重症病人抗生素个体化给药剂量

1、Individualized antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutionsEffective antibiotic therapyDrug concentrationBugsusceptibilityIn critical ill?0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationMIC时间依赖性时间依赖性TMIC给药间隔给药间隔浓度依赖性浓度依赖性100%=%TMIC重症患者病理变化对抗生素浓度的影响1，总液体量； 2，低蛋白血症； 3，血管功

2、能； 4，肾功能下降； 5，肾功能亢进Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509低血压，大低血压，大量复苏液体量复苏液体补入，总液补入，总液体量增加体量增加重度重度SIRS液液体大量渗体大量渗入第三间入第三间隙隙脂溶性抗脂溶性抗生素分布生素分布容积没有容积没有明显变化明显变化水溶型抗水溶型抗生素的分生素的分布容积明布容积明显增加显增加1，总液体量B-内酰胺类抗生素在重症患者中的内酰胺类抗生素在重症患者中的Vd非肾脏支持治疗的重症患者b-内酰胺类抗生素PK/PD综述，每种药物涉及研究文章大于5篇。Crit Care. 2011;15(5):R206. 低蛋白血症在ICU

3、的发生率约4050%，对高Pb的药物（头孢曲松，厄他培南，达托霉素等）2，低蛋白血症低蛋低蛋白血白血症症药物清除药物清除药物分布药物分布0TMICCmaxConcentrationTime MIC时间依赖性抗时间依赖性抗生素往往出现生素往往出现TMIC减小减小authordrugCLVdG.M. Joynt et alceftriaxone99%32%M. Ulldemolins et alflucloxacillin10%57%A.J. Brink et alertapenem462%624% 重症患者的血管功能失调可引起抗生素不能渗透到组织中。研究报道哌拉西林1,2，左氧氟沙星3，磷霉素4

4、在疾病早期组织浓度降低，特别是休克使用加压药的患者。1, Crit Care Med 2001; 29: 38591.2, Crit Care Med 2009; 37: 92633.3, Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 354853.4, J Antimicrob Chemother 2003; 51: 124752.3，血管功能 重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进4，肾脏功能减退S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 311 重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进4，肾脏

5、功能减退 重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进5，肾脏功能亢进-Augmented renal clearance（ARC） 定义：肌酐清除率130mL/min/1.73m2 感染，烧伤，胰腺炎等引起的SIRS，手术，血管活性药物的应用等，可引起心排量的增加和血管扩张，从而增加肾血流量，导致ARC的发生Andrew A. Udy, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (1): 1-16consequence of Augmented renal clearance（ARC）CHEST 2012; 142(1):3039. Journal of Critical

6、 Care (2013) 28, 695700in instances in which the trough concentration was less than MIC, 82% had a CLCR 130 mL/min/1.73 m2 ( PMIC 32%OR = 0.68 95% CI,.52.91; P = 0.0091. Roberts等发现在危重患者治疗的开始阶段，70的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，50.4的患者需要增加剂量，23.7的患者需要减少剂量。2. DALI研究报道: 前瞻性，多中心药代动力学研究重症患者抗生素的浓度与临床应答Int J Antimicrob

7、Agents. 2010 Oct;36(4):332-9.Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283 Effective antibiotic therapyDrug concentrationBugsusceptibilityIn critical ill?MDR status quo？国内大型细菌学流调国内大型细菌学流调01020304050607080ESBL+ E coliMRSAESBL+ KP不动杆菌属不动杆菌属#铜绿假单胞菌属铜绿假单胞菌属#VRE*Smart 2012Chinet 2011Mohnarin 2011#在在G-菌中

8、的菌中的检出率检出率*在屎肠球菌中检出率在屎肠球菌中检出率中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329中华医院感染学杂志2012; 22(22): 4946-52SMART中国2012年数据ESBL & MRSA为最常见为最常见的的MDR，非发酵菌属发，非发酵菌属发展较迅速，临床较难治展较迅速，临床较难治ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对抗菌药物的敏感率71.856.460.365.492.392.388.589.782.167.9896776.878.596.796.396.390.495.175.4020406080100ICU非非ICU敏感率敏感率(%)李耘,等.中国

9、临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.ICU和非和非ICU来源肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类敏感率来源肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类敏感率为为88%-97%哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢他啶头孢他啶头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦头孢吡肟头孢吡肟亚胺培南亚胺培南 美诺培南美诺培南 帕尼培南帕尼培南 阿米卡星阿米卡星替加环素替加环素 左氧氟沙星左氧氟沙星ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率71.474.150.946.446.48.987.561.695.576.776.965.169.270.419.583.666.392.7020406080100头孢他啶头孢他啶头孢

10、吡肟头孢吡肟氨曲南氨曲南亚胺培南亚胺培南美诺培南美诺培南帕尼培南帕尼培南阿米卡星阿米卡星左氧氟沙星左氧氟沙星粘菌素粘菌素ICU非非ICU敏感率敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.ICU和非和非ICU来源铜绿假单胞菌对碳青霉烯的敏感率差别较大，约来源铜绿假单胞菌对碳青霉烯的敏感率差别较大，约10-25%ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率11.612.615.81317.215.815.323.749.864.729.331.333.236.633.244.44240.738.66474.433.2020406080100ICU非非ICU

11、米诺环素米诺环素哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢他啶头孢他啶头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦头孢吡肟头孢吡肟 亚胺培南亚胺培南 美诺培南美诺培南 帕尼培南帕尼培南 阿米卡星阿米卡星替加环素替加环素 粘菌素粘菌素敏感率敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.非非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均大于来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均大于ICUEffective antibiotic therapyDrug concentrationBugsusceptibilityIn critical ill?MDR status quo？ 80年代起，P

12、K/PD 目标与杀菌效果关联Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509 为了增加PK/PD目标达成比例（probability of achieving therapeutic targets-）有两种方式：1，根据已有的研究来优化给药方式2，根据药物浓度监测来及时进行剂量调整23平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间时间(h)1g 2h0.5g 2hMIC0.5g 0.5h优化给药方式 研究目的：描述亚胺培南在ICU的VAP患者的不同剂量PK，并通过Monte Carlo模

13、型计算MIC=4时的PTA（药动学达标率） 入组：疑似耐药阴性菌所致VAP并以亚胺培南作为经验治疗的成年患者。第四剂后0.5, 1, 2, 5 & 8 h取血样。SAEM algorithm建立药代模型。 结果：51患者纳入。亚胺培南二室模型Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.Cl（L/h） Vd（L）既往健康个体对照12.19.6本研究中群体13.220.4 3个主要变量：肌酐清除率，体重，血白蛋白，影响亚胺培南的代谢。 肌苷清除率越大，亚胺培南的清除越快 体重越大，Vd越大，即同等剂量下，血药浓度较低 血白蛋白越低，Vd越大，即同

14、等剂量下，血药浓度较低Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.2640%TMIC的的PTA（药（药动目标达动目标达成概率）成概率）Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.100%TMIC的的PTA（药（药动目标达成动目标达成概率）概率）随着随着MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趋势，当呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h输注输注T4MIC的时间仍高于给药间期的的时间仍高于给药间期的40%T4MICMIC 亚胺培南1g 2h输注T 4MIC的时间均 给药间期的40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.S.I. Blot et a