我国临床抗感染治疗面临的困境与应对策略liu

1、 我国临床抗感染治疗面临的困我国临床抗感染治疗面临的困境与应对策略境与应对策略解放军总医院刘又宁解放军总医院刘又宁感染性疾病与其他疾病的根本区别感染性疾病与其他疾病的根本区别 应重视致病原、宿应重视致病原、宿主、药物三者间辩主、药物三者间辩证关系证关系:q致病原种类、数量、致病原种类、数量、毒力毒力q宿主一般状态、合并宿主一般状态、合并疾病、免疫功能疾病、免疫功能q药物剂量、疗程、体药物剂量、疗程、体外活性、外活性、PK/PD、毒、毒副作用副作用致病原的地区差异致病原的地区差异q不同国家不同国家/地区，同一感染性疾病的致病原地区，同一感染性疾病的致病原组成与耐药会有很大区别组成与耐药会有很大区

2、别q不能照抄国外指南来指导本国临床不能照抄国外指南来指导本国临床轻症轻症CAP是否应首选大环内酯？是否应首选大环内酯？肺念珠菌病是否真的非常少见？肺念珠菌病是否真的非常少见？我国大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌与众不同的耐我国大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌与众不同的耐药特性：产药特性：产ESBLs，对喹诺酮高度耐药，对喹诺酮高度耐药ATS/IDSA 2001年颁布的年颁布的CAP指南推荐指南推荐:大环内酯类药物阿奇霉素或克拉霉素应作大环内酯类药物阿奇霉素或克拉霉素应作为既往健康患者的首选药物为既往健康患者的首选药物Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(7):1730-175

3、4 我国肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率：我国肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率：远高于欧美国家远高于欧美国家国国 家家大环内酯耐药率大环内酯耐药率主要耐药表型主要耐药表型主要耐药基因主要耐药基因数据来源数据来源中中 国国75.5%cMLSermB(89.2%)Zhao T, Liu Y. AAC， 2004; 48(10):4040德德 国国7.7%MmefEAlxander project，42th ICAAC, 2002, 9.27,San Diego 意大利意大利35.9%MmefE英英 国国11.5%MmefE美美 国国28.8%MmefE我国肺炎链球菌对大环内酯耐药表型和基因型我

4、国肺炎链球菌对大环内酯耐药表型和基因型赵铁梅，刘又宁赵铁梅，刘又宁. .中华内科杂志中华内科杂志.2004.2004；4343（5 5）:329-332/AAC:329-332/AAC，20042004；（；（1010）：）： 4040-40414040-4041耐药表型耐药表型基因型基因型N=148IDIDSA/ATS Co Cons sensus sus Gu uidel lines os on th the MaManaagem ment of Ct of CAP in AdultsultsClinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772ATS/ID

5、SAATS/IDSA最新颁布的最新颁布的CAPCAP指南虽然仍然推荐大环指南虽然仍然推荐大环内酯类药物为既往健康患者的首选药物，但特别强内酯类药物为既往健康患者的首选药物，但特别强调指出，在大环内酯类药物耐药水平较高的地区，调指出，在大环内酯类药物耐药水平较高的地区，应选择其他抗菌药物应选择其他抗菌药物Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335我国回顾性调查肺念珠菌病有关结果我国回顾性调查肺念珠菌病有关结果1998年1月至2007年12月中国10个城市16个中心诊断的肺念珠菌病共162例，占肺真菌病的占肺真菌病的34%我国各地区肺炎克雷伯杆菌和大肠杆

6、菌我国各地区肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌中中ESBLs的产生率的产生率地 区 肺克 大肠北京地区 301医院（07年） 24.1% 47.6% 协和医院 50% 31.8%天津医科大学 91.7% 100%广州中山大学 22.7% 48.4%沈阳医科大学 50% 76.9%福建医科大学 50% 83.3% 注：除特殊注明外，均为注：除特殊注明外，均为2003年数据年数据国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化国家或地区国家或地区 年代与频率年代与频率 北京北京 1993: 3.3% 1996: 58% 1998: 62.8%上海上海 1996: 56% 1998:

7、56.1%武汉武汉 1996: 43% 1999: 53.0%广州广州 1999: 79.8%美国、英国、加拿大美国、英国、加拿大 1996: 0%-1.0%北欧、中欧、南欧北欧、中欧、南欧 1998: 0.2%-0.14%2003-2004年我国不同城市年我国不同城市10家教学医院调查结果家教学医院调查结果ESBLs发生率发生率环丙沙星耐药率环丙沙星耐药率大肠埃希菌大肠埃希菌57%77%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌42.3%43%王辉, 等.中华检验医学杂志. 2005, 28(12): 1295-1303.我国常见抗感染治疗误区我国常见抗感染治疗误区1、抗感染药不是退热药、抗感染药不是退热药发

8、热原因发热原因感染：细菌、真菌、支原体、病毒等感染：细菌、真菌、支原体、病毒等非感染：肿瘤、自身免疫疾病、药物热等非感染：肿瘤、自身免疫疾病、药物热等典型病例：典型病例：某患者，青年男性，既往体健。因某患者，青年男性，既往体健。因 CAP在外院在外院治疗，咳嗽、咳痰病状及影像学均好转，但因治疗，咳嗽、咳痰病状及影像学均好转，但因持续发热而不断升级抗感染药，导致严重肺真持续发热而不断升级抗感染药，导致严重肺真菌感染而转诊我院菌感染而转诊我院抗感染药物抗肿瘤药物心血管系统药物神经系统药物外用药物水、电平衡药物代谢类药物维生素类药物血液系统药物呼吸系统药物消化系统药物生物制品专科用药5165例例AD

9、R病例所涉及药物种类病例所涉及药物种类医药导报医药导报.2002,21:100 抗菌药物是高风险药物抗菌药物是高风险药物 q西方发达国家医院抗菌药物的使用率约为30%，美国是20%、英国是22%。q我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是： 三级医院70%， 二级医院80%， 一级医院90%。肖永红. 中国感染控制杂志. 2009;8(4):225-227.2、给药途径：静脉输液比口服有效？q据国家发改委有关人士透露 ，2009年中国人均输液8瓶，远远高于国际上2.5-3.3的水平 q静脉给药的利弊q肠道功能正常时，生物利用度高的药物应尽量口服，比如喹诺酮类、利奈唑胺等药物3、盲

10、目过度预防用药、盲目过度预防用药q无菌手术预防用抗生素方案：应在手术切开前1小时内再开始给药，若手术时间超过预防药物的2个半衰期，术中可补充给药，但在大多数情况下，用药不应超过24小时；选择万古霉素或氟喹诺酮类作为预防用药应慎重。（CID，38：1706，2004）q应用广谱抗生素后的预防性抗真菌q脏器移植后的极端情况4、逐步升级还是重拳猛击、逐步升级还是重拳猛击q区别轻、重患者：区别轻、重患者：APACH 、CURB-65评分等评分等q轻症患者：单纯敏感菌，宿主免疫功能正轻症患者：单纯敏感菌，宿主免疫功能正常常q重症患者：应尽快给予高效、广谱抗菌药重症患者：应尽快给予高效、广谱抗菌药物物重症

11、肺炎早期针对性治疗与预后的关系：重症肺炎早期针对性治疗与预后的关系：起始充分治疗显著降低死亡率起始充分治疗显著降低死亡率归因死亡定义为院内获得性肺炎为死亡的首要原因或原因之一。Nieves Sopena, Miquel Sabri. Chest 2005;127;213-2195、只注重抗感染药物治疗，而忽视、只注重抗感染药物治疗，而忽视患者一般状态及脏器功能的改善。患者一般状态及脏器功能的改善。6、正确判读微生物培养阳性、正确判读微生物培养阳性与体外药敏的意义与体外药敏的意义q区别定植与污染区别定植与污染q不同病原体阳性的临床意义不同不同病原体阳性的临床意义不同q体外与体内情况不同体外与体内

12、情况不同如何区别细菌定植与污染如何区别细菌定植与污染痰培养阳性但临床无下呼吸道感染征象痰培养阳性但临床无下呼吸道感染征象针对痰培养阳性细菌治疗结果（敏感性，剂针对痰培养阳性细菌治疗结果（敏感性，剂量，疗程）量，疗程）血培养血培养MRSE阳性阳性CAP患者非发酵菌培养阳性患者非发酵菌培养阳性多种细菌生长时怎样判定多种细菌生长时怎样判定建立人工气道后，下呼吸道是否建立人工气道后，下呼吸道是否“正常正常”情情况下就有细菌定植况下就有细菌定植定量培养：定量培养：107,105,103痰中不同种类病原微生物痰中不同种类病原微生物培养阳性临床意义不同培养阳性临床意义不同肺炎链球菌肺炎链球菌非典型致病原非典

13、型致病原曲菌、隐球菌曲菌、隐球菌原虫原虫嗜麦芽窄食假单胞菌嗜麦芽窄食假单胞菌念珠菌念珠菌上呼吸道常见定植菌上呼吸道常见定植菌除痰外其他部位标本分离到同样致病原除痰外其他部位标本分离到同样致病原血行播散性肺炎（金葡菌，念珠菌）血行播散性肺炎（金葡菌，念珠菌）无菌浆膜腔积液与痰分离到同种致病原无菌浆膜腔积液与痰分离到同种致病原尿、便、痰分离到同一种细菌或真菌尿、便、痰分离到同一种细菌或真菌上消化道定植菌与痰菌一致的意义上消化道定植菌与痰菌一致的意义体外药敏的意义体外药敏的意义q体外与体内情况不同体外与体内情况不同组织渗透率：组织渗透率：大环内酯类、喹诺酮类、利奈唑胺等药物组织渗透大环内酯类、喹诺酮

14、类、利奈唑胺等药物组织渗透率高率高血脑屏障血脑屏障微环境（微环境（PH值、血浆蛋白浓度等）影响病原值、血浆蛋白浓度等）影响病原体形态功能、药物理化性质体形态功能、药物理化性质穿透细胞膜的能力穿透细胞膜的能力0 0 阿莫西林阿莫西林( ( 500mg tid)500mg tid)红霉素红霉素( (500mg tid.)500mg tid.) 头孢呋辛头孢呋辛(500mg QD)(500mg QD) 血清血清 肺组织肺组织血清血清 肺组织肺组织血清血清 肺组织肺组织血清血清 肺组织肺组织2 24 46 68 810101212141416161818 克拉霉素克拉霉素(500mg bid.)(50

15、0mg bid.)几种抗菌药物的细胞膜穿透力比较几种抗菌药物的细胞膜穿透力比较7、抗感染药的疗程与用药间隔时间、抗感染药的疗程与用药间隔时间q通常情况，通常情况，AECOPD：3-5天，天，CAP：7-10天，简单尿天，简单尿路感染路感染3-6天（天（Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD001535）。）。q与致病原特性有关：与致病原特性有关：耐药性：敏感，多耐药，泛耐药，全耐药等耐药性：敏感，多耐药，泛耐药，全耐药等组织破坏力：军团菌，组织破坏力：军团菌，MRSA，铜绿假单胞菌，真菌等较强，铜绿假单胞菌，真菌等较强q与药物特性有关：与药

16、物特性有关：PK/PD特性，时间特性，时间/浓度依浓度依赖，赖，PAE浓度依赖性时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类阿奇霉素大环内酯类、阿奇霉素大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药唑类抗真菌药主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC/MICC Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参

17、数TMIC和和AUC/MIC主要参数主要参数 AUC/MIC 抗菌药物依据PK/PD分类图11.加替沙星杀菌曲线 02468101200.5124681224时间（h）lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC图13.哌拉西林杀菌曲线 02468101200.5124681224时间(h)lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC图12.阿米卡星杀菌曲线 02468101200.5124681224时间(h)lgcfu/ml0MIC1/4MIC1MIC4MIC8MIC16MIC64MIC几种抗菌药物的杀菌曲线比较用药后

18、时间血清或组织药物浓度用药方案还应抗菌药物考虑的防细菌耐药变异浓度（MPC）8、医疗领域外的抗感染药、医疗领域外的抗感染药滥用情况严重滥用情况严重q农牧业农牧业q化装品化装品抗生素在食用动物中使用的目的q治疗预防治疗预防 由细菌感染引起的疾病由细菌感染引起的疾病。由于食用动物肠道细菌感染常见。由于食用动物肠道细菌感染常见，故喹诺酮类广泛应用，故喹诺酮类广泛应用q饲料添加剂饲料添加剂 促进食用动物的生长促进食用动物的生长，即通过调节其肠道寄生菌，提高，即通过调节其肠道寄生菌，提高饲料的利用率饲料的利用率二氟沙星、沙拉沙星二氟沙星、沙拉沙星美国美国恩诺沙星、达诺沙星、二氟沙星、沙拉沙星恩诺沙星、达

19、诺沙星、二氟沙星、沙拉沙星欧共体欧共体恩诺沙星、氧氟沙星、达诺沙星、二氟沙星恩诺沙星、氧氟沙星、达诺沙星、二氟沙星日本日本恩诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、培恩诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、洛美沙星氟沙星、洛美沙星中国中国喹诺酮种类喹诺酮种类国家国家各国批准使用喹诺酮种类情况9、继续教育的客观性和科学性、继续教育的客观性和科学性q厂商赞助的继续教育为广大医务工作者提厂商赞助的继续教育为广大医务工作者提供了宝贵的学习机会供了宝贵的学习机会q部分厂家的宣传缺乏公正，容易误导年青部分厂家的宣传缺乏公正，容易误导年青医师医师抗感染治疗前景展望抗感染治疗前景展望新药开发落后于致病原耐药发展1st PenicillinPatient Treated 第一例青霉素第一例青霉素 耐药报导耐药报导YearCipro FDA Approved (Bayer) 4 yrs 红霉素红霉素 发现发现 第一例红霉素第