【论文】肿瘤血管生成和抗肿瘤血管生成的治疗策略[J]

1、肿瘤血管生成和抗月中瘤血管生成的治疗策略靳明林第三军医大学附属西南医院全军普通外科中心(中国430038 )中图分类号：r732.2文献标识码：a文章编号：18180086 ( 2009 ) 02概述：近年来对肿瘤血管生成的机理调控、肿瘤血管生成形态和功能特点及临床应用的研究均 已取得了很大进展，对肿瘤生物学行为的认识及肿瘤治疗有着重要的临床意义。肿瘤血管生 成是指肿瘤细胞诱导的毛细血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。早在1863年 virchow就注意到了恶性肿瘤血管的异常变化,1945年algire首先提出了 "肿瘤血管生成 ” (tumor angiogenesis, neo

2、vascularization)的概念。1971年folkman首次提出了肿瘤生长依赖于血管生成(tumor growth is angiogenesis - dependent)的概念，如果切断肿瘤的血液供应，肿瘤因缺血而缩小或消 退。目前，调节肿瘤血管生成过程、阻断或抗肿瘤血管生成以及干扰或改变肿瘤血管生成微 环境等各种手段,已成为肿瘤治疗的热点。有关肿瘤血管生成和抗血管生成治疗的策略作一 简要介绍。1肿瘤血管生成与调控由于肿瘤细胞的无限制增殖，肿瘤组织出现缺氧、代谢产物堆积、ph值改变等，这些 因素刺激肿瘤细胞、周围间质细胞和淋巴细胞分泌各种促血管生长刺激因子，通过诱导血管 基底膜降解和

3、内皮细胞增殖，启动新生血管的生成。实体肿瘤细胞的生长期可分为无血管化 的侵袭前期和血管化的侵袭生长期。在侵袭前期，肿瘤细胞生长主要靠扩散取得营养，当实 体肿瘤直径超过l2mm ,细胞数达107个左右时，其中心部位及继续生长必需由血管来 提供氧和营养物质。大部分肿瘤在没有血管化的情况下(无血管化的侵袭前期),其生长直 径很少超过1mm ,当肿瘤细胞具有生长侵袭能力时，其诱导的新生血管也要相应增加。 研究表明，肿瘤血管生成可能的机制有：肿瘤血管生成因子产生过多与肿瘤血管抑制因子 失衡，导致内皮细胞激活 产生血管生成表型(angiogenic phenotype);血管部位细胞 外基质改变、血管内皮

4、基底膜降解；内皮细胞向肿瘤组织迁移芽生、增殖；新生内皮细胞 管道化;新生血管管腔贯通、形成血管环。为肿瘤的生长、发展、侵袭及转移提供了基本 条件。已证实的促血管生成因子包括：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,vegf) s 血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor z pdgf)、转化 生长因子(transforming growth factor, tgf a、tgf3)、表皮生长因子(epidermal growth factor , egf)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibrobl

5、ast growth factor , bfgf)、胎盘生长因子(placental growth factor, plgf)、血管生成素(angiogenin ang)、 和胰岛素样生长因子(insulimlike growth factor, igf)等。抑制血管生成抑制因子主要 有：血管抑制素(angiostatin) s 内皮抑素(endostatin)、生长抑素(somotostatin ,ss)、 血小板因子-4 (platelet factor-4 z pf-4)和凝血栓蛋白-l(thrombospondin-l ,tsp-1)x a- 干扰素(a i f n )等。这些促血管生

6、成因子和抑制因子作用于血管内皮细胞，调控了血 管的生成或抑制。2肿瘤血管生成拟态1999年美国maniotis等首次提出与经典的肿瘤血管生成完全不同的概念，称为血 管生成拟态(vasculogenic mimicry, vm)o这是一种不依赖机体血管内皮细胞的全新肿瘤 微循环模式。vm是指有些高度恶性肿瘤细胞通过自身变形或重塑(模拟血管内皮细胞并) 与细胞外基质(相互作用模仿血管壁结构)直接围成可以运输血液的血管样管道系统，从而 重塑肿瘤微循环，并与宿主血管相连使肿瘤获得血液供应。vm它没有内皮细胞屏障作用, 血液很易进入瘤组织，为肿瘤生长提供良好的营养灌注；作为管壁结构的肿瘤细胞连接较为 松

7、散可直接进入血流，或释放蛋白水解酶降解基底膜，继而肿瘤细胞进入血道发生侵袭转移。 vm的特征可以解释vm阳性的高度恶性肿瘤，虽然体积较大，但肿瘤中心很少发生坏死。 现研究发现，少数高度恶性肿瘤(如黑色素瘤、炎性乳癌、高度恶性滑膜肉瘤和横纹肌肉瘤、 骨肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌、直肠癌、卵巢癌)等，都存在一种不依赖于内 皮细胞的血供方式即v m。这是少数高度恶性肿瘤进展快、转移早、预后差的病理生理基 础所在“】。3抗肿瘤血管生成治疗的策略 对于肿瘤治疗总的原则和策略为：杀伤和破坏肿瘤细胞、抗肿瘤血管生成和肿瘤vm等。3.1 .抗肿瘤血管生成的靶向治疗肿瘤诱导的新生血管与正常血管在构筑上

8、有巨大差异， 表现为不成熟、缺乏神经、肌肉、淋巴引流；肿瘤血管内皮细胞也不同于正常血管内 皮细胞，它是低分化、高增殖率，与正常血管内皮细胞在基因、表型和功能上都有很大差别 5"它是制约肿瘤细胞生长的关键、是抗肿瘤血管生成治疗最好的靶位，也容易做到对肿 瘤的高度选择性。目前抗肿瘤血管生成治疗的主要途径有：抑制基底膜降解。如金属基质,通过抑制新生血管胚芽而蛋白酶抑制剂(matrix metalloproteinase inhibitors , mm pi)阻断血管生成【"io】。阻断或抑制促血管生成因子通路。如贝伐单抗(bevacizumab)、范得它尼(vandetanibx

9、 zactima)、索拉非尼(sorafenib).舒尼替尼(sunitinib)等阻断血管内皮细胞的迁移、增殖和肿瘤血管的生成。抑制促血管生成因子的细胞受体。如表 皮生长因子受体抑制剂：易瑞沙(iressa , zd1839).西妥昔单抗或爱必妥或艾比特思或埃罗替尼(cetuximab , erbitux , erlotinib )、帕尼单抗(panitumumab )、等阻 断egfr信号传导使促血管生成因子不能作用于靶细胞，从而阻断血管生成ml。直接抑 制肿瘤血管内皮细胞为主要靶点。如agm -1470 ( tnp-470 )、沙利度胺(反应停thalidomide).角鲨胺(squal

10、amine).内皮抑素(endostatin) x 血管抑素(angiostatin)等 通过诱导肿瘤内皮细胞的凋亡而阻断血管生成。此外还可中和已释放的促血管生成因子 和损害肿瘤已形成的新生血管等。理想的抗肿瘤血管生成治疗不仅可抑制肿瘤新生血管的生 成，而且对已经形成的肿瘤血管也应具有杀伤或破坏作用。3.2 vm的靶向治疗vm的发现为高度恶性肿瘤的抗血管生成治疗提供了f 新方向。目 前vm的生成机制尚不明确，可能有：肿瘤细胞的可塑性机制；基因的异常调控；分 子信号传递的改变微环境的影响。针对肿瘤vm的靶点治疗可考虑:拮抗肿瘤细胞粘 附分子表达;抑制肿瘤侵袭相关蛋白酶的合成;抑制细胞外基质合成和

11、分泌以及肿瘤细 胞重塑;(4)对恶性肿瘤细胞内皮细胞相关基因的靶向治疗。传统针对血管内皮细胞的抗血管 生成治疗和单纯靶向肿瘤细胞的治疗，均未考虑肿瘤细胞自身vm微环境的变化，可能是导 致肿瘤复发的一个原因【;故在抗肿瘤血管生成治疗时，必须同时考虑肿瘤vm。还应根 据vm的分子生物特征发展新的靶向治疗方法闵。有人利用mmp的抑制剂等可使黑色 素瘤内vm消失ml。hess等【20】的研究提出抗磷酸肌醇三激酶(pi3k)明显抑制vm的产 生。seftor等发现经过化学修饰的四环素(chemically modified tetracycline) col23 能够抑制侵袭性细胞vm的相关基因表达，进

12、而抑制vm的形成。另有研究发现利用酪氨 酸蛋白激酶抑制剂、层粘连素5丫2链反义单核苜酸或封闭酪氨酸蛋白激酶epha2受体、 也可阻断肿瘤细胞vm的生成能力【22】。3.3抗肿瘤血管生成的主动免疫靶向治疗：以肿瘤血管为靶点的主动免疫主要是打破自身免 疫耐受。抗肿瘤血管生成主动免疫治疗可为：(1)异种同源分子免疫交叉反应为基础的抗 肿瘤血管生成主动免疫治疗。研究发现，异种血管内皮细胞疫苗抗肿瘤作用的产生和诱导小 鼠抗血管内皮细胞自身抗体的产生与体内cd4+ t淋巴细胞的抗肿瘤效应有关。这些疫苗 如非洲爪蟾vegf重组蛋白质疫苗、非洲爪蟾fgfrj核酸疫苗、鸡整合素叩核酸疫苗、 鸡基质金属蛋白酶2

13、(mmp2)核酸疫苗、鹤鹑vegfr-2重组蛋白质疫苗、鸡egfr核 酸疫苗以及蛋白质疫苗也等；均能打破机体的自身免疫耐受,产生针对靶向分子特异性 的自身抗体，阻断和抑制肿瘤的血管生成。(2 )非异种同源分子免疫交叉反应为基础的抗血 管生成主动免疫治疗。vegfr-2是抗肿瘤血管生成治疗的关键靶点，打破对vegfr-2的自 身免疫耐受，破坏表达v egfr-2的血管内皮细胞是抗肿瘤血管生成治疗最有效的方法。li 等29用vegfr-2蛋白冲击致敏的树突状细胞(dc)免疫小鼠能打破对vegfr-2自身免疫 耐受，诱导针对vegfr2抗体和细胞毒性t细胞(ctl)免疫应答，能抑制肿瘤细胞诱导 的血

14、管生成，有显著的抗肿瘤转移作用。niethammer等【辺报道，给小鼠口服由减毒沙门 氏菌携带的vegfr2 dna疫苗能打破对vegfr-2的自身免疫耐受，诱导针对 vegfr-2的ct l免疫应答，抑制肿瘤诱导的新生血管生成。另有报道用fgf、egf受 体等抑制了肿瘤血管生成，并在肿瘤转移模型中抑制肿瘤的生长落。另外抗血管形成的 基因治疗(antiangiogenic gene therapy )和抗血管生成的光动力学治疗(antiangiogenic photodynamic therapy ,apdt)其靶向性强、选择性高，正常组织损伤小等优点【込刑；尚 需更多的临床研究。4抗肿瘤血管

15、生成治疗肿瘤的有关问题4.1抗肿瘤血管生成治疗是一个较为新的领域,有许多问题有待进一步研究和解决。肿瘤的血管生成与正常血管生成存在某些共同环节。抗肿瘤血管生成药物的长期应用可 能会影响生理过程中的血管生成。它的某些毒副作用，还有待观察。肿瘤的血管生成是一 个多细胞、多因子参与、多环节相互调控的病理生理过程。应用特异性和非特异性抗肿瘤血 管生成制剂，阻断肿瘤血管生成的某个单一因素或环节，不能对所有类型的肿瘤有效，必需 要考虑肿瘤的个性化、必须与化疗联合应用。抗肿瘤血管生成在实验动物治疗上疗效满意, 而在临床治疗病人上不理想。其原因：在动物实验主要针对的是无血管化的肿瘤，而在临床 上多为已血管化的肿瘤；新的抗肿瘤血管生成药物应具备选择性地杀伤已经血管化的肿瘤, 才能在临床肿瘤病人抗血管生成治疗中发挥确实效果。4.2肿瘤血管生成拟态肿瘤vm许多关键性问题尚未明了，如v m是否属于肿瘤血管生成的一个环节；在不 同肿瘤中的调控机制、v m和血管生成是否有共同的治疗靶点；vm形成过程中是否有其