恶性实体肿瘤的疗效评价标准

1、抗癌药物疗效评价标准的再考量兰大一院兰大一院肿瘤内科肿瘤内科19801981-WHO 标准1990200020101994-RECICL2000-EASL 标准2004-RECICL revised 2008-AASLD/JNCI 标准2009-modified RECIST 2009-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choi 标准 (GIST)2009-RECIST 1.1实体瘤近期疗效评估标准的演变实体瘤指实体瘤指南南肝癌肝癌指南指南10个AASLD:美国肝病协会EASL: 欧洲肝病研究会RECICL: 肝癌疗效评估标准恶性肿瘤疗效评估标准-回顾14个 196

2、0年，美国国家癌症研究所(NCI)，首次提出了癌症化疗疗效评价标准的概念和方法 20世纪70年代，通过影像检查或体检等肿瘤评估方法，以测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1 1980年，WHO评估化疗药物，是以肿瘤大小为标准2 2000年， NCI 实体瘤疗效评估小组制定，用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(RECIST)31. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan

3、1;47(1):207-14.3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准WHO疗效评价标准（疗效评价标准（1979年）年） 以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准 二维（双径）测量 以最大径(a)及其最大垂直径(b)的乘积代表肿瘤面积 a ab babWHO 标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准特点疗效不足主要以肿瘤体积缩小为目的（最大长径与最大垂直径的乘积）CR：可见病变完全消失， 1月PR ：缩小50%，4周SD ：缩小50%增50%，新病灶1.对需测量的病灶及需评价 的病灶

4、未作统一规定2. 是评价单个病灶还是全部 肿瘤不明确3. 对已广泛应用的检查方法 如CT、MRI并未提及CR: complete response 完全完全缓解缓解PR: partial response 部分缓解部分缓解NC/SD: stable disease 稳定稳定PD: progressive disease 进展进展基线基线8 周周WHO bi-linear measurementBaseline：92.2100.3=92008 Weeks：72.273.7=5250缩小不足缩小不足50%，SDWHO疗效评价标准的不足可评价的和可测量大小病灶的改变混为一体，导致疗效判断在各研究组间

5、各不相同对最小病灶的大小及病灶的数量亦无明确的规定PD的定义在涉及单个病灶还是全部肿瘤 ( 可测量肿瘤病灶的总和 )不明确新的诊断病变范围的影像学方法，如CT和MRI己被广泛的应用，但未明确规定疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论 2000年美国NCI等正式发表RECIST标准：采用单径测量代替双径测量保留WHO标准中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，进行全面评估，并引进了影像学新概念。RECIST 标准：以肿瘤单径变化作为判断疗效的标准特点疗效不足测量肿瘤最大长径CR: 所有目标病灶消失PR :基线病灶长径总和缩 小30%SD

6、: 缩小未达PR或增加未 到PDPD: 病灶长径总和增加 20%或出现新病灶1. 当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时,是否还适用未知2. 以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物及介入治疗，RECIST并不完全适用（双径乘积增大25%，相当于体积增大43%），过高评定PD（假性进展），使得一些病人过早地失去了治疗机会RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid TumorsRECIST 标准：标准： 单径测量法，以肿瘤单径测量法，以肿瘤最大径最大径的变化来代表的变化来代表体积体积的变化的变化a c a b 最长径之和: b+c 最长径:

7、 aRECIST和和WHO测量方法比较测量方法比较Suzuki C et al. Radiographics 2008;28:329-3442008 by Radiological Society of North America疗效 RECIST评价指标肿瘤最大径用常规方法测量 20mm；螺旋CT测量 10mmCR所有靶病变完全消失PR靶病变最大径之和缩小 30%SD变化处于部分缓解和进展之间PD靶病变最大径之和增大 20%或出现新病灶影像学评估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小RECIS

8、T 1.1 标准Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4. Mark Ratain芝加哥大学肿瘤学家如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准n 现有RECIST标准仅通过测量单径变化判断有效率，缺乏肿瘤密度的评价，忽视了肿瘤内部的活性n 虽然经典RECIST可以用于手术治疗的评估，但介入治疗、分子靶向治疗等其他治疗手段需要更为全面、谨慎的评估的评估手段RECIST标准的局限性主要内容主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物

9、疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。持续血管生成是肿瘤生长发展的前提，持续血管生成是肿瘤生长发展的前提，浸润及转移的关键浸润及转移的关键Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology 持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECG

10、FVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的与抗细胞增殖药物有不同的机制机制受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼)抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)信号传导RRK KVEGF抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGF Trap, 阿柏西普) VEGFRVEGFModified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005；Jain RK. J Clin

11、 Oncol 2013; 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活增长因子疗效表现：疗效表现：作用于肿瘤微环境作用于肿瘤微环境 vs vs 直接作用于肿瘤细胞直接作用于肿瘤细胞抗细胞增殖肿瘤直径缩小抗血管生成除了直径变化，还有密度减低Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.主要内容主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现目前临床上应用的REC

12、IST以外的评价标准CHOIMASSmRECISTiRc生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量临床特殊瘤种现有临床特殊瘤种现有RECISTRECIST以外的评价标准以外的评价标准伊马替尼治疗药物GIST肿瘤类型mRECIST评估标准肾细胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌CHOIPD1/PDL1肾癌、黑色素瘤等irRC改良 RECIST（modified RECIST）HCC的 mRECIST 标准传统 RECIST (1.0版) +HCC 特异性评估方法(活性病灶 vs. 坏死 / 纤维结节)JM Llovet, et al. J Natl Cancer Inst 2008, 100: 698-7

13、11传统RECIST标准以肿瘤最大直径（包括存活肿瘤及坏死区域）判断疗效，而mRECIST标准以“存活肿瘤存活肿瘤”作为评估对象mRECISTmRECIST标准在肝癌中的应用标准在肝癌中的应用Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60.评价RECISTmRECIST (AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何肿瘤内动脉增强消失PR以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径总和至少减少30%以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少减少30%SD任何既不符合PR也不符合

14、PD的情况任何既不符合PR也不符合PD的情况PD治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径至少增加20%治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少增加30%AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志传统RECIST标准肝癌mRECIST标准患者不同评价标准疗效评价实例mRECIST标准基线评估肿瘤方法经典RECIST 标准：所有可测量病灶中，每个器官最多选择5个病灶，共10个病灶，作为靶病灶，在基线评估时予以测量和记录mRECIST标准：标准：减少了靶病灶的数目，每个器官最多减少了靶病灶的数目，每个器官最多2个病灶，共纳入个病灶，共纳入5个

15、病灶。个病灶。 减少靶灶的询证医学证据： Analyses on a large prospective database has shown that assessment of five versus 10 lesions per patient did not affect the overall response rate, and that progression-free survival was only minimally affected.没有影响总有效率，PFS仅有轻微影响mRECIST标准靶病灶l 靶病灶的选择原则：基线评估时的最大单径，易于重复准确测量l 其它病灶作为非

16、靶病灶，也应该在基线评估时予以记录l 仅适用于典型病变l 活性肿瘤直径的测量不包括任何坏死区域l 没有增强的非典型病灶，仍然适用传统RECIST标准mRECIST靶病灶需满足的条件-1 满足RECIST标准靶病灶的要求（病灶至少在一个径线上可精确测量，1cm或更大） 病灶可重复测量 CT或MRI检查的动脉期，病灶内显示了强化既往全身或局部治疗的HCC的病灶，可能符合mRECIST靶病灶要求，但也有不符合符合的情况符合的情况: 动脉期强化的活性病灶，轮廓清楚 最大直径至少1 cm 不符合的情况不符合的情况: 界限不清 经历了既往治疗后，强化特征不典型mRECIST靶病灶需满足的条件-2弥漫型 H

17、CC以下情况，弥漫型HCC的病灶应被作为非靶病灶 病灶边界不清 不宜准确、重复测量门静脉血栓 恶性门静脉血栓应被作为不可测量病灶，这是因为治疗过程中，恶性血栓的测量存在困难 测量恶性血栓范围时，血栓中的一般成分影响测量肝门淋巴结的评估l 即使在没有HCC的情况下，肝硬化患者也经常出现肝门淋巴结反应性增生l 淋巴结的短径大小：是否存在癌浸润的依据肝门淋巴结短径 20 mm时，应被认为是恶性淋巴结胸、腹水 腹水的新出现，或者增多，在肝硬化患者非常常见 HCC的腹膜转移是一个非常罕见的事件 腹水多由慢性肝病所致的肝功能不全引起，与肿瘤进展可以无关 胸水的出现也可以由肝功能不全引起，与肿瘤进展不一定相

18、关 当治疗需要新的评估时，如可测量病灶满足PR或者SD，mRECIST 标准强调对胸腹水细胞学验证UnenhancedArterial PhasePortal Venous Phasen 病灶边缘清楚，具有典型的强化表现n 病灶最大直径的测量要在动脉期进行测量肝内靶病灶选择 平扫期 动脉期 门静脉期肝内靶病灶选择该病灶不应选为靶病灶病灶没有显示典型强化特征： 动脉期没有显示出明显强化靶病灶的疗效评价具体判断数值和经典RECIST，但强调动脉期的单径变化非靶病灶的疗效评估 CR：所有非靶病灶的全部消失 IR /SD：是指一个或多个非靶病灶的持续存在 PD：一个或多个新病灶的出现，或业已存在的非靶

19、病灶的明确的增大IR: incomplete response新病灶注意排除：注意排除： 大的再生结节和退变结节 异常灌注定义：至少1 cm病灶，具有HCC的典型强化特征肝硬化患者出现1 2 cm新的可疑癌病灶，需要两项诊断技术证实，对2 cm病灶，只需1项影像学技术证实.The AASLD practice guideline for the clinical management of HCC目标病灶1 cm，无法确定是否为新病灶 目标病灶增大至1 cm 以上，并具有典型强化特征 总评估，综合靶病灶，非靶病灶和新病灶mRECIST 评估HCC (A)使用传统RECIST评估最大单径； (B

20、) 使用mRECIST 评估活性病灶的最大单径mRECIST：CRPD治疗前治疗中治疗后治疗前治疗后RECIST = SD mRECIST = CRRECIST = PD mRECIST = CR治疗前治疗后RECIST = SD mRECIST = PR治疗前治疗后介入后肝内靶病灶测量平扫期 动脉期Despite Lipidol retention from prior chemoembolization, a clear-cut hypervascular mass that can be accurately measured on arterial-phase scansRECIST

21、= SD; mRECIST = PD治疗前治疗后贝伐珠单抗贝伐珠单抗mCRCmCRC治疗不同疗效评价标准患者实例治疗不同疗效评价标准患者实例Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少 RECIST评价SD，CT形态学为部分有效的患者实例RECIST评价SD，CT形态学为显著有效的患者实例mRECIST标准 小 结 病理和影像的结合非常重要 抗血管生成药物改变肿瘤血流，对肿瘤评估具有重要影响 计算机直接容积测量强化病灶，确定PR和PD应在未来临床试验中予以优先考虑 肿瘤强化病灶不规则，混杂强化

22、，不易测量 人工测量的误差CHOICHOI标准：来源及疗效评价方法标准：来源及疗效评价方法2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628.伊马替尼治疗前：HU=87（CT值），FDG-PET高代谢伊马替尼治疗后：HU=29，FDG-PET无代谢疗效 CHOI评价指标CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化 CR所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶 PR肿瘤最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降(Hu

23、)15%，无新病灶 SD非CR/PR/PD ，肿瘤相关症状无加重 PD肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度 (Hu)改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加伊马替尼评价标准：伊马替尼评价标准：CHOICHOI vs. RECISTvs. RECIST伊马替尼治疗GIST后，CHOI标准评价与OS有良好相关性，而RECIST标准则未体现这种相关性 CHOI标准RECIST标准Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vo

24、l. 26 no. 4 620-625 达到SD（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生存期基本相同，获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似MASSMASS标准：标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure疗效 MASS标准良好缓解未出现新病灶；并包括下列任何一项：1. 肿瘤大小缩小20%2. 一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低 40%中等缓解不符合良好缓解或缓解不良的标准缓解不良符合以下任一标准：1. 肿瘤大小增大 20%，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低2. 新

25、发转移灶，肿瘤中心变实a，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强CT)Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异IrRcImmune-Related Response Criteria免疫相关疗效标准免疫免疫检查点作用机制检查点作用机制（-）（+）（+）恶性肿瘤与PD-L1u 表达于实体瘤和血液肿瘤细胞膜表面，表达率不一u PD-L1信号通路的激活抑制抗肿瘤免疫反应u 在临床试验中，获得2050%缓解率u PD-1 抑制剂具有广泛的抗

26、肿瘤效应为什么临为什么临床试验只床试验只检测检测PD-L1表达？表达？早期 / 快速缓解缓慢/延迟缓解进展后缓解新发病灶，再次治疗后缓解再次治疗后，出现混合型缓解免疫阻滞剂的疗效缓解方式A 早期/ 快速 缓解类似化疗药物B 缓慢/延迟反应模式类似于一般分子靶向药物C 进展后缓解D 新发病灶，再次治疗后缓解基 线2008/2/10开始治疗12 周2010/11/17停药24 周2011/2/15进展42 周再次治疗前新基线56 周再次治疗后CRE 再次治疗后，出现混合型缓解治疗前：右侧下肢，恶黑转移灶治疗3周，病灶增大，数目增多治疗1年，病灶逐渐缩小，直至消失Change in Target L

27、esions From Baseline After Nivolumab Therapy免疫治疗肿瘤反应模式免疫治疗肿瘤反应模式Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.起始肿瘤体积增大后发生缓解起始肿瘤体积增大后发生缓解 出现新的病灶后，肿瘤体积缩小出现新的病灶后，肿瘤体积缩小25-100-50时间时间 ( (天天) )时间时间( (天天) )肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)肿瘤体积自基线的变

28、化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始治疗开始治疗开始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105 147189 231273315 357-100-75-50-2502550虚线为进展性疾病虚线为进展性疾病的疗效阈值的疗效阈值 (RECIST)时间时间( (天天) )肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始150-125-100-75-50-2502550100-63-212163105 147189 231273315 357时间时间( (天天) )肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化

29、(%)(%)治疗开始治疗开始总体总体基线基线新病灶新病灶-63-212163105 147189 231273315 357-125-100-75-50-2502550基线病灶的反应基线病灶的反应疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降免疫治疗药物免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的治疗晚期黑色素瘤的4 4种不同的与延长总生存相关的反应模式种不同的与延长总生存相关的反应模式IrRc Tumor Burden = SPD （索引病灶）（index lesions）+ SPD （新发可测量病灶）SPD：肿瘤最大长径乘以与之垂直的最长径Nivolumab免疫相关疗效评价标准的更新免疫相关疗效评价标准的更新Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220.评价WHOImmune-related Response Cri