非致死性心梗（%）3.6 vs. 4.6非致死性卒中（%）1.3 vs. 1.2主要的需要治疗的低血糖事件(ACCORD)，严重低血糖(ADVANCE)（%/年）3.1 vs.

10、 1.0体重增加（kg）3.5 vs. 0.4目前吸烟（%）10 vs. 10Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2008;358:2630-3. ACCORD研究低血糖可能提高患者死亡率 VADT研究 心血管死亡的预示因子四大临床循证医学试验的启示四大临床循证医学试验的启示三30ADVANCEADVANCE，ACCORDACCORD和和VADT VADT 关于降糖目标的启示关于降糖目标的启示Skyler J, et al. Diabetes Care 2009;32:187192.ADA: 美国糖尿病协会 AHA: 美国心脏协会 ACC: 美国心血管学会住院患者血糖控

11、制目标住院患者血糖控制目标 危重患者危重患者n血糖目标血糖目标140-180mg/dl140-180mg/dl（7.8-7.8-10mmol/L10mmol/L）n当血糖当血糖180mg/dl180mg/dl（10mmol/L10mmol/L）时开始胰岛素治疗）时开始胰岛素治疗n对大部分危重患者保持血糖在对大部分危重患者保持血糖在140-180mg/dl140-180mg/dl（7.8-10mmol/L7.8-10mmol/L）n进一步降低血糖可能有更多的进一步降低血糖可能有更多的潜在益处潜在益处 一般住院患者一般住院患者n保持空腹保持空腹/ /餐前血糖餐前血糖140mg/dl140mg/dl

12、（7.8mmol/L7.8mmol/L）n调整降糖方案至血糖调整降糖方案至血糖100mg/dl100mg/dln保持随机血糖保持随机血糖180mg/dl180mg/dl（10mmol/L10mmol/L）n对之前接受严格血糖控制且平稳的患对之前接受严格血糖控制且平稳的患者需要更严格的血糖控制目标者需要更严格的血糖控制目标n对短期高血糖患者或并发症较严重的对短期高血糖患者或并发症较严重的患者，血糖控制目标较松患者，血糖控制目标较松不推荐180mg/dl（ ENDOCRINE PRACTICEENDOCRINE PRACTICE Diabetes Care May.13.2009 ）AACE-AD

13、A共识共识2 2型糖尿病治疗的目的型糖尿病治疗的目的 近期目的近期目的 血糖达标或接近达标，保护靶器官，防治各种微血管和大血管并发症，尤其是心脑血管事件。2型糖尿病治疗面临的挑战型糖尿病治疗面临的挑战优化血糖管理策略优化血糖管理策略REACH原则原则(Lancet May 2009 ACC/ADA/AHA)优化治疗方案选择优化治疗方案选择SELECT原则原则Ralph A. DeFronzo, MD 提出：提出：生活方式+三药联合：TZD+ MET+ GLP-1类似物“三联三联”治疗模式治疗模式Smooth Reduction-平稳（安全）降糖S SEarly Reduction-早期降糖E

14、ELong -Term Reduction-长期降糖L LEffective Reduction-有效降糖E ECombination Therapy-联合治疗C CTotal Risk Reduction-降低或逆转相关危险因素T TFrom Goldstein Am J Cardiol Suppl. 2002噻唑烷二酮类通过噻唑烷二酮类通过PPAR的介导的介导同时作用于三个病理生理缺陷同时作用于三个病理生理缺陷脂肪脂肪组织组织 FFAFFA动员动员 TNF- TNF- 脂联素脂联素 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类PPAR肌肉肌肉肝脏肝脏- -细胞细胞胰岛素胰岛素分泌分泌血管血管内皮内皮功能功能

15、XSmooth Reduction-平稳降糖平稳降糖噻唑烷二酮噻唑烷二酮和二甲双胍作用方式互补和二甲双胍作用方式互补肝脏肝脏肌肉肌肉胰胰腺腺脂肪组织脂肪组织血糖血糖TZD降低脂肪分解，减少降低脂肪分解，减少游离脂肪酸游离脂肪酸二甲双胍减少肝脏葡萄糖产生，有弱二甲双胍减少肝脏葡萄糖产生，有弱的胰岛素增敏作用的胰岛素增敏作用TZD改善改善细胞功能细胞功能TZD减少肝脏葡萄减少肝脏葡萄糖产生糖产生肠肠道道TZD改善胰岛素介导的改善胰岛素介导的葡萄糖摄取葡萄糖摄取Smooth eduction-平稳降糖平稳降糖噻唑烷二酮类和二甲双胍作用位点互补噻唑烷二酮类和二甲双胍作用位点互补 *6个月后与基线时的比

16、较 骨骼肌骨骼肌2脂肪组织脂肪组织3与基线相比，脂肪组织的葡萄糖摄取 罗格列酮 (4 mg b.d) 二甲双胍 (1 g b.d)0504030201029%17%p 0.01p 0.05肝脏肝脏1罗格列酮 (4 mg b.d)二甲双胍(1 g b.d)0963肝糖摄取 mol/min/L-1/PM 1512p = 0.018p = 0.001n=9n=11二甲双胍 (1 g b.d.)n = 13p = ns罗格列酮 (4 mg b.d.)n = 14p 0.0140302010050骨骼肌葡萄糖摄取*胰岛素刺激之后安慰剂n = 14p = ns38%Iozzo P et al. Diabe

17、tes Care 2003; 26: 20692074. Ref1/2071/3 and Ref 1/2072/ fig 1Hallsten K et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): 34793485. Ref2/3480/table 1 & 3482/1/3 & 3483/fig 5Virtanen KA et al. Diabetes 2003; 52: 283289. Ref 3/283/1 and Ref 3/286/1Smooth eduction-平稳降糖平稳降糖TZD 二甲双胍二甲双胍低血糖发生率低低血糖发生率低 体重无明显增加体

18、重无明显增加 13.3%2.9%02468101214二甲双胍二甲双胍 + 格列本脲格列本脲(n = 72)二甲双胍二甲双胍 + 马来酸马来酸罗格列酮罗格列酮(n = 69)低血糖低血糖(%)与与基线相比较体重的平均基线相比较体重的平均改变改变(kg )RSG+METMETRSG1.52.90.03 2 1 0 -1 -2 -3Rosenstock J, et al. Diab Obes Metab 2006; 8:650660.Safe eduction-安全降糖安全降糖Stumvoll M et al. Lancet 2005; 365:13331346. GlaxoSmithKline.

19、 Avandamet Summary of Product Characteristics, January 2006. Ovalle F, et al. Diabetes Care 2004; 27:25852589. Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283:16951702. Jones TA, et al. Diabetes Obes Metab 2003; 5:163170.噻唑烷二酮改善噻唑烷二酮改善细胞功能的可能机制细胞功能的可能机制胰腺胰腺降低血糖水平降低血糖水平降低血清胰岛素水平降低血清胰岛素水平改善改善细胞功能细胞功能降低游离脂肪酸水平降低游离脂肪酸

20、水平减少减少b b细胞负担细胞负担糖毒性糖毒性脂毒性脂毒性减少胰岛淀粉样变减少胰岛淀粉样变Early eductio-早期降糖早期降糖罗格列酮影响胰岛素原罗格列酮影响胰岛素原/胰岛素比率胰岛素比率 b b 细胞功能的标志细胞功能的标志Smith S A et al 2004 J Clin Endo Metab 89: 6048*自基线变化的中位数自基线变化的中位数 (PI:IRI)*P 0.05 与安慰剂或SU比SURSG 4 mg/天天 RSG 8 mg/天天 安慰剂安慰剂0.080.060.040.0200.020.040.06n = 158RSG vs 安慰剂安慰剂(26周周)RSG v

21、s SU(52 周周)n = 166n = 169n = 157n = 152n = 1450.080.060.040.0200.020.040.06Early eductio-早期降糖早期降糖 早期干预可减少发展为糖尿病的风险早期干预可减少发展为糖尿病的风险1Lindstrm J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108S113. 2Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20:537544. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346:393403. 4Karunakaran S,

22、et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1):5660. 5Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49:289297. 6Chiasson JL, et al. Lancet 2002; 359:20722207. 7Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27: 155161. 8Knowler WC, et al. Diabetes 2005; 54:11501156.9Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:27962803. 10DREA

23、M Trial Investigators. Lancet 2006; 368:10961105. *vs controlvs placebo 62%62% 罗格列酮DREAM10DPS158%*42%*58%31%DPP826%*50%0%28%*25%37%大庆2DPP3DPP3FHSG4生活方式生活方式格列奇特二甲双胍二甲双胍 + 生活方式IDPP5IDPP5STOP-NIDDM6阿卡波糖曲格列酮75%75% TRIPOD9奥利斯特 + 生活方式XENDOS7非噻唑烷二酮类药非噻唑烷二酮类药二甲双胍噻唑烷二酮类药噻唑烷二酮类药Early eductio-早期降糖早期降糖ADOPT Ple

24、nary Session. 19th IDF World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, December 2006 (accessed 17.05.2007).罗格列酮罗格列酮0 0202040406060二甲双胍二甲双胍格列本脲格列本脲时间时间 ( (月月) )575745453333HbAHbA1C 1C 7% 7%的平均时间的平均时间噻唑烷二酮噻唑烷二酮唯一拥有长期血糖控制证据的降糖药物唯一拥有长期血糖控制证据的降糖药物 ADOPT研究Long-Term Reductio长期降糖长期降糖传统药物和传统药物和TZD控制血糖的持久性比

25、较控制血糖的持久性比较时间时间(年年)时间时间(年年)HbA1c的变化的变化(%)HbA1c的变化的变化(%)Handfeld(n=250)Tan(n=297)UKPDS(n=1573)Chicago(n=230)ADOPT(n=1441)PERISCOPE(n=181)Handfeld(n=250)Tan(n=270)Chicago(n=232)ADOPT(n=1456)PERISCOPE(n=178)Glimepiride 格列美脲，Glyburide 格列本脲，Gliclazide 格列齐特，Rosiglitazone 罗格列酮，PIO 吡格列酮Long-Term Reductio长期降

26、糖长期降糖TZDTZD：直接的胰岛素增敏剂：直接的胰岛素增敏剂Effectiv Reductio有效降糖有效降糖TZD+二甲双胍二甲双胍改善改善b b细胞功能细胞功能 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗所有患者单用二甲双胍治疗血糖控制不佳*P 30 kg/m2MET + 安慰剂安慰剂MET + RSG 4 mg/天天MET + RSG 8 mg/天天n =80 42 93 118 59 100101020*03040超重和肥胖超重和肥胖患者患者与与基线相比较基线相比较细胞功能细胞功能的改变的改变 (%, HOMA )401*1232567MET + 安慰安慰剂剂MET + RSG 4 mg天天MET

27、 + RSG 8 mg天天超重和肥胖超重和肥胖患者患者与与基线相比较胰岛素抵抗的改变基线相比较胰岛素抵抗的改变 (HOMA )BMI 2530 kg/m2n =80 42 93 118 59 100BMI 30 kg/m2 Effectiv Reductio有效降糖有效降糖TZD TZD HbA1c1%HbA1c1%MET MET HbA1c1.5%HbA1c1.5%GLP-1 GLP-1 HbA1c 0.8%HbA1c 0.8%Effectiv Reductio有效降糖有效降糖TZD+MET+GLP-1应根据应根据HbA1cHbA1c的控制情况采取的控制情况采取早期联合药物治疗早期联合药物治

28、疗2型糖尿病防治指南.中华内分泌代谢杂志.2008.24(2):2-1-22.超重 BMI24,肥胖282007年版中国2型糖尿病防治指南Combination Therapy -联合治疗联合治疗HbAHbA1C1C (%) (%)时间时间 ( (月月) )6.56.57.07.07.57.58.08.08.58.59.09.00 03 36 69 91212151518182121242427273030 罗格列酮罗格列酮 + + 二甲双胍二甲双胍 ( (最高剂量最高剂量 8 8 mg/mg/天天) (2.5 ) (2.5 g/g/天天) ) 延长开放性研究延长开放性研究; ; 研究对象研究对象 ( (n = 222)n = 222)共共观察观察3030月月 TZD+MET联合治疗可使联合治疗可使HbA1c水平持久改善水平持久改善 Jarivala S et al. Diabet Med 2003; 42(Supplement 1): P277延长开放性研究延长开放性研究Combination Therapy -联合治疗联合治疗9HbA1c(%) =0.5%P0.00150012378随机化后的时间随机化后的时间（年）（年）安慰安慰剂剂阿卡阿卡波糖波糖现有治疗基础加阿卡波糖现有治疗基础加阿卡波糖HbA1c短暂降低后复逐渐升高短暂降低后复逐渐升高10987加加用