药学院中药药剂学教研室

1、药学院中药药剂学教研室1 学习目标学习目标知识目标知识目标l 能正确描述滴丸的制备工艺能正确描述滴丸的制备工艺l 能应用滴制法制备滴丸能应用滴制法制备滴丸能力目标能力目标 l 掌握滴丸的概念和制备方法掌握滴丸的概念和制备方法 第二章滴丸剂2丸剂的分类丸剂的分类 按赋形剂分：按赋形剂分： 水丸、蜜丸水丸、蜜丸(大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸)、糊丸、蜡丸、浓缩丸。糊丸、蜡丸、浓缩丸。 按制法分：按制法分： 泛制丸、塑制丸、滴制丸。泛制丸、塑制丸、滴制丸。一、概述第二章第二章 滴丸剂滴丸剂一、概述3泛制法：泛制法：在转动的容器中，将中药细粉与赋形在转动的容器中，将中药细粉与赋形剂交替

2、润湿、撒布，不断翻滚，逐渐增大的制丸剂交替润湿、撒布，不断翻滚，逐渐增大的制丸方法。方法。塑制法：塑制法：中药细粉加适宜的黏合剂混匀，中药细粉加适宜的黏合剂混匀，制制成成软硬适宜、可塑性较大的软硬适宜、可塑性较大的丸块丸块，再依次，再依次制丸条制丸条、分粒分粒、搓圆搓圆而成丸粒的制丸方法。而成丸粒的制丸方法。一、概述4（一）滴丸剂概念（一）滴丸剂概念 一部一部定义：定义：一、概述5 二部二部定义：定义： 固体或液体固体或液体药物药物与适宜的基质加热熔融后溶解、与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于乳化或混悬于基质基质中，再滴入不相混溶、互不作中，再滴入不相混溶、互不作用的用的冷凝液冷凝液中，

3、由于表面张力的作用使液滴收缩中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂。成球状而制成的制剂。一、概述6（二）滴丸剂特点（二）滴丸剂特点1. 改变药物溶出速率改变药物溶出速率 选择不同的基质，可以调节释药速度。选择不同的基质，可以调节释药速度。（1）速效、高效滴丸：选用）速效、高效滴丸：选用水溶性基质水溶性基质，可在，可在骤冷条件下形成固体分散体，药物以分子、微晶骤冷条件下形成固体分散体，药物以分子、微晶或亚稳态微粒等或亚稳态微粒等高能态高能态形式存在，易于溶出，故形式存在，易于溶出，故能提能提高高难溶性难溶性药物药物的溶出速度及生物利用度。的溶出速度及生物利用度。 速效救心丸速效救心丸

4、、复方丹参滴丸复方丹参滴丸。 灰黄霉素滴丸灰黄霉素滴丸：疗效为微粉片的：疗效为微粉片的2倍。倍。 一、概述7（2）缓控释滴丸：选用）缓控释滴丸：选用非水溶性非水溶性或或肠溶性肠溶性基质滴基质滴制成丸，可控制药物的释放，起缓释或肠溶的作用。制成丸，可控制药物的释放，起缓释或肠溶的作用。 缓释：缓释：使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出而达长效。而达长效。 控释：控释：使药物在滴丸中以恒定速度溶出药物。使药物在滴丸中以恒定速度溶出药物。 特别对于特别对于难溶性难溶性或或生物利用度低生物利用度低的药物，在制的药物，在制备备缓控释制剂缓控释制剂时可考虑滴丸剂型，可在控制

5、药物释时可考虑滴丸剂型，可在控制药物释放的同时增加生物利用度。放的同时增加生物利用度。一、概述8盐酸利多卡因缓释滴丸盐酸利多卡因缓释滴丸口服吸收良好，但首过效应可消除口服吸收良好，但首过效应可消除70%以上，以上，生物利用度低，舌下含化则可避免首过效应。生物利用度低，舌下含化则可避免首过效应。氯霉素控释眼丸：氯霉素控释眼丸：圆环状，放入结膜囊内，每圆环状，放入结膜囊内，每10天天1次。次。酒石酸锑钾肠溶滴丸：酒石酸锑钾肠溶滴丸：用明胶溶液作基质成丸用明胶溶液作基质成丸后，用甲醛溶液处理，使明胶的氨基在胃液中不后，用甲醛溶液处理，使明胶的氨基在胃液中不溶在肠液中溶解。溶在肠液中溶解。 一、概述9

6、2. 增加药物稳定性增加药物稳定性 滴丸可将易水解、氧化而分解或易挥发的药滴丸可将易水解、氧化而分解或易挥发的药物包埋于其中而增加稳定性。物包埋于其中而增加稳定性。 如：舒胸片如：舒胸片中川芎挥发油具有行气活血、祛中川芎挥发油具有行气活血、祛风止痛的功效，但在长期存放过程中，大部分挥风止痛的功效，但在长期存放过程中，大部分挥发油挥发掉，制成滴丸后减少了挥发油的散失，发油挥发掉，制成滴丸后减少了挥发油的散失，提高了药物疗效。提高了药物疗效。 苏冰苏冰滴丸、滴丸、芸香油芸香油滴丸、滴丸、牡荆油牡荆油滴丸。滴丸。 一、概述103. 降低毒副作用降低毒副作用 吲哚美辛吲哚美辛疗效确切，但是因为胃肠道刺

7、激疗效确切，但是因为胃肠道刺激性大，影响临床广泛应用。制成滴丸，增加溶解性大，影响临床广泛应用。制成滴丸，增加溶解度，提高吸收，度，提高吸收，减少剂量减少剂量，从而达到减少对胃肠，从而达到减少对胃肠道刺激性的目的。道刺激性的目的。一、概述114. 剂量准确、液体药物固体化剂量准确、液体药物固体化 主药在基质中分散均匀，所以剂量准确，滴主药在基质中分散均匀，所以剂量准确，滴制条件易控制，较一般丸剂或片剂重量差异小。制条件易控制，较一般丸剂或片剂重量差异小。 某些液体药物可用滴制法制成固体滴丸。某些液体药物可用滴制法制成固体滴丸。 一、概述125. 设备简单、操作方便、利于劳动保护设备简单、操作方

8、便、利于劳动保护 设备由滴管、保温装置和冷却容器组成。设备由滴管、保温装置和冷却容器组成。 将药物混合于基质中，通过滴管将药液滴入将药物混合于基质中，通过滴管将药液滴入冷凝液中，干燥即可。冷凝液中，干燥即可。 无研磨粉碎过程，不产生粉尘，适合于工业无研磨粉碎过程，不产生粉尘，适合于工业化大生产。化大生产。 一、概述13（三）滴丸基质（三）滴丸基质1. 滴丸基质的要求滴丸基质的要求 与主药不发生反应，不影响主药的疗效和检测。与主药不发生反应，不影响主药的疗效和检测。 熔点较低，但在室温下又能凝固成固体，加入熔点较低，但在室温下又能凝固成固体，加入一定量的药物后仍然能够保持上述性质。一定量的药物后

9、仍然能够保持上述性质。 对人体无害。对人体无害。一、概述142. 常用基质常用基质 水溶性基质：水溶性基质：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、泊洛沙姆等；酯、硬脂酸钠、泊洛沙姆等； 非水溶性基质：非水溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、氢化植物油、十八醇等。蜡、蜂蜡、氢化植物油、十八醇等。 混合基质：混合基质：增大药物融化时的溶解量，调节溶增大药物融化时的溶解量，调节溶散时限，有利于滴丸成型，常用散时限，有利于滴丸成型，常用PEG6000加适量加适量硬脂酸。硬脂酸。 一、概述15（四）冷凝液（四）冷凝液1. 滴丸冷却液的要

10、求滴丸冷却液的要求 化学惰性：化学惰性：不溶解主药和基质，不发生反应不溶解主药和基质，不发生反应 ； 密度适宜：密度适宜：应与液滴的密度接近，使滴丸缓缓应与液滴的密度接近，使滴丸缓缓下沉或上浮，充分凝固，丸形圆整。下沉或上浮，充分凝固，丸形圆整。 粘度适宜：粘度适宜：使液滴与冷却液间的黏力小于液滴使液滴与冷却液间的黏力小于液滴的内聚力，收缩凝固成丸。的内聚力，收缩凝固成丸。一、概述162. 常用冷凝液常用冷凝液 水溶性冷凝液：水溶性冷凝液：水及不同浓度乙醇、稀酸水及不同浓度乙醇、稀酸溶液溶液等，适于非水溶性基质滴丸；等，适于非水溶性基质滴丸； 非水溶性冷凝液：非水溶性冷凝液：液状石蜡、二甲基硅

11、油、植液状石蜡、二甲基硅油、植物油或其混合物等，适于水溶性基质滴丸。物油或其混合物等，适于水溶性基质滴丸。一、概述17滴丸的制备原理是基于滴丸的制备原理是基于固体分散法固体分散法。 1. 固体药物分散在基质中的状态固体药物分散在基质中的状态形成固体溶液形成固体溶液 固体溶剂（基质）溶解固体溶质（药物）而固体溶剂（基质）溶解固体溶质（药物）而成。药物颗粒被分散到最小程度，即分子或胶成。药物颗粒被分散到最小程度，即分子或胶体大小，有的呈均匀透明体，故称玻璃液。体大小，有的呈均匀透明体，故称玻璃液。二、药物在基质中的状态二、药物在基质中的状态18形成微细晶粒形成微细晶粒 某些难溶性药物与水溶性基质熔

12、成溶液，但某些难溶性药物与水溶性基质熔成溶液，但在冷却时，由于温度下降，溶解度小，药物会部在冷却时，由于温度下降，溶解度小，药物会部分或全部析出，由于分或全部析出，由于骤冷骤冷条件，条件，基质粘滞度迅速基质粘滞度迅速增大增大，药物来不及集聚成完整的晶体，只能以胶，药物来不及集聚成完整的晶体，只能以胶态或微细状的晶体析出。态或微细状的晶体析出。二、药物在基质中的状态19形成亚稳定型结晶或无定型粉末形成亚稳定型结晶或无定型粉末 晶型药物在制成滴丸过程中，通过熔融、骤晶型药物在制成滴丸过程中，通过熔融、骤冷等处理，可增大药物的溶解度。冷等处理，可增大药物的溶解度。二、药物在基质中的状态202. 液体

13、药物分散在基质中的状态液体药物分散在基质中的状态 使液体固化即形成固态凝胶使液体固化即形成固态凝胶 （基质与药物相互溶解）（基质与药物相互溶解） 形成固态乳剂形成固态乳剂 在熔融基质中加入不溶的液体药物，再加入在熔融基质中加入不溶的液体药物，再加入表面活性剂，搅拌，使形成均匀的乳剂，其表面活性剂，搅拌，使形成均匀的乳剂，其外外相相是基质，是基质，内相内相是液体药物，在冷凝成丸后，是液体药物，在冷凝成丸后，液体药物即形成细滴，分散在固体的滴丸中。液体药物即形成细滴，分散在固体的滴丸中。二、药物在基质中的状态21 由基质吸收容纳液体药物由基质吸收容纳液体药物 如聚乙二醇如聚乙二醇6000可容纳可容

14、纳5%10%的液体。的液体。对于剂量较小、难溶于水的药物，可选用适当对于剂量较小、难溶于水的药物，可选用适当溶剂，溶解后加入基质中，滴制成丸。溶剂，溶解后加入基质中，滴制成丸。二、药物在基质中的状态22三、滴丸剂的制备基质基质药物药物均匀分散均匀分散冷却冷却洗丸洗丸干燥干燥选丸选丸质量检查质量检查三、滴丸剂的制备保温脱气保温脱气809023滴丸机示意图滴丸机示意图三、滴丸剂的制备下行法下行法上行法上行法24 滴丸剂的平均重量滴丸剂的平均重量 重量差异限度重量差异限度 0.03g以下或以下或0.03g 15% 0.03g以上或以上或0.30g 10% 0.30g以上以上 7.5% 四、滴丸的质量

15、检查包衣包衣:25溶散时限溶散时限四、滴丸的质量检查26 肠溶滴丸肠溶滴丸四、滴丸的质量检查27（一）丸重（一）丸重 r r：滴出口半径；：滴出口半径； ：药液的表面张力：药液的表面张力r2理论丸重理论丸重五、影响滴丸成型的关键因素五、影响滴丸成型的关键因素6040281. 滴管口径滴管口径 内径：内径：在一定范围内，管内径大则丸较重。但内径在一定范围内，管内径大则丸较重。但内径过大时药液不能充满管口，反而造成重量差异。过大时药液不能充满管口，反而造成重量差异。 管壁厚度：管壁厚度：初滴时，丸重决定于滴出口的初滴时，丸重决定于滴出口的内径内径，随，随后药液对管壁的湿润面越来越大，后药液对管壁的

16、湿润面越来越大，圆周圆周也逐渐也逐渐增大增大，增加重量差异。研究表明，将滴出口的管壁减为增加重量差异。研究表明，将滴出口的管壁减为0.2mm以下以下，可使丸重稳定。，可使丸重稳定。五、影响滴丸成型的关键因素292. 温度温度 温度降低时，温度降低时， 显著增大，丸重也增加。显著增大，丸重也增加。 温度降低时，药液的黏滞度增大，能充满较大温度降低时，药液的黏滞度增大，能充满较大的滴管口，丸重增加。的滴管口，丸重增加。 操作过程应保持恒温。操作过程应保持恒温。五、影响滴丸成型的关键因素303. 滴出口与冷却剂的距离滴出口与冷却剂的距离 不宜不宜5cm。 距离过大，液滴会因重力作用而被撞成细小液距离

17、过大，液滴会因重力作用而被撞成细小液滴，产生重量差异。滴，产生重量差异。（也影响圆整度）（也影响圆整度）五、影响滴丸成型的关键因素31（二）圆整度（二）圆整度1. 液滴的大小液滴的大小 面积大，收缩成球体的力量强。小液滴单位重面积大，收缩成球体的力量强。小液滴单位重量的面积大，因此小丸的圆整度较好。量的面积大，因此小丸的圆整度较好。2. 液滴在冷却剂中的移动速度液滴在冷却剂中的移动速度 速度越快，受的力越大，现状越扁。速度越快，受的力越大，现状越扁。 可减小液滴与冷却剂的比重差；增大冷却剂的可减小液滴与冷却剂的比重差；增大冷却剂的黏滞度。黏滞度。五、影响滴丸成型的关键因素323. 冷却剂的温度

18、冷却剂的温度 液滴经空气滴至冷却剂表面时，被撞成扁球状液滴经空气滴至冷却剂表面时，被撞成扁球状并带有空气，在下降时逐渐手段成球形并逸出并带有空气，在下降时逐渐手段成球形并逸出气泡。气泡。 若液滴冷却过快，空气来不及逸出产生空洞、若液滴冷却过快，空气来不及逸出产生空洞、拖尾，则丸粒不圆整。拖尾，则丸粒不圆整。 梯度冷却法梯度冷却法（40-50, 20-30, 4-10） 五、影响滴丸成型的关键因素33（三）溶散时限（三）溶散时限 滴丸在储存过程中可出现滴丸在储存过程中可出现溶出速度变慢溶出速度变慢的现象。的现象。其原因是在熔融状态时药物在基质中形成其原因是在熔融状态时药物在基质中形成过饱过饱和和

19、溶液，在放置过程中药物由原来的分子或无溶液，在放置过程中药物由原来的分子或无定型状态逐渐定型状态逐渐析出结晶析出结晶而使溶出变慢。而使溶出变慢。 可采用降低药物浓度的方法解决。可采用降低药物浓度的方法解决。 如：灰黄霉素固体分散体在浓度如：灰黄霉素固体分散体在浓度5%时，储存时，储存期间不会转变成溶出速度慢的结晶。期间不会转变成溶出速度慢的结晶。 五、影响滴丸成型的关键因素341. 灰黄霉素滴丸灰黄霉素滴丸灰黄霉素极微溶于水，对热稳定；灰黄霉素极微溶于水，对热稳定；mp为为218224；PEG6000的的mp为为60，以，以1 9比例混合，在比例混合，在135时可时可形成形成固体溶液固体溶液。

20、经骤冷，使。经骤冷，使95%灰黄霉素均以灰黄霉素均以2微米以下微米以下的的微晶微晶分散。分散。口服抗真菌药，对头癣等疗效明显，但不良反应较多。口服抗真菌药，对头癣等疗效明显，但不良反应较多。制成滴丸，可制成滴丸，可提高生物利用度提高生物利用度，降低剂量降低剂量，从而，从而减弱其不减弱其不良反应良反应、提高疗效提高疗效。有效剂量是有效剂量是100目细粉的目细粉的1/4、微粉（粒径、微粉（粒径5微米以下）微米以下）的的1/2。 【实例分析实例分析】 滴丸制备分析滴丸制备分析六、实例分析35【处方处方】灰黄霉素灰黄霉素 1份份 PEG6000 9份份 冷却剂：含冷却剂：含43%煤油的液体石蜡煤油的液体石蜡【制法制法】取取PEG6000在油浴上在油浴上加热加热至约至约135，加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部熔融熔融，趁热，趁热过滤，过滤，135保温保温，用内、外径分别为，用内、外径分别为9.0、9.8mm的滴管的滴管滴制滴制，滴入冷却剂中，滴入冷却剂中，冷凝冷凝成丸，成丸，以液体石蜡以液体石蜡洗丸洗丸，至无煤油味，用毛边纸吸去粘，至无煤油味，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡，即得。附的液体石蜡，即得。 六、实例分析362. 芸香油肠溶滴丸芸香油肠溶滴丸【处方处方】芸香油芸香油 200ml 硬脂酸钠硬脂酸钠 21