内科学课件：类风湿关节炎

1、类风湿关节炎类风湿关节炎 Rheumatoid Arthritis（RA） 概述概述 u是以侵蚀性、对称性多关节为主要表现的、是以侵蚀性、对称性多关节为主要表现的、慢性、全身性自身免疫性疾病慢性、全身性自身免疫性疾病u是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。一。u流行病学：流行病学： 呈全球分布。我国患病率呈全球分布。我国患病率0.32%-0.36%0.32%-0.36%，低于，低于世界平均水平（世界平均水平（0.5%-1%0.5%-1%）。）。80%80%发病于发病于35-5035-50岁岁, ,男女比为男女比为1:31:3病因和发病机制病因和发病机制

2、 （尚无定论）：（尚无定论）：1.1.环境因素环境因素2.2.遗传易感性遗传易感性3.3.免疫紊乱免疫紊乱感染因素（细菌、支原体、病毒等）感染因素（细菌、支原体、病毒等）机制：机制：1.1.活化活化T T细胞和巨噬细胞并释放细胞因子；细胞和巨噬细胞并释放细胞因子；2.2.活化活化B B细胞产生细胞产生RARA抗体；抗体；3.3.感染因子的某些成分模拟人自身抗原而导致感染因子的某些成分模拟人自身抗原而导致自身免疫性产生。自身免疫性产生。（一）环境因素（一）环境因素 1.1.一级亲属发生一级亲属发生RARA的概率为的概率为11%11%；2.2.同卵双生子同患同卵双生子同患RARA概率：概率：12%

3、-30% 12%-30% 异卵双生子同患异卵双生子同患RARA概率：概率：4%4%3.3.HLA-DR4HLA-DR4单倍型与单倍型与RARA的发病相关。的发病相关。（二）遗传易感性（二）遗传易感性 机制：机制：1.1.特异性免疫应答；特异性免疫应答； 2.2.细胞因子增多；细胞因子增多； 3.3.形成免疫复合物（形成免疫复合物（ICIC）；）； 4.4.影响滑膜组织细胞正常凋亡（影响滑膜组织细胞正常凋亡（FasFas分分子或子或FasFas分子和分子和FasFas配体比例失调）。配体比例失调）。（三）免疫紊乱（三）免疫紊乱 自身抗原自身抗原（滑膜关节特殊成分或体内内源性物质）（滑膜关节特殊成

4、分或体内内源性物质）关节炎关节炎症状症状APCAPC特异性免疫应答特异性免疫应答CD4+TCD4+T细胞细胞T T细胞克隆细胞克隆活化增殖活化增殖巨噬细胞巨噬细胞活化活化细胞因子细胞因子增多增多IL-1IL-1IL-6IL-6IL-8IL-8TNF-TNF-关节畸形关节畸形全身症状全身症状CRPCRP 血沉增快血沉增快滑膜处于慢滑膜处于慢性炎症状态性炎症状态B B细胞细胞浆细浆细胞胞IGRFIC炎症炎症补体补体 滑膜关节由关节囊、关节面及关节腔组成。关节囊外层由致密的结缔组织组成，内层为滑膜。 滑膜 滑膜细胞：A型滑膜细胞 B型滑膜细胞 滑膜下层 软骨由少量的软骨细胞和大量的基质组成关节结构关

5、节结构 基本病理改变：基本病理改变：滑膜炎滑膜炎临床表现为关节症状。临床表现为关节症状。另一基础病变：另一基础病变：血管炎血管炎临床表现为关节外症状临床表现为关节外症状 一、滑膜炎：一、滑膜炎： 急性期：急性期：渗出性渗出性、细胞浸润性细胞浸润性。 慢性期：滑膜慢性期：滑膜肥厚肥厚，形成，形成绒毛状突起绒毛状突起（血管翳，滑膜（血管翳，滑膜细胞层由原来的细胞层由原来的13层增生至层增生至510层或更多）层或更多）是造成是造成关节破坏、畸形、功能障碍的关节破坏、畸形、功能障碍的病理基础病理基础。 病理病理 病理病理 二、血管炎二、血管炎发生在关节外的任何组织；发生在关节外的任何组织；主要累及中、

6、小动脉和主要累及中、小动脉和/ /或静脉；或静脉；导致血管腔的狭窄或堵塞。导致血管腔的狭窄或堵塞。 病理病理 类风湿结节：类风湿结节： 是是血管炎血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织，也见于任何内脏器官。的皮下组织，也见于任何内脏器官。镜下：中心：纤维素样坏死组织镜下：中心：纤维素样坏死组织 周围：上皮样细胞浸润，排列成环状周围：上皮样细胞浸润，排列成环状 外被：肉芽组织（内含有大量的淋巴细胞和浆外被：肉芽组织（内含有大量的淋巴细胞和浆 细胞）细胞） 病理病理 l起病形式：多数发病缓慢隐匿。起病形式：多数发病缓慢隐匿。l一般症状一般症状 临床表现

7、临床表现 分为分为滑膜炎滑膜炎症状和症状和关节结构破坏关节结构破坏。1.1.晨僵晨僵：95%95%以上的患者以上的患者 关节在长时间静止不动后出现至少关节在长时间静止不动后出现至少1 1小时以上小时以上的的僵硬。僵硬。u原因：由于在睡眠或活动减少时，水肿液蓄积在炎原因：由于在睡眠或活动减少时，水肿液蓄积在炎性组织中，随着肌肉的收缩，水肿液被淋巴管和小静性组织中，随着肌肉的收缩，水肿液被淋巴管和小静脉吸收，晨僵随之缓解。脉吸收，晨僵随之缓解。u晨僵持续时间和关节炎症的程度成正比，常被做为晨僵持续时间和关节炎症的程度成正比，常被做为观察疾病活动的指标之一（主观性强）。观察疾病活动的指标之一（主观性

8、强）。 （一）关节（一）关节2.痛与压痛痛与压痛: :关节痛往往是关节痛往往是最早最早的关节症状的关节症状 最常见最常见部位：腕、掌指关节、近端指间关节部位：腕、掌指关节、近端指间关节 其次部位：足趾、膝、踝、肘、肩等关节其次部位：足趾、膝、踝、肘、肩等关节特点：特点：对称性、持续性对称性、持续性、时轻时重，常伴压、时轻时重，常伴压痛痛, ,受累关节皮肤出现褐色色素沉着。受累关节皮肤出现褐色色素沉着。 （一）关节（一）关节3.3.关节肿：多呈关节肿：多呈对称性对称性 多因关节腔内积液多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症或关节周围软组织炎症引起，病程长者可因滑引起，病程长者可因滑膜慢性炎症后的肥

9、厚而膜慢性炎症后的肥厚而引起。引起。 常见部位同前所述。常见部位同前所述。 （一）关节（一）关节4.4.关节畸形关节畸形：较晚期：较晚期最常见：腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指最常见：腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈向尺侧偏斜和呈“天鹅颈天鹅颈”样及样及“纽扣花纽扣花”样表现。样表现。重者：关节呈纤维性或骨性强直，失去关节功能。重者：关节呈纤维性或骨性强直，失去关节功能。 （一）关节（一）关节（一）关节（一）关节 （一）关节（一）关节 （一）关节（一）关节 （一）关节（一）关节 （一）关节（一）关节 （一）关节（一）关节 （一）关节（一）关节 （一）关节（一）关节5.

10、5.特殊关节：特殊关节：颈椎：可动小关节及周围腱鞘受累出现颈痛、颈椎：可动小关节及周围腱鞘受累出现颈痛、活动受限，半脱位时使脊髓受压。活动受限，半脱位时使脊髓受压。 肩、髋关节：局部疼痛和活动受限。髋关节肩、髋关节：局部疼痛和活动受限。髋关节常表现为臀部及下腰部疼痛。常表现为臀部及下腰部疼痛。颞颌关节：早期为讲话或咀嚼是疼痛加重，颞颌关节：早期为讲话或咀嚼是疼痛加重，严重者张口受限。严重者张口受限。 （一）关节（一）关节6.6.关节功能障碍：分四级关节功能障碍：分四级 （一）关节（一）关节日常生日常生活活某种职业工某种职业工作作其他项目活其他项目活动动级级级级级级级级总结关节炎的特点：总结关节

11、炎的特点：1.1. 主要累及小关节，尤其主要累及小关节，尤其是手关节的对称性、多是手关节的对称性、多关节炎。关节炎。2.2. 病情多呈慢性且反复发病情多呈慢性且反复发作。作。3.3. 病情发展和转归的个体病情发展和转归的个体间差异甚大，如不给予间差异甚大，如不给予恰当治疗则逐渐加重。恰当治疗则逐渐加重。4.4. 加重的程度和速度个体加重的程度和速度个体间差异甚大。间差异甚大。 1.1.类风湿结节：类风湿结节： l意义：较常见的关节外表现，出现于意义：较常见的关节外表现，出现于20%-30%20%-30%患者，患者， 提示提示本病活动本病活动。l部位及特点：部位及特点： 浅部结节：多位于关节隆突

12、部及受压部位的皮下，浅部结节：多位于关节隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近，枕、跟腱等处。大小不如前臂伸面、肘鹰嘴突附近，枕、跟腱等处。大小不一，质硬，无压痛，对称性分布。一，质硬，无压痛，对称性分布。 深部结节：几乎所有脏器均可累及。在未影响脏深部结节：几乎所有脏器均可累及。在未影响脏器功能时亦无症状。器功能时亦无症状。 （一）关节外表现（一）关节外表现2.2.类风湿血管炎：类风湿血管炎：指甲下或指端出现的小血管指甲下或指端出现的小血管炎，少数引起局部组织缺血坏死。炎，少数引起局部组织缺血坏死。眼：多为巩膜炎，严重者巩眼：多为巩膜炎，严重者巩膜软化而影响视力。膜软化而影响视力。

13、 （一）关节外表现（一）关节外表现 （一）关节外表现（一）关节外表现 （一）关节外表现（一）关节外表现3.3.肺：肺： 肺间质病变：肺间质病变：最常见最常见，见于约，见于约30%30%患者，主要表现患者，主要表现为活动后气促，肺功能和高分辨为活动后气促，肺功能和高分辨CTCT有助于早期诊断。有助于早期诊断。 结节样改变：肺内出现单个或多个结节，结节有时结节样改变：肺内出现单个或多个结节，结节有时可液化，咳出后形成空洞。可液化，咳出后形成空洞。 CaplanCaplan综合征（类风湿性尘肺病）：尘肺合并综合征（类风湿性尘肺病）：尘肺合并RARA时时易出现大量肺结节。易出现大量肺结节。 胸膜炎：见

14、于约胸膜炎：见于约10%10%患者，为单侧或双侧性少量胸患者，为单侧或双侧性少量胸腔积液，偶为大量。胸水呈渗出性，糖含量低。腔积液，偶为大量。胸水呈渗出性，糖含量低。 肺动脉高压：肺内动脉病变，肺间质病变。肺动脉高压：肺内动脉病变，肺间质病变。 （一）关节外表现（一）关节外表现4.4.心脏：心脏： 心包炎心包炎最常见。多见于最常见。多见于RFRF阳性、有类风湿结阳性、有类风湿结节的患者。超声心动图检查约节的患者。超声心动图检查约30%30%出现小量心出现小量心包积液。包积液。5.5.胃肠道：胃肠道： 上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑便。上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑便。 药物因素为主导，

15、很少由药物因素为主导，很少由RARA本身引起。本身引起。6.6.肾：血管炎很少累及肾。肾：血管炎很少累及肾。 （一）关节外表现（一）关节外表现7.7.神经系统：神经系统：常见原因：神经受压。常见原因：神经受压。 周围神经：最常受累神经：正中神经（腕管综合周围神经：最常受累神经：正中神经（腕管综合征）、尺、桡神经。征）、尺、桡神经。 脊髓受压：表现为渐起的双手感觉异常和力量减脊髓受压：表现为渐起的双手感觉异常和力量减弱，腱反射亢进，病理反射阳性。弱，腱反射亢进，病理反射阳性。 多发性单神经炎：因小血管的缺血性病变造成，多发性单神经炎：因小血管的缺血性病变造成，表现为肢体感觉减退、丧失，垂足或垂腕

16、，麻、表现为肢体感觉减退、丧失，垂足或垂腕，麻、痛等症状。痛等症状。 （一）关节外表现（一）关节外表现8.8.血液系统：正细胞正色素性贫血。血液系统：正细胞正色素性贫血。 当出现小细胞低色素性贫血，主要因病变当出现小细胞低色素性贫血，主要因病变本身或服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少本身或服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致，此外与慢性病性贫血有关。量出血所致，此外与慢性病性贫血有关。lFeltyFelty综合征：综合征： 是指是指RARA患者伴有脾肿大、中性粒细胞减少患者伴有脾肿大、中性粒细胞减少（免疫介导破坏），有的甚至有贫血和血小板（免疫介导破坏），有的甚至有贫血和血小板减少。减

17、少。 （一）关节外表现（一）关节外表现9.干燥综合征：干燥综合征： 见于见于30%-40%患者。患者。 表现：口干、眼干。表现：口干、眼干。 （一）关节外表现（一）关节外表现（一）血象：（一）血象： 轻中度贫血，活动时患者血小板增高，白轻中度贫血，活动时患者血小板增高，白细胞及分类多正常。细胞及分类多正常。（二）炎性标志物：（二）炎性标志物： 血沉和血沉和CRPCRP常升高，和疾病活动度相关。无常升高，和疾病活动度相关。无特异性。特异性。 实验室和其他辅助检查实验室和其他辅助检查 （三）自身抗体（三）自身抗体1.1.类风湿因子类风湿因子 可分为可分为IgMIgM、IgGIgG、IgAIgA型型

18、 临床主要检测临床主要检测IgMIgM型型，见于，见于70%70%患者患者 滴度与本病活动性和严重性成比例滴度与本病活动性和严重性成比例 非特异性抗体，非特异性抗体，RFRF阳性必须结合临床表现阳性必须结合临床表现 实验室和其他辅助检查实验室和其他辅助检查 （三）自身抗体（三）自身抗体 2.2.抗角蛋白抗体谱抗角蛋白抗体谱 抗核周因子（抗核周因子（APFAPF）抗体、抗角蛋白（）抗体、抗角蛋白（AKAAKA）抗体、）抗体、抗聚角蛋白微丝蛋白（抗聚角蛋白微丝蛋白（AFAAFA）抗体、）抗体、抗环瓜氨酸肽抗环瓜氨酸肽(CCP)(CCP)抗体（对抗体（对RARA诊断的敏感性和特异性高）诊断的敏感性和

19、特异性高） 抗抗CCPCCP抗体被纳入抗体被纳入20102010年年ACR/EULARACR/EULAR新的分类标准新的分类标准评分中评分中 实验室和其他辅助检查实验室和其他辅助检查 （四）免疫复合物和补体（四）免疫复合物和补体u 70%70%患者血清中出现各种类型免疫复合物，尤其活患者血清中出现各种类型免疫复合物，尤其活动期和动期和RFRF（+ +）患者）患者u 急性期、活动期血清补体升高。急性期、活动期血清补体升高。u 少数合并血管炎者少数合并血管炎者补体补体（五）关节滑液（正常不超过（五）关节滑液（正常不超过3.5ml3.5ml）：炎症时量增多）：炎症时量增多白细胞白细胞2-752-75

20、10109 9/L/L，中性粒细胞占优势。糖量低。，中性粒细胞占优势。糖量低。 实验室和其他辅助检查实验室和其他辅助检查 （六）关节影像学检查（六）关节影像学检查1.X1.X线平片：线平片： 对对RARA诊断、关节病变分期、临床演变的监诊断、关节病变分期、临床演变的监测均很重要。测均很重要。2.2.其他：其他： 关节关节X X线数码成像、线数码成像、CTCT及及MRIMRI。 实验室和其他辅助检查实验室和其他辅助检查 手指及腕关节手指及腕关节X X线片：线片：期（早期）：关节周围软组织期（早期）：关节周围软组织的肿胀阴影，关节端骨质疏松；的肿胀阴影，关节端骨质疏松；期：关节间隙变窄；期：关节间

21、隙变窄；期：关节面出现虫凿样改变期：关节面出现虫凿样改变期（晚期）：关节半脱位、关期（晚期）：关节半脱位、关节破坏后的纤维性和骨性强直节破坏后的纤维性和骨性强直诊断应有骨侵蚀或肯定的局限性诊断应有骨侵蚀或肯定的局限性或受累关节近旁明显脱钙。或受累关节近旁明显脱钙。 实验室和其他辅助检查实验室和其他辅助检查 （七）类风湿结节的活检（七）类风湿结节的活检 典型的病理改变有助于本病典型的病理改变有助于本病诊断。诊断。 实验室和其他辅助检查实验室和其他辅助检查 关节内或周围晨僵持续至少关节内或周围晨僵持续至少1 1小时；小时； 至少同时有至少同时有3 3个关节区软组织肿或积液；个关节区软组织肿或积液；

22、 腕、掌指、近端指间关节区中至少腕、掌指、近端指间关节区中至少1 1个关节区肿胀；个关节区肿胀； 对称性关节炎；对称性关节炎； 有类风湿结节；有类风湿结节； 血清类风湿因子阳性；血清类风湿因子阳性； X X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙狭窄）。线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙狭窄）。上述上述7 7项中的项中的4 4项，可诊断为类风湿关节炎。项，可诊断为类风湿关节炎。- -病程至少持续病程至少持续6 6周。周。 诊断诊断关节受累 (0-5)1个中/大关节02-10个中/大关节11-3个小关节24-10个小关节310个关节(包含1个小关节)5血清学 (0-3)RF和ACPA均阳性01项低滴度

23、阳性21项高滴度阳性3滑膜炎持续时间 (0-1)90%+如正常人群如正常人群*如正常人群如正常人群*如正常人群如正常人群*鉴别诊断鉴别诊断* 正常人群正常人群 HLA-B27，阳性率，阳性率5-9%目前缺乏根治及预防本病的有效措施目前缺乏根治及预防本病的有效措施治疗目标：减轻关节症状、延缓病情进展、防止和治疗目标：减轻关节症状、延缓病情进展、防止和减少关节破坏、保护关节功能、最大限度地提高患者减少关节破坏、保护关节功能、最大限度地提高患者的生活质量。的生活质量。治疗措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗。治疗措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗。 治疗治疗l非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（N

24、SAIDNSAID）l改变病情抗风湿药（改变病情抗风湿药（ DMARDDMARD）l糖皮质激素（糖皮质激素（glucocorticoidglucocorticoid）l植物药制剂植物药制剂 药物治疗药物治疗 塞来昔布：磺胺过敏者禁用塞来昔布：磺胺过敏者禁用 美洛昔康美洛昔康：7.5-15mg/d7.5-15mg/d 双氯芬酸双氯芬酸：75-150mg/d 75-150mg/d 吲哚美辛（消炎痛）：吲哚美辛（消炎痛）：75-100mg/d75-100mg/d，胃肠道反应多，胃肠道反应多 萘普生：萘普生：0.5-1.0g/d0.5-1.0g/d 布洛芬：布洛芬：1.2-3.2g/d1.2-3.2g

25、/d 不能控制病情，必须与不能控制病情，必须与DMARDDMARD同服；同服； 剂量个体化；剂量个体化； 一种足量使用一种足量使用1-21-2周无效才更换另一种；周无效才更换另一种； 避免两种以上同时服用。避免两种以上同时服用。1.NSAID1.NSAIDRARA诊断明确都应使用。临床症状改善需诊断明确都应使用。临床症状改善需1-61-6个月。个月。（1 1）甲氨喋呤（）甲氨喋呤（MTXMTX）：）：首选首选机制：抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑。机制：抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑。用法：用法：7.5-25mg/7.5-25mg/周，以口服为主（周，以口服为主（1 1日之内

26、服完），日之内服完），4-64-6周起效，周起效，疗程至少半年疗程至少半年不良反应：肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制、口角糜烂，停药不良反应：肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制、口角糜烂，停药可恢复。可恢复。（2 2）柳氮磺胺吡啶：）柳氮磺胺吡啶：用法：用法：2-3g/d2-3g/d，分两次服用。，分两次服用。注意事项：由小剂量开始可减少不良反应，注意事项：由小剂量开始可减少不良反应，磺胺过敏者禁用磺胺过敏者禁用2.DMARD2.DMARD（3 3）来氟米特来氟米特：机制：抑制合成嘧啶的二氢乳清脱氢酶，使活化淋巴细胞的生机制：抑制合成嘧啶的二氢乳清脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑。长受抑。用法：用法：1

27、0-20mg10-20mg，qd qd （4 4）羟氯喹：）羟氯喹：0.2-0.4g0.2-0.4g，分两次服用，分两次服用 氯喹：氯喹： 0.25g0.25g，qdqd 长期服用出现视物盲点，眼底长期服用出现视物盲点，眼底“牛眼牛眼”样改变。样改变。 半年应行眼底检查。半年应行眼底检查。2.DMARD2.DMARD （5）生物制剂和免疫性治疗。）生物制剂和免疫性治疗。 TNFTNF拮抗剂：拮抗剂：依那西普（益赛普），英夫利依那西普（益赛普），英夫利昔单抗（昔单抗（infliximab)infliximab)，阿达木单抗阿达木单抗（adalimumab)adalimumab) IL-1RIL-

28、1R拮抗剂拮抗剂 IL-6RIL-6R单抗单抗 CTLA4-IgCTLA4-Ig融合蛋白（融合蛋白（阿贝西普阿贝西普） 抗抗CD20CD20单抗单抗 （6）其他：金制剂、青霉胺、硫唑嘌呤、环孢）其他：金制剂、青霉胺、硫唑嘌呤、环孢素素2.DMARD2.DMARDu 适应症：适应症： 关节炎急性发作；关节炎急性发作； 有系统症状的重症患者（伴有心、肺、眼、神经系统等器官有系统症状的重症患者（伴有心、肺、眼、神经系统等器官受累）；（强地松受累）；（强地松30-40mg/d30-40mg/d，症状控制后减量，以，症状控制后减量，以10mg/d10mg/d或更低剂量维持）或更低剂量维持） 关节腔内注射（一年不宜超过关节腔内注射（一年不宜超过3 3次）。次）。u 局限性：局限性： 不能根治，停药复发；不能根治，停药复发； 激素不良反应；激