级灭菌制剂与无菌制剂New汇编

1、第三章 灭菌制剂与无菌制剂中山大学药学院中山大学药学院 胡海燕胡海燕 Phone: 39943118 Address: Room120, SPS Building Email: 第一节 概述l概念与分类l灭菌与无菌技术l空气洁净技术l冷冻干燥技术主要内容灭菌法 指采用热力或其它适宜方法杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢的方法。微生物包括细菌、真菌和病毒。灭菌 sterilization 用物理或化学方法将所有致病和非致病微生物的芽孢全部杀灭。防腐 antisepsis 采用低温或化学药品防止微生物的生长繁殖消毒 disinfection 用物理和化学方法将病源微生物杀死概念与分类无菌 steri

2、lity 不存在活的微生物无菌操作 aseptic technique 整个个过程中使产品避免污染灭菌制剂 杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞无菌制剂 用无菌操作法制备的不含活的概念与分类 干热灭菌法 物理灭菌法 湿热灭菌法 过滤灭菌法 灭菌法 射线灭菌法 化学灭菌法 无菌操作法 灭菌与无菌技术l 干热灭菌法原理：加热导致蛋白质变性或凝固、核酸破坏，酶失活。细菌芽胞较繁殖体耐热，以杀灭芽孢为主。1）火焰：将灭菌物品通过火焰3-4次，每次20秒以上。适用于物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。2）干热空气：干燥状态下微生物有较强的耐热性，热空气穿透率较弱，温度不够均匀，灭菌温度高，时间长。适用于

3、耐高温玻璃与金属制品及药品灭菌法/物理灭菌法l 过滤灭菌法(机械除菌) 用滤过除去溶液中活的或死的微生物的方法。微生物繁殖体1.0m，芽胞繁殖体衰老体 初始微生物数量：多则灭菌时间不够，增大出现耐热个体的几率。尸体多也会引起临床不良反应。2）蒸气性质 饱和蒸气(湿、过热) 除去空气3）灭菌时间 药品稳定性4）注射液性质 pH环境（中性碱性酸性）、介质营养成分灭菌法/物理灭菌法结构：夹套和灭菌柜/两个压力表和一个温度表l 对夹套进行加热l 将待灭菌物品排列于柜室l 抽空气通蒸气，锅内压力达到后记录灭菌时间l 完毕，关闭进气阀，打开排气阀l 待压力表指针为零时，开启柜门灭菌法/物理灭菌法热压灭菌锅

4、注意事项： 1)用饱和蒸气 湿饱和蒸气含水滴，使蒸气穿透力下降；过热蒸气相当于干热空气 2)必须将灭菌器内的空气排出。如果灭菌器内的空气存在，则压力表达到规定值时，温度达不到。同时由于水蒸气被空气稀释，妨碍了水蒸气与灭菌物品的充分接触，降低了水蒸气的灭菌效果。因此若温度表与压力表指示不一致时，则有可能空气没有排尽，也可能压力表失灵，也可能不是饱和蒸气。 3)开始计时的温度 注意预热温度，用温度指示剂 4)操作安全 内外压力相等后，再等10-15min。灭菌法/物理灭菌法l 化学灭菌法 1）气体灭菌法 残留问题 环氧乙烷/气态过氧化氢/甲醛/臭氧 与80-90%的惰性气体混合使用 2）药液灭菌法

5、 75%乙醇/1%聚维酮碘溶液/0.1-0.2%苯扎溴铵/煤酚皂溶液 灭菌法/化学灭菌法无菌操作法 无菌控制条件下生产无菌制剂的方法。 按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌；最终采用灭菌的产品，其生产过程一般采用避菌操作（避免微生物污染）。 无菌操作法无菌操作法1）操作室的灭菌 a）甲醛溶液加热熏蒸 经风道连续3h，关闭熏蒸12-24h, 注意温度湿度；25%氨水加热 b）紫外线 操作前和间歇开启； c）液体灭菌2）无菌操作 物品、器具、环境(无菌操作室、层流洁净台、无菌操作柜 )、人无菌操作法知识回顾1灭菌 sterilization 全部杀灭微生物的芽孢。防腐 antisepsis 防止微

6、生物的生长繁殖消毒 disinfection 将病源微生物杀死 干热灭菌法(火焰/干热空气/F值) 物理灭菌法 湿热灭菌法(流通/煮沸/低温间歇/热压) 过滤灭菌法(表面) 灭菌法 射线灭菌法(辐射/紫外/微波) 化学灭菌法(气体/蒸汽) 无菌操作 无菌室灭菌(甲醛/氨水,紫外,药液) 无菌操作管理(物/器皿/环境人/)影响热压灭菌的因素：1）微生物的数量和种类 耐热压：芽胞繁殖体衰老体 初始微生物数量影响耐热菌的生产,尸体多引起不良反应。2）蒸气性质 饱和蒸气(湿、过热) 除去空气3）灭菌时间与药品稳定性的矛盾4）注射液性质 pH环境（中性碱性酸性）、介质营养成分知识回顾2热压灭菌锅注意事项

7、： 1)用饱和蒸气 2)必须将灭菌器内的空气排出 3)升温程序 4)操作安全 内外压力相等后，再等10-15min。知识回顾4l D值 意义：一定温度下将微生物杀灭90（数量下降一个对数单位）所需时间。 D值因微生物种类/环境/灭菌温度不同而异。灭菌参数(F值和F0值)303. 2lglgktNNttNNtkDlglg303. 20l Z值 意义：灭菌时间减少到原来的10%，所需升高的温度。(灭菌效果相当) 灭菌参数(F值和F0值)2112lglgDDTTZZTTDD211012logDTl F值 干热灭菌 在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果

8、相同时所相当的时间。l F0值 湿热灭菌灭菌参数(F值和F0值)ZTTtF01010121010TtFZTTDD211012时间/min012345678-38温度/100102104106108110112114115时间/min3940414243 444546 温度/114112110108106104102100 计算以下灭菌程序的F0值?灭菌参数(F值和F0值)影响F0值测定的因素： F0D121（lgNolgNt） 温度 由于温度的微小差别将使F0值发生显著的变化，因此首先应保证温度测量的准确性 灭菌物品的数量与排布使各处温度分布均匀，测得F0值更可靠 灭菌产品溶液粘度及容器充填量

9、（环境/介质D值） 灭菌产品微生物污染数 计算F0时，应适当增加安全因素，一般增加50 灭菌参数(F值和F0值)10121010TtF100级最终灭菌的药品：大体积注射剂的灌封。非最终灭菌的药品：灌装前不需无菌滤过的产品的配制；注射剂的灌封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。 无菌制剂、注射原料药的精制、烘干、分装。10000级最终灭菌的药品：注射液的稀配、滤过；小体积注射液的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。非最终灭菌的药品：灌装前需除菌滤过的药液的配制。100000级最终灭菌的药品：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配。非最终灭菌的药品：扎盖；直接接触药品的包装材料

10、最后一次精洗的最低要求。各种注射剂及工序对洁净度的要求 l 概念 （空气净化、维护管理） 空气净化 以创造洁净空气为目的的空气调节措施。 工业净化 除去尘埃 生物净化 除去尘埃、微生物-制药工业空气净化技术100100级级洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/ m3沉降菌/ m33 50005110 000级350 0002 0001003100 000级3 500 00020 00050010300 000级10 500 00060 0001 000151999年8月1日实施的新GMP洁净度标准 5Pa,10Pa,18-26,40-60%空气净化技术l 空气净化技

11、术 空气净化/管理维护 一般采用空气过滤法。通过多孔过滤介质，尘埃和微生物被截留、吸附。 1) 过滤机制 惯性作用(通过纤维的弯道) 扩散作用(围绕纤维表面作布朗运用) 拦截作用(粒径大于纤维间隙) 静电作用(摩擦产生静电作用) 分子间范德华力(与纤维分子间作用力)空气净化技术l 空气净化技术 2)滤过方式 表面滤过/深层滤过 3)影响因素 尘粒粒径 过滤风速（二次污染） 纤维直径和密实性 附尘（定期清洗） 3) 空气过滤器空气净化技术效率（%）0.1 0.5 粒径(m)l 洁净室的设计 1)净化系统设计 初中高三级过滤，正压状态。 2)洁净区的气流要求 层流: 指空气流线呈同各平行状态，各流

12、线间尘埃不易相互扩散。100级 乱流: 空气流线呈不规则状态，各流线间的尘埃易相互扩散。1000-10000级 空气净化技术空气净化技术高效空气净化系统初效高效或亚高效高效洁净室风机新风排风l 洁净室的设计 1)净化系统设计 初中高三级过滤，正压状态。 2)洁净区的气流要求 层流: 指空气流线呈同各平行状态，各流线间尘埃不易相互扩散。100级 乱流: 空气流线呈不规则状态，各流线间的尘埃易相互扩散。10000级 空气净化技术3)洁净区的基本布局 为满足制剂要求，生产厂区被分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。 一般生产区无洁净度要求，控制区要求达到10万级，洁净区要求达到10000级，无菌区

13、达到100级。为消除人为污染，降低成本，可在10000级洁净室内放置100级超净工作台。空气净化技术冷冻干燥freeze drying ：在低温与真空下使冰直接升华，以水蒸气形式除去的干燥技术。1）干燥原理/曲线2）干燥设备冷冻干燥技术常见问题及解决办法: 1) 含水量高 液层过厚/真空度不够/热量供给不足 2) 喷瓶 预冻温度过高/冻结不实/供热过快局部过热 3) 产品外形不饱满 外壳结构致密/水蒸气在干层停留时间过长(加入甘露醇等填充剂/反复预冷升华/改善结晶状态和通气性)冷冻干燥技术第二节 注射剂主要内容l 概述l 溶剂与附加剂l 注射用水l 热原l 安瓿的处理l 注射剂的制备l 注射剂

14、的质量评价l 举例l 注射剂的试制l 定义injections 指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。概述l 分类 按分散系统分 溶液型(油、水) 无菌粉末 混悬型 乳剂型 (注意油溶液与混悬型只能做肌肉注射) 按体积分 注射液(1-50ml) 输液(几百到几千毫升)概述l 特点 药效迅速 剂量准确，作用可靠 适合不宜口服的药物 适合不能口服给药的病人 可以产生定位、靶向、长效作用 疼痛感 使用不便 制造过程复杂概述l 质量要求 无菌无热原澄明度pH稳定性 渗透压安全性降压物质概述l 溶剂 1)注射用油 2)注射用非水溶剂 3)注射用

15、水溶剂与附加剂l 注射用油 水中难溶性药物或为了长效的目的可选用注射用油做溶剂。 中国药典2005年版收载的注射用油为大豆油，为淡黄色澄明液体，无臭味温淡；密度为0.916-0.922 g/ml，折光率1.472-1.476，酸值不大于0.1，皂化值为188-195，碘值为126-140。 溶剂与附加剂l 酸值 说明油中游离脂肪酸的多少并反映油酸败的程度。酸败的油产生低分子量的醛、酮等均能引起注射的刺激性，同时影响药物稳定性。l 皂化值 中和并皂化lg物质所消耗的氢氧化钾毫克数。皂化值愈高，说明脂肪酸分子量愈小，亲水性较强，失去油脂的特性；皂化值愈低，则脂肪酸分子量愈大或含有较多的不皂化物，油

16、脂接近固体，难以注射和吸收，所以注射用油需规定一定的皂化值范围。 l 碘值 说明脂肪酸不饱和键的多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化变质。 溶剂与附加剂知识回顾1l如何根据灭菌程序计算F0值?l影响F0测定的因素? 两公式 F0D121（lgN0lgNt）l不同注射剂有不同的lgNt，生产环境不一样 最终灭菌产品：输液100级/小注射10000级l生产环境如何产生？ 空气净化技术 工业净化 净化 生物净化 维护管理10121010TtF10121010TtF知识回顾2l空气过滤机制5/影响过滤的因素4l空气净化一般采用初高中三级过滤器l层流/乱流l洁净区的基本布局l冷冻干燥技术 原理/设备l注射

17、剂的质量要求 无菌无热原澄明度pH稳定性 渗透压安全性降压物质l注射用油/注射用非水溶剂/注射用水初效高效或亚高效高效洁净室风机新风排风l 酸值 说明油中游离脂肪酸的多少。l 皂化值 中和/皂化lg物质所消耗氢氧化钾毫克数。皂化值愈高脂肪酸分子量愈小，亲水性较强，失去油脂的特性；皂化值愈低，则脂肪酸分子量愈大或含有较多的不皂化物，油脂接近固体，难以注射和吸收l 碘值 说明脂肪酸不饱和键的多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化变质。 知识回顾3 注射用油的精制 一般的植物油含游离脂肪酸、各种色素和植物蛋白等，经过精制才能供注射使用。 1)中和游离脂肪酸 先测定酸值，然后加入氢氧化钠溶液，于60-70

18、C皂化完全，静置待形成的肥皂沉降后进行过滤，最后用水洗涤过量的氢氧化钠。 2)脱色除臭 于80-90C在搅拌下加入白陶土及活性炭并继续搅拌一段时间，然后过滤。 3)脱水 用CaCl2除去洗涤时混入的少量的水。 4)灭菌 150C干热灭菌1 h。溶剂与附加剂l 注射用非水溶剂 乙醇 与水、甘油、挥发油等可任意混合。供肌内或静脉注射浓度可高达50%。超过10%有溶血作用或疼痛感。 丙二醇 供注射用的为1,2-丙二醇与乙醇、甘油、水相混溶。能溶解许多水不溶性药物，已广泛用作注射剂的溶剂，可供肌内及静脉注射，在重金属催化下易氧化变质。 溶剂与附加剂l 注射用非水溶剂 聚乙二醇 注射用平均分子量300及

19、400，能与水、乙醇混合。为无色粘稠液体，化学性质稳定，不水解。 甘油 与水、乙醇可任意混合。对许多药物有较大溶解度，粘度大、刺激性强，不能单独作为注射剂的溶剂，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。 二甲基乙酰胺 澄明中性溶液，药物溶解范围大 动物实验LD50为数克至十几克/kg 溶剂与附加剂l 注射用水 注射用水 制药用水 纯化水 灭菌用注射用水 原水（经过滤、电渗析或反渗透） 一级纯化水（经阳离子树脂、脱气塔、阴离子树脂、混合树脂） 二级纯化水 （经蒸馏） 注射用水 注射用水原水处理（原水一级纯化水）电渗析法/反渗透1) 电渗析法 依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择透过性而设计的。 注

20、射用水原水处理（原水一级纯化水）电渗析法/反渗透2)反渗透法 不用酸碱处理，比离子交换法经济，比电阻低5-10 万cm，高盐含量。 注射用水一级纯化水二级纯化水 3)离子交换法 制得的纯化水比电阻大于100万cm ，化学纯度高。用作普通制剂的溶剂、供制备注射用水、注射剂包装容器的中间洗涤。 阳离子树脂 (脱气) 阴离子树脂 阴、阳混合树脂。 注射用水二级纯化水注射用水4）蒸馏法 塔式蒸馏水器 多效蒸馏水器 耗能低，产量高、质量优 检查氯化物/重金属/pH/铵盐/热原 贮放时间不超过12 80以上或灭菌后密封保存。 注射用水二级纯化水注射用水4）蒸馏法 塔式蒸馏水器 多效蒸馏水器 耗能低，产量高

21、、质量优 检查氯化物/重金属/pH/铵盐/热原 贮放时间不超过12 80以上或灭菌后密封保存。 注射用水l 概念 热原pyrogens为微生物的代谢产物，大多数细菌都可以产生。以革兰氏阴性菌产生的热原致热能力最强。l 组成 是由磷脂、脂多糖及蛋白质组成的有机高分子复合物，也称内毒素。其中脂多糖为内毒素的主要成分。故可认为内毒素=热原=脂多糖 含有热原的注射剂输入体内，会引起热原反应。热原l 特点 耐热 180 3-4小时 体积小 一般滤过器无法截留 水溶性 不挥发性 采用蒸馏法制备注射用水的依据 吸附性 能被强酸强碱强氧化剂超声波破坏 致热能力强/静脉注射最强 0.01微克可产生效用 在生物种

22、属间有差别 人兔狗鸟 不同细菌不同培养环境产生的热原致热能力有差别热原热原l热原的除去 1）容器上热原的除去 高温法或酸碱法 2）水中热原的除去 离子交换法（含磷酸根） 3）溶液中热原的除去 吸附法和超滤法 活性碳 * （0.1%-0.5%） 超滤法 截留大分子杂质以提高澄明度和除去热原（MW 80万-120万）热原l 热原的检查方法 家兔法 为各国药典收载的方法，属于体内检查法。根据热原反应引起高热致温度升高来设计的。将供试品静脉注入合格的家兔体内，然后在规定时间内测定家兔体温变化，以判断供试品所含热原限度是否符合规定。 鲎试剂法 为内毒素的体外检查法。利用鲎试剂与细菌内毒素产生的胶凝反应来

23、判断细菌内毒素的限量是否符合规定。鲎试剂来源于鲎血液的变形细胞溶解物，含有凝固酶原、凝固蛋白原。 热原l 特点 耐热 180 3-4小时 体积小 一般滤过器无法截留 水溶性 不挥发性 采用蒸馏法制备注射用水的依据 吸附性 能被强酸强碱强氧化剂超声波破坏 致热能力强/静脉注射最强 0.01微克可产生效用 在生物种属间有差别 人兔狗鸟 不同细菌不同培养环境产生的热原致热能力有差别热原l 热原的检查方法 家兔法 为各国药典收载的方法，属于体内检查法。根据热原反应引起高热致温度升高来设计的。将供试品静脉注入合格的家兔体内，然后在规定时间内测定家兔体温变化，以判断供试品所含热原限度是否符合规定。 鲎试剂

24、法 为内毒素的体外检查法。利用鲎试剂与细菌内毒素产生的胶凝反应来判断细菌内毒素的限量是否符合规定。鲎试剂来源于鲎血液的变形细胞溶解物，含有凝固酶原、凝固蛋白原。 热原鲎细胞 (凝固酶原 凝固蛋白原) + + 内毒素 热原激活凝固酶凝固蛋白(凝胶)注射剂+鲎试剂是否产生胶凝反应? 判断标准：将安瓿轻轻取出，缓缓倒转180时 阳性（+）：管内凝胶不变形，不从管壁脱落 阴性（-）：凝胶不能保持完整，或从脱滑者 2支供试品管均为（-）则认为供试品细菌内毒素检查合格，否则不合格。阳性对照管或供试品对照管为（-），阴性对照管为（+），则试验无效。如2支供试品管1支为（+），1支为（-），则需按上述方法另取

25、4支供试品进行复试，4支供试品中有1支为（+），则供试品细菌内毒素检查不合格。 具体操作：取装有0.1 ml鲎试剂的安瓿5支： 2支+0.1 ml供试品溶液-供试管 1支+0.1 ml细菌内毒素标准工作液-阳性对照管 1支+0.1 ml细菌内毒素检查用水-阴性对照管 1支+0.1 ml供试品+细菌内毒素标准液-供试阳性对照 将安瓿中溶液轻轻混匀后密封，垂直放于37C的恒温器中，保温60 min，然后观察结果。热原家兔法与鲎试验法的比较1) 灵敏度相差10倍，鲎试验法0.0001 g，而家兔法为0.001 g。 2) 鲎试验法不能用家兔法检测的品种，如放射性制剂及肿瘤抑制剂。 3) 鲎试验法操作

26、简单、迅速，实验费用少，适于生产过程中热原的控制。4) 鲎试验法对革兰氏阴性菌以外的内毒素不够灵敏，不能完全取代家兔法。热原l 制备流程P73 分为四个部分即四条主线(特别注意所属区域) 1)水-注射用水 2)安瓿-割、洗、干燥、灭菌 3)药品-配制、过滤、灌、封、灭菌 4)成品质检包装 注射剂的制备l 注射剂车间 1)位置选择 空气洁净的地方，远离尘量大的马路烟囱安静、开阔、光线充足，无泥土外露，可种植草坪，但不能种花。 2)房间布置 按工序可分为洗涤室、配滤室、灌封室、灭菌室、质检室等，按各工序对洁净度的要求不同，为一般生产区、控制区及洁净区。注射剂的制备l注射剂车间3）设计原则 人流物流

27、分开 有足够的缓冲间 人走向有卫生设施 区分出生产区、控制区、洁净区 控制区 18-28 50-65% 洁净区 18-24 45-65% 3000lx 80分贝 洁净度高的布置在内侧的中心位置 注射剂的制备l 注射剂车间4) 内部结构 # 电气线路和管道全部嵌入墙内 # 内表面平整光滑，无缝隙，接口严密，无颗粒脱落，耐受消毒与清洗。 # 墙壁与天花板连接处成弧形以减少灰尘积聚和便于清洗。注射剂的制备100级最终灭菌的药品：大体积注射剂的灌封。非最终灭菌的药品：灌装前不需无菌滤过的产品的配制；注射剂的灌封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。 无菌制剂、注射原料药的精制、烘干

28、、分装。10000级最终灭菌的药品：注射液的稀配、滤过；小体积注射液的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。非最终灭菌的药品：灌装前需除菌滤过的药液的配制。100000级最终灭菌的药品：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配。非最终灭菌的药品：扎盖；直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。5）各种注射剂对洁净度的要求 注射剂的制备l GMP的明确规定禁止使用直颈安瓿。l 一般药物使用无色容器，对光敏感药物使用棕色瓶。l 对玻璃的基本要求：经受高温灭菌/长时间贮存，直接与不同性质的药液接触，惰性。否则导致注射剂发生pH改变、沉淀、变色、脱片。注射剂的制备制安瓿的玻璃含锆玻璃含钡玻璃中性玻璃注射

29、剂的制备低硼硅酸盐，适用于中性或偏酸性药液耐碱性能好，适用范围于碱性药液耐酸碱，适用于各类药液安瓿的检查物理检查化学检查外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性耐酸、耐碱性能、中性检查装药试验注射剂的制备证明药液与容器之间无相互作用/对注射剂质量无影响安安 瓿瓿洗洗 涤涤干燥、灭菌干燥、灭菌冷冷 却却直接送入灌封间直接送入灌封间贮贮 存存安瓿安瓿 洗、灌、封洗、灌、封的联动生产设备的联动生产设备注射剂的制备l 安瓿的处理 热处理洗涤干燥灭菌冷却 热处理 灌装去离子水或0.5%的醋酸水溶液100 30 min蒸煮。使灰尘、砂粒等杂质加热浸泡后落入水中，容易洗涤；使微量的游离碱和金属溶于水中；使玻璃表面

30、形成硅酸胶保护膜延缓药液对玻璃的浸蚀。 注射剂的制备l 安瓿的处理 洗涤1）甩水洗涤法（5ml） 灌水蒸煮甩水（反复三次）2）气水喷射洗涤法(大安瓿) 气-水-气-水-气（4-8次） 3）超声波洗涤法 在生产上都采用洗、灌、封联动装置，中途不需要人干预注射剂的制备干燥与灭菌 一般干燥温度：120-140 无菌操作的安瓿180干热灭菌1小时 设备：多采用隧道式干热灭菌机安瓿在隧道内的过程：安瓿在隧道内的过程：预热预热高温灭菌高温灭菌降温降温注射剂的制备l 注射液的配制、滤过、灌注、封口 *原辅料质量符合供注射用原辅料要求，“注射用规格”，大生产前进行小试 配制 稀配法 一次性配制成所需浓度，适用

31、于质量好的原料 浓配法 先配成浓溶液，加热或冷藏过滤，再稀释成所需浓度，适合于质量稍差的原料。过滤时常用活性碳作助滤剂。注射剂的制备注意：使用活性碳时，要注意活性碳酸性环境中强烈的吸附作用和在碱性环境下脱吸附(反使溶液中的杂质增加)。要通过加碳前后药物含量的变化，确定能否使用活性碳最好用酸处理并活化后使用。 知识回顾1一级纯化水二级纯化水原水注射用水热原检查知识回顾2热原l 热原的特点l 热原的污染途径l 热原的除去l 热原检查法知识回顾3安瓿的类型玻璃的类型安瓿的处理注意四条线的相互关联知识回顾4l 注射液的配制、滤过、灌注、封口 滤过 静压滤过 生产量不大，无加压或减压设备 减压滤过 压力

32、不够稳定，易影响质量 加压滤过 压力稳定滤速快质量好产量高。注射剂的制备1) 滤过机理 表面滤过 滤过介质孔径小于等滤物，拦截 深层滤过 滤过介质孔径大于等滤物，惯性/扩散/静电/范德华力 介质滤过 固体粒子被滤过介质截留达到分离1%注射剂的制备2) 滤过的影响因素 Poiseuile公式V液体的滤过体积，P操作压力或滤床面上下压差，r毛细管半径，l滤层厚度，滤液粘度，t滤过时间。 注射剂的制备ltrPV84V/t3) 常用的助滤剂 助滤剂: 具有多孔性、不可压缩性的滤过介质，阻止沉淀接触和堵塞滤过介质孔眼。 硅藻土 二氧化硅，惰性和不溶性，常用 活性碳 吸附热原、微生物、脱色 滑石粉 不溶性

33、挥发油/色素/粘液树脂多的液体 纸浆 助滤和脱色，处理难以滤清的药液注射剂的制备4）常用过滤介质滤纸、脱脂棉、织物介质、多孔塑料、垂熔玻璃、多孔陶瓷、微乳滤膜 5）滤器种类与特点 粗滤 砂滤棒、板框式压滤器精滤 垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器注射剂的制备 使用前先用水抽洗，然后用重铬酸钾硫酸洗液浸泡处理，最后用水抽洗除去硫酸洗液并用注射用水洗至中性。用时在滤过介质上垫稠布或滤纸，防堵塞。 3号（1540 m）多用于常压滤过，4号（515 m）可用于减压或加压滤过，6号(2 m)作无菌滤过。 注射剂的制备 微孔滤膜滤器 微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质。在薄膜上分布有大量的穿透性微

34、孔，孔径从0.02514 m。特点： l孔径小、均匀、截留能力强l质地轻而薄(0.10.15 mm)而且孔隙率高(80%左右)，药液通过薄膜时阻力小、滤速快（可快40倍）l滤过时无介质脱落，不影响药液的pH值l滤膜吸附性少，不滞留药液l滤膜用后弃去，药液之间不会产生交叉污染等。 注射剂的制备 适用于注射剂的精滤或末端滤过、除菌滤过，细菌、癌细胞、寄生虫等检验。 高分子材料不同，微孔滤膜、耐酸碱、耐溶剂 安装前浸渍12小时以上。注射剂的制备l 注射液的配制、滤过、灌注、封口 注射剂的灌注、封口 1）环境 注射剂的灌注、封口应在同一室进行，是影响质量的关键区域，应尽可能提高洁净度。100级 2）要

35、求 灌注要做到剂量准确，药液不沾瓶，不受污染; 灌注量应比标示量稍多以抵偿使用时吸取不完 封口做到严密不漏气,颈端圆整光洁无尖头小泡注射剂的制备装量易流动粘稠0.50.10.121.00.10.152.00.150.2050.30.50501.01.5不同体积注射剂应补偿的体积数（ml）注射剂的制备3）容易出现问题 剂量不准 封口不严 出现大头、焦头 澄明度不合格注射剂的制备4）通气问题 对于不稳定种类，要通入惰性气体置换瓶中空气，常用的有CO2，N2。纯度差的要通过洗气瓶去除某些杂质。 N2：经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶液、注射用水。 氧浓度0.36ml/L CO2：浓硫酸、硫

36、酸铜溶液，1%的高锰酸钾溶液、50%甘油溶液、注射用水。 氧浓度0.05ml/L 注射剂的制备5）灌封方法 手工灌注 洗、灌、封联动机注射剂的制备l 热原l 无菌l pHl 渗透压l 降压物质l 安全性l 稳定性 生物学 物理 化学注射剂质量控制/稳定性评价l 维C注射液 维生素C 104g 碳酸氢钠 49g 依地酸二钠 0.05g 亚硫酸氢钠 2g 注射用水 至1000ml 写出各成分的作用，并简述制备过程。 1)强酸性-碳酸氢钠 2)容易氧化-依地酸二钠/亚硫酸氢钠/煮沸通CO2 /CO2 灌封举例氧气pH金属离子（Cu2+）举例维生素C 碳酸氢钠依地酸二钠亚硫酸氢钠 注射用水流通蒸气灭菌

37、15minl 氯霉素注射液 氯霉素 131.25g 丙二醇 881.5g亚硫酸氢钠 1.0g 注射用水 加至1000ml写出各成分的作用，并简述制备过程。举例流通蒸气灭菌30min 氯霉素微溶于水，处方中加入丙二醇作为混合溶剂增加溶解度；氯霉素在pH 6最稳定，强碱性溶液中迅速破坏，主要为酰胺水解和脱氯。应控制pH在6.07.8之间；氯霉素含两个羟基易氧化，除调节pH外，加入亚硫酸氢钠作为抗氧剂。 举例注射剂的试制药物易水解重点应考虑pH、溶剂易氧化主要考虑氧气、光线、金属离子、pH的影响混悬型/乳状型主要关注物理稳定性，如分层、沉降、聚集等。溶解度稳定性分配系数pH-速率图晶型等溶液/乳剂型

38、/混悬型/粉针/冻干难溶固体难溶液体长效乳状型质量标准毒理实验临床观察处方设计工艺路线稳定性溶液型混悬型主药注射剂的试制l 西咪替丁注射液的试制 文献查阅 通过查阅有关资料，得知西咪替丁的结构如下： 其化学结构是由咪唑五元环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍三部分组成。注射剂的试制举例(自学)l 西咪替丁注射液的试制 溶解度试验 西咪替丁含胍基及多个氮原子，具有碱性，酸性条件下溶解，通过实验测定溶解能。结果表明，西咪替丁在水中微溶，乙醇中溶解，稀盐酸中溶解。 采用盐酸来增加溶解度不会引入有机溶剂。关于盐酸的用量，进行了系列试验，盐酸浓度过低不能完全溶解，过高又会析出结晶。试验结果表明，1%的西咪

39、替丁使用2 mol/L HCL 10ml，并用20% NaOH调节pH 4.26.0之间，既保证其溶解又能保证溶液的澄清，同时又符合注射剂对pH的要求。注射剂的试制举例(自学)l 西咪替丁注射液的试制 西咪替丁的稳定性 根据西咪替丁的化学结构，比较稳定，不易水解或氧化，无须加入有关稳定剂。 配制工艺研究 分别用室温及85C注射用水加入盐酸，然后加入西咪替丁溶解，再用氢氧化钠调节pH，并用注射用水稀释至规定体积。结果发现，使用85C注射用水，西咪替丁溶解迅速，操作方便，因此，配制溶液时，可采用85C注射用水。注射剂的试制举例(自学)l 西咪替丁注射液的试制 处方设计 西咪替丁注射液在前述工作的基

40、础上，处方设计及工艺如下： 西咪替丁 10g 2 mol/L HCL 10ml 20%NaOH 适量 注射用水 加至 1000ml 制法 将盐酸加入总体积50%的85C注射用水中，加入西咪替丁搅拌溶解，再用氢氧化钠调节pH 4.26.0，用注射用水稀释至规定体积，用砂滤棒及微孔滤膜滤过，灌封于2 ml安瓿，100C 30 min灭菌即得。注射剂的试制举例(自学)第三节 输液l 定义 输液infusion solution 指由静脉滴注输入体内的大体积(一次给药在100 ml以上)注射液。 l 输液的特点 容量大 静脉注射l 输液的质量要求 无菌 无热原 澄明度要求更严 pH 等渗 不得添加抑菌

41、剂概述l 分类 电解质输液 营养输液 胶体输液 含药输液 概述l 等渗与等张的重要意义(大剂量iv、脊注) 等渗溶液是指渗透压与血浆相等的溶液，渗透压是溶液的依数性之一，可用人造的理想半透膜以物理化学实验方法求得。等渗是个物理化学概念。 等张溶液是指与红细胞张力相等的溶液，在等张溶液中既不发生红细胞体积改变，也不发生溶血，等张是个生物学概念。 等渗溶液不一定是等张溶液。注射剂的等渗与等张 红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜，其只让溶剂分子出入，而不让溶质分子通过。因此，许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如0.9%的氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等张溶液。但有些药物如盐酸普鲁

42、卡因、甘油、尿素等，能自由地通过细胞膜，促使细胞膜外水分也进入细胞，使红细胞胀大，甚至破裂而引起溶血。加入适量氯化钠或葡萄糖后即可避免溶血。 输液必须进行溶血试验，必要时加入等张调节剂，以防止溶血。 注射剂的等渗与等张l 渗透压的计算 1)毫渗透压摩尔 临床上凡输液的毫渗透压摩尔浓度为298mOsmol/L(正常范围280310mOsmol/L)，则认为与血液等渗。 n为溶质分子溶解时生成的离子数，例如葡萄糖n=1，氯化钠，硫酸镁n=2，氯化钙n=3，枸橼酸钠n=4。1000)/()/)/(nmolgLgLmOsmolmOsM摩尔质量溶质的重量（即毫渗透压摩尔浓度注射剂的等渗与等张1.制备等渗

43、氯化钠注射液1000ml，需要多少氯化钠? 氯化钠的摩尔质量为58.8 g，溶解时，n=2，设需加入的氯化钠为X， 得 X=9 g。 即1000ml溶液中含9g氯化钠，与血浆等渗，故9g/L或0.9%(g/ml)的氯化钠注射液，就是等渗溶液。 10002)(8 .58)/mOsmol/L298gLgX（注射剂的等渗与等张 2)冰点下降法 血浆的冰点为-0.52，因此任何溶液,只要其冰点降低值为0.52，即与血浆等渗。 例2：配制100ml 1%盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液? 即100 ml需增加0.69 g氯化钠，可使1% 的盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液 注射剂的等渗与等张

44、bwa52.069.058.012.052.0W 3)氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量 盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28，若配制2%的盐酸麻黄碱溶液1000 ml，欲使其等渗，需加入氯化钠多少克？ X=(0.9-0.282) 1000/100=3.4g注射剂的等渗与等张l 容器及处理（玻璃输液瓶） 水洗法：适用于制瓶车间洁净度高,瓶子出炉后立即密封的。用滤过注射用水冲洗即可。 酸洗法：适用于已存放一定时间的输液瓶，用重铬酸钾清洁液荡洗。有强力的消灭微生物及热原的作用,对瓶壁游离碱起中和作用。但对设备腐蚀性大,操作不便,劳动保护要求高。 碱洗法：2%氢氧化钠溶液(60)或1%

45、3%的碳酸钠溶液冲洗。碱对玻璃有腐蚀作用,故碱液与玻璃接触时间不宜过长(不超过数秒钟)。碱洗法操作方便,易组织生产流水线,也能消除细菌与热原。 输液的制备l 容器及处理（塑料输液袋） 采用聚氯乙烯或聚丙烯等无毒塑料制成。耐水腐蚀、机械强度高、化学稳定性强、可以热压灭菌。但仍存在着湿气和空气可透过，影响贮存期。稳定性和耐热性较差,强裂振荡,可产生轻度乳光等。 处理 先用水将袋面洗净，然后灌入纯化水荡洗23次，再灌入约150 ml纯化水，用玻璃塞塞紧袋口，热压灭菌（0.5 kg/cm2）30 min,临用前将袋内水倒掉，用滤过的注射用水荡洗23次，甩干后备用。 输液的制备l 橡胶塞 橡胶塞对输液澄

46、明度影响很大, 质量要求: -富于弹性及柔软性，针头刺入和拔出后应立即闭合,并能耐受多次穿刺无碎屑脱落； -具耐溶性,不致增加药液中的杂质； -耐受高温灭菌； -有高度化学稳定性，不与药物成分发生相互作用；-对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；无毒性及溶血作用。 很难达到，胶塞成分复杂-填充剂、硫化剂、塑化剂、促进剂、防老剂、润滑剂、着色剂等。 加强橡胶塞的处理, 衬垫隔离膜 输液的制备l 制备要点 a)车间洁净度 大容量配液在10000级洁净度下进行，对滤过及灌封等关键操作要求洁净度达到100级。 b)配液 配液必须用新鲜注射用水（12 h以内）；多采用浓配法，并且采用0.1-0.5%的活性炭吸附热原、杂质及色素。 c)滤过 采用加压三级滤过装置，即砂滤棒-垂熔玻璃滤球-微孔滤膜.末端滤过也可采用双层微孔滤膜，第一层孔径3 m，第二层孔径0.8 m；或者在微孔滤膜后加上超滤，除去微生物及热原，提高了输液的质量。输液的制备d)灌封 输液关键操作，由灌注、加薄膜、盖橡胶塞、轧铝盖四步连续完成，除加膜外已实现了机械化联动化。