CKD-MBD指南共识与争议

1、肾性骨病的防治指南发展史肾性骨病的防治指南发展史国际KDIGO：CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗20062009中国：继发性甲旁亢治疗共识国际KDIGO：肾性骨病指南美国K/DOQI：肾性骨病指南n保留2006年共识中有关CKD-MBD的定义和诊断n重新修订多项指标的参考范围和治疗目标n为肾移植骨病的评价和治疗提供依据n新增儿童CKD-MBD的诊断和治疗建议2009年年KDIGO指南修订指南修订完善质量评估完善质量评估GRADEGRADE方法方法建议分级建议分级强度强度用词用词1级强推荐应该2级差建议可以证据证据分级分级质量质量 意义意义A高确信真正效果与估计的效果相近B中真正效果可能与估

2、计的效果相近，但也存在大量不同的可能性C低真正效果与估计的效果可能有很大的不同D很低估计的效果很不确定，且常与真正情况相距甚远传统用语：传统用语：“肾性骨病肾性骨病”“肾性骨营养不良肾性骨营养不良”不足：未能完全包括不足：未能完全包括广义的骨和矿物质广义的骨和矿物质代谢紊乱代谢紊乱统一用语：统一用语：“慢性肾脏病的矿物慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常质和骨代谢异常”意义：是对患者病情意义：是对患者病情的总体评价，的总体评价，是范围是范围更广更广的临床综合征的临床综合征 从从KDOQIKDOQIKDIGOKDIGO概念的变迁概念的变迁骨骨 病病生化异常生化异常钙钙 化化慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常

3、慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常临床综合征临床综合征钙、磷、PTH或维生素D代谢异常骨转化、骨矿化、骨容量、骨胳线性生长或骨强度异常血管或其他软组织Type*生化指标异常骨病血管或其他组织钙化L+-LB+-LC+-+LBC+ Kidney International June 2006 CKD-MBD CKD-MBD的分类的分类* L =生化指标异常(钙、磷、PTH、碱性磷酸酶、维生素D代 谢); B = 骨病 (骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常); C =血管或软组织钙化. 2009 2009年年KDIGOKDIGO指南内容指南内容CKD-MBD 诊断诊断文献复习方法文献复习方法

4、总结及研究建议总结及研究建议肾移植骨病肾移植骨病的评价和治疗的评价和治疗CKD-MBD 治疗治疗前言前言保留保留20062006年年CKD-MBDCKD-MBD的诊断的诊断生化指标生化指标检测内容检测内容如何监测如何监测何时开始检测何时开始检测CKDCKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢从钙磷代谢紊乱及甲旁亢从CKD3CKD3期开始期开始项目项目 CKD分期分期钙钙/可能低钙血症可能低钙血症低钙血症低钙血症磷磷/潴留潴留高磷血症高磷血症PTH/可能可能骨化二醇骨化二醇/可能可能n 对于对于成人成人患者，推荐从患者，推荐从CKD3CKD3期开始监测血清期开始监测血清 钙、钙、 磷、磷、PTHPTH及碱性磷酸

5、酶活性的水平及碱性磷酸酶活性的水平（1C1C）n 对于对于儿童儿童患者，建议从患者，建议从CKD2CKD2期开始以上监测期开始以上监测（2D2D）监测时机：监测时机：20062006年和年和20092009年年KDOQIKDOQInCKD3-5DCKD3-5D期患者期患者CKD-MBDCKD-MBD的生化异常其发生的比率和严重程的生化异常其发生的比率和严重程度有很大的差异。度有很大的差异。 n对于对于CKD3-5DCKD3-5D期患者，根据期患者，根据生化指标异常及其严重程度与生化指标异常及其严重程度与CKDCKD进展速度进展速度来决定监测血清钙、磷及来决定监测血清钙、磷及PTHPTH水平的频

6、率是合水平的频率是合理方案（证据未分级）。理方案（证据未分级）。 2009 2009年年KDOQIKDOQI补充补充 血清检测指标PTH（2B）骨钙素血磷骨保护素血钙吡啶诺林及脱氧吡啶诺林钙磷乘积（2D）I型前胶原氨基末端（2C）碳酸氢盐延伸肽碱性磷酯酶（2B） CTX总碱性磷酯酶 25羟-维生素D（2C）骨特异性碱性磷酯酶 （2B）胎球蛋白A 2009 2009年年KDOQIKDOQI新增检测内容新增检测内容新增：骨源性胶原代谢转换标记物新增：骨源性胶原代谢转换标记物对于对于CKD3-5DCKD3-5D期患者不建议常规检期患者不建议常规检 测骨源性胶原代谢转换标记物测骨源性胶原代谢转换标记物

7、胶原合成标记物：胶原合成标记物：I型前胶原的型前胶原的C- 末端前导肽末端前导肽胶原降解标记物：胶原降解标记物：I型胶原交联端肽型胶原交联端肽 、型胶原羧基末端型胶原羧基末端 交联肽、吡啶诺林或脱氧吡啶诺林交联肽、吡啶诺林或脱氧吡啶诺林（2C）不建议使用血清钙磷乘积不建议使用血清钙磷乘积建议建议对对CKD3-5DCKD3-5D期患者分别独立分析血清钙、磷测定结果，期患者分别独立分析血清钙、磷测定结果，共同指导临床实践。不建议使用钙共同指导临床实践。不建议使用钙- -磷乘积（磷乘积（CaCaP P）（）（2D2D）血清磷的波动要高于血钙，因此钙磷乘积这一数学模血清磷的波动要高于血钙，因此钙磷乘积

8、这一数学模型主要取决于血磷，其临床实用性不大。型主要取决于血磷，其临床实用性不大。 修订血清修订血清2525羟羟VD3VD3检测时机检测时机nKDOQI指南：当指南：当iPTH超过超过CKD各期目标时，即应检各期目标时，即应检测血清测血清25羟羟VD3；如果初次检测值正常需要重复检测；如果初次检测值正常需要重复检测n KDIGO KDIGO指南：指南：CKD3CKD3期期-CKD5-CKD5期患者，应检测期患者，应检测2525羟维生素羟维生素D D 水平，并根据基线水平和治疗干预情况进行重复检测水平，并根据基线水平和治疗干预情况进行重复检测监测频率更合理化、更具体化监测频率更合理化、更具体化C

9、KD分期钙磷PTH骨化二醇碱性磷酸酶活性CKD3期每6-12个月根据基线水平和CKD进展决定根据基线水平和干预措施决定重复检查频率/CKD4期每3-6个月每6-12个月/CKD55D期每1-3个月每3-6个月/CKD45D期/PTH水平升高时要增加检测频率每12个月对于接受针对CKD-MBD治疗或已经出现血清生化检查异常的CKD患者，可以合理地增加检测频率，从而监测病情变化趋势、疗效以及药物副作用（证据未分级）。生化指标检测的缺陷生化指标检测的缺陷有些指标参考值有些指标参考值未提供，如未提供，如ALPALP样本来源未统一样本来源未统一（血浆（血浆or血清）血清）操作规范操作规范不统一不统一激素

10、水平昼夜激素水平昼夜变化，如变化，如iPTHiPTH指标校正公指标校正公式未统一式未统一检测方法复杂检测方法复杂性、不统一性、不统一推荐推荐临床实验室向临床医师提供临床实验室向临床医师提供关于实际使用的关于实际使用的检测检测方法方法的信息，并报告在的信息，并报告在操作规范、样本来源（血浆或操作规范、样本来源（血浆或血清）血清）以及以及样本处理细节样本处理细节等方面的任何变更，以促进等方面的任何变更，以促进临床医师对生化检查结果做出合理的解读（临床医师对生化检查结果做出合理的解读（1B1B）。）。CKD-MBDCKD-MBD的诊断的诊断CKD3-5DCKD3-5D期不建议常规检测骨密度期不建议常

11、规检测骨密度理由：特发性骨质疏松和肾性骨性营养不良均可导致骨理由：特发性骨质疏松和肾性骨性营养不良均可导致骨 骼的脆性增加和骨折，而但两者病理生理机制不骼的脆性增加和骨折，而但两者病理生理机制不 同。同。CKD-MBDCKD-MBD可导致骨骼质量异常，而骨密度可可导致骨骼质量异常，而骨密度可 正常甚至升高正常甚至升高肾性骨病诊断的 金标准可测量骨转换、 矿化和容积，可 以评价骨的质量 及基本生理状态不能预测CKD3- 5D期患者发生骨 折的风险不能预测肾性骨 营养不良的类型骨病检测骨病检测骨密度（骨密度（BMDBMD）骨活检骨活检骨密度地位下降，骨活检为金标准骨密度地位下降，骨活检为金标准 C

12、KD3-5D CKD3-5D期患者骨活检指征期患者骨活检指征指指征征12345病因不明的骨折病因不明的骨折持续性骨痛持续性骨痛病因不明的高钙、低磷血症病因不明的高钙、低磷血症可能的铝中毒可能的铝中毒使用双膦酸盐治疗使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前之前nOMosteomalacia：软骨病nMUOmixed uremic osteodystrophy 混合型尿毒素骨营养不良nADadynamic bone disease 非动力骨病nHPThyperparathyroid-related 甲旁亢依赖骨病nOFosteitis fibrosa：纤维性骨炎骨活检分型（骨活检分型（TMVTMV）TM

13、V (turnover/mineralization/volume) Kidney International (2006) 69, 19451953 低转化低转化 高转化高转化n当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别，可据此指导CKD-MBD患者的管理（2A）。重视重视CKDCKD患者血管钙化患者血管钙化nCKD患者冠状动脉及全身其他血管的钙化较普通人群更加普遍、更加严重，而且已发生钙化的血管其钙化的进展速度较普通人更快血管钙化检测方法简易化血管钙化检测方法简易化nCKD患者血管钙化的诊断标准为患者血管钙化的诊断标准为CT下的冠状动脉下的冠状动脉钙

14、化积分钙化积分n建议使用建议使用侧位腹部侧位腹部X X光片光片检测是否存在血管钙化检测是否存在血管钙化n并使用并使用超声心动图超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化检测是否存在心脏瓣膜钙化n二者可以合理地二者可以合理地替代以替代以CTCT为基础的影像学技术（为基础的影像学技术（2C2C）CKD-MBDCKD-MBD的治疗指南的治疗指南降低高血磷和维持血钙在正常降低高血磷和维持血钙在正常水平水平异常异常PTH水平的治疗水平的治疗用二膦酸盐、其他骨质疏松治用二膦酸盐、其他骨质疏松治疗药物及生长激素治疗骨病疗药物及生长激素治疗骨病 新指南未建立血磷临床硬终点新指南未建立血磷临床硬终点CKDCKD分期分期

15、P P 靶目标（靶目标（mg/dLmg/dL）KDOQIKDOQIKDIGOKDIGO3 32.7-4.62.7-4.6维持在正常范围维持在正常范围4 45 53.5-5.53.5-5.55D5D降至正常范围降至正常范围即使是没有即使是没有CKD的患者，高磷血症也会增加的患者，高磷血症也会增加其病死率。在透析的患者中，这一点更加明确。其病死率。在透析的患者中，这一点更加明确。没有没有RCT研究证明降低血磷水平至某一特定研究证明降低血磷水平至某一特定的范围可以改善的范围可以改善CKD患者的临床预后患者的临床预后解 释n新增：对于新增：对于CKD5DCKD5D期患者，建议使用钙离子浓度为期患者，建

16、议使用钙离子浓度为1.251.25至至1.50mmol/L(2.51.50mmol/L(2.5至至3.0mEq/L)3.0mEq/L)之间的透析液（之间的透析液（2D2D）CKD分期分期Ca靶目标（靶目标（mg/dL）KDOQIKDIGO3维持在正常范围维持在正常范围维持在正常范围维持在正常范围458.4-9.55D新指南也未建立血钙临床硬终点新指南也未建立血钙临床硬终点降磷时重视个体化选择磷结合剂降磷时重视个体化选择磷结合剂含镧的铝结合剂含镧的铝结合剂含铝的磷结合剂含铝的磷结合剂含钙的磷结合剂含钙的磷结合剂Sevelamel磷结合剂的种类磷结合剂的种类NEnglJMed2010;362:13

17、12-24.April8,2010没有充足的证据证实任何种类的没有充足的证据证实任何种类的磷结合剂均能显著改善磷结合剂均能显著改善CKDCKD患者的患者的预后！预后！NEnglJMed2010;362:1312-24.April8,2010由于伦理原因，新型结合剂与安慰由于伦理原因，新型结合剂与安慰剂的对比只能做短期观察、长期观剂的对比只能做短期观察、长期观察应使用含钙的结合剂对比；察应使用含钙的结合剂对比；新型结合剂费用高，疗效不确定新型结合剂费用高，疗效不确定新指南新指南PTHPTH靶目标确定仍存在困难靶目标确定仍存在困难CKD分期分期PTH靶目标靶目标KDOQIKDIGO325-70未知

18、未知470-1105150-3005D正常值高限的正常值高限的29倍倍CKD5D期期 iPTH范围太广！范围太广！分析原因分析原因nCKD患者患者iPTH的中位数及范围会随着的中位数及范围会随着CKD的进展而增的进展而增大，大，CKD5D期患者的期患者的iPTH水平维持于正常值高限的大水平维持于正常值高限的大约约2-9倍是对骨组织学的影响变化不大倍是对骨组织学的影响变化不大niPTH方法测定存在差异，标准化困难方法测定存在差异，标准化困难n随着肾功能的下降，骨骼对随着肾功能的下降，骨骼对PTH抵抗增加抵抗增加n缺乏降低缺乏降低PTH水平可改善水平可改善CKD临床预后的临床预后的RCT研究研究National Kidney Foundation Spring Clinical Meetings缺乏大量缺乏大量RCTsRCTs研究研究只有只有10/5810/58的推荐的推荐为为1 1层，仅层，仅2/102/10的的证据为证据为A A纵观纵观KDIGO指南证据级别低指南证据级别低小小 结结n临床工作中需综合考虑生化指标的动态变化趋势以