05淋巴细胞免疫应答概述

1、第第 五五 讲讲淋巴细胞淋巴细胞免疫应答概述免疫应答概述 第一节第一节 t淋巴细胞淋巴细胞第二节第二节 b淋巴细胞淋巴细胞第三节第三节 nk细胞细胞第一部分第一部分 淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞（lymphocyte） :是一群具有异质性的是一群具有异质性的构成免疫系统的主要构成免疫系统的主要细胞，包括细胞，包括t淋巴细淋巴细胞、胞、b淋巴细胞和淋巴细胞和nk细胞等。细胞等。淋淋 巴巴 细细 胞胞第一节第一节 t淋巴细胞淋巴细胞t细胞的分化发育细胞的分化发育 t细胞的表面分子细胞的表面分子t细胞亚群及其功能细胞亚群及其功能一一. t. t细胞的分化发育细胞的分化发育来源于骨髓造血干细胞来源

2、于骨髓造血干细胞 随血液到达胸腺（随血液到达胸腺（thymus）在胸腺内发育成熟在胸腺内发育成熟移行至外周淋巴组织移行至外周淋巴组织执行特异性细胞免疫应答执行特异性细胞免疫应答参与对参与对td抗原的体液免疫应答抗原的体液免疫应答t cell development in thymust cell development in thymus (一一)早期阶段早期阶段 (二二) 阳性选择阳性选择 (三三) 阴性选择阴性选择发发 育育 阶阶 段段 胸腺浅皮质区胸腺浅皮质区,表达表达cd2,cd3 不表达不表达cd4和和cd8分子，双阴细胞分子，双阴细胞 （double negative cells，

3、dn） 向深皮质区迁移向深皮质区迁移,tcr,基因重排和表达基因重排和表达,使双阴性细使双阴性细胞免于凋亡胞免于凋亡发育成为发育成为cd4,cd8双阳性细胞双阳性细胞(double positive cell,dp) (一一) 早早 期期 阶阶 段段表型为表型为tcr+、cd2+、cd3+、cd4+或或tcr+、cd2+、cd3+、cd8+的单阳性细胞的单阳性细胞 (sp) (二二) 阳性选择阶段阳性选择阶段(positive selection) (三三) 阴性选择阶段阴性选择阶段(negative selection) 阴性选择是去除自身反应性阴性选择是去除自身反应性t t细胞，实现自身免

4、疫耐细胞，实现自身免疫耐受的关键步骤之一受的关键步骤之一 经阳性选择的经阳性选择的t细胞与髓质细胞与髓质dc和巨噬细胞提呈的自身和巨噬细胞提呈的自身肽肽/mhc复合物高亲和力结合，则发生凋亡。复合物高亲和力结合，则发生凋亡。 tcrabab, gdgd 细胞因子受体细胞因子受体 病毒受体病毒受体 丝裂原受体丝裂原受体mhc抗原抗原分化抗原分化抗原 二、二、t淋巴细胞表面分子淋巴细胞表面分子t-cell receptors (tcr)tcr可分为可分为tcr和和tcr两种类型；两种类型；tcr /占占t细胞总数的绝大部分；细胞总数的绝大部分；tcr /所占所占比例少比例少.两条肽链构成：两条肽链

5、构成：、每条肽链分为可变区和恒每条肽链分为可变区和恒定区定区 (v,c;v,c)两条肽链的可变区两条肽链的可变区 (v+ v) 构成了构成了t细胞的抗原结细胞的抗原结合部位合部位. tcr /的结构与的结构与tcr / 非常相似非常相似 tcrabab的结构的结构ltcr特异性识别抗原决定特异性识别抗原决定基基t细胞表位细胞表位ltcr识别抗原决定基后，识别抗原决定基后，能产生抗原识别信号能产生抗原识别信号ltcr由于胞内区很短，不由于胞内区很短，不能传递抗原识别信号，需要能传递抗原识别信号，需要别的分子的辅助别的分子的辅助 tcr的功能的功能 cd3 与与tcr-cd3复合体复合体植物血凝素

6、（植物血凝素（phytohemagglutinin，pha）刀豆蛋白刀豆蛋白a（concanavalin a，con a）美洲商陆（美洲商陆（pokeweed mitogen，pwm）分化抗原分化抗原n1.cd3:与形成tcr复合体，分布于所有成熟细胞和部分胸腺细胞表面n稳定结构n胞质段含有免疫受体酪氨酸活化基序（），传导抗原识别信号n.：是h细胞识别抗原的共受体，其胞外段与表面ii类分子非多态样区结合，参与h细胞第一活化信号的产生n.：是的识别抗原的共受体，与靶细胞表面的类分子非多态样区结合，参与第一活化信号的产生n.：，n人的配体是（）n细胞表面的与或靶细胞表面的结合，能增强细胞间黏附，并

7、直接介导细胞激活n.：表达于几乎所有细胞和细胞表面，活化细胞表达水平升高n的配体是（）（），它们之间结合提供细胞活化所必需的共刺激信号，即第二信号，是，相互作用的重要分子基础n.（）：主要表达于活化细胞，静止细胞不表达，与其配体结合可诱导表达n属抑制性受体，与结合可抑制活化的细胞增殖，对细胞介导的免疫应答起负调节作用inhibition of t cell activation by ctla-4 - nave t cell- effector t cel- memory t cell三、三、t细胞亚群与功能细胞亚群与功能- tcrabab+ t cells- tcrgdgd + t cell

8、s-cd4+ t cells-cd8+ t cells:nk t细胞细胞- th0 cell- th1 cell- th2 cell调节性调节性t细胞细胞 1.tcrt细胞和细胞和tcrt细胞细胞 tcrt细胞：数量很少，主要参与机体非细胞：数量很少，主要参与机体非特异性免疫防御特异性免疫防御tcrt细胞细胞 ：外周血中的：外周血中的t细胞绝大部分细胞绝大部分 为为tcrt细胞，细胞， 参与特异性免疫应答。参与特异性免疫应答。2.cd4+t细胞和细胞和cd8+t细胞细胞 cd4+t细胞细胞（表型为（表型为cd3+cd4+cd8-）cd8+t细胞细胞（表型为（表型为cd3+cd4-cd8+）受自

9、身受自身mhc-ii类分子的限制类分子的限制 受自身受自身mhc-类分子的限制类分子的限制 t cell细胞毒性细胞毒性t细胞细胞ctl辅助性辅助性t细胞细胞thth1 th2nh细胞：通过识别表面的抗原肽类分子复合物，激活或分泌多种细胞因子发挥以下效应：辅助细胞活化并产生抗体；辅助细胞活化激活巨噬细胞，增强杀伤胞内菌和抗原提呈能力n：杀伤机制有n分泌穿孔素，颗粒酶等直接杀伤靶细胞n通过asas途径介导靶细胞凋亡n分泌等发挥杀伤效应3.h，th1 和和 th2 细胞细胞 enhanceinhibitcytokine producedth0th1th2cell-mediatedimmunityh

10、umoralimmunityifng gil-2il-4il-10il-4il-10il-12ifng gil-12ifng gil-4il-104.初始初始t细胞、活化细胞、活化t细胞和记忆性细胞和记忆性t细胞细胞初始初始t细胞（细胞（ nave t cells：未经抗原刺激的：未经抗原刺激的成熟成熟t细胞细胞 表达表达cd45ra 效应效应t细胞（细胞（ effector t cel）：初始）：初始t细胞在受抗原刺激后，细胞在受抗原刺激后， 活化、增殖分化而成活化、增殖分化而成 记忆记忆t细胞（细胞（ memory t cell）：初始）：初始t细胞在受抗原刺激后，细胞在受抗原刺激后， 活

11、化、增殖分化而成活化、增殖分化而成 ，可维持，可维持机体免疫记忆功能，并参与再次免疫应答机体免疫记忆功能，并参与再次免疫应答, 表达表达cd45ro 5.调节性调节性t细胞细胞:具有免疫抑制作用的具有免疫抑制作用的cd4+t细胞细胞(regulatory t cell, treg或或tr)天然调节性天然调节性t细胞细胞：cd4+cd25+tr，抑制，抑制cd4+cd+细胞细胞的活化增殖，并抑制初始细胞和记忆性细胞功能的活化增殖，并抑制初始细胞和记忆性细胞功能诱导型调节性诱导型调节性t细胞细胞：抗原诱导下生成：抗原诱导下生成tr1细胞：细胞：cd4+细胞在抗原刺激和诱导下生成，表细胞在抗原刺激和

12、诱导下生成，表达，达，th3细胞：口服低剂量抗原诱导细胞：口服低剂量抗原诱导cd4+h细胞前体分化而成，分细胞前体分化而成，分泌泌，抑制，抑制h，h 6.nk t细胞细胞是一类表达是一类表达nk细胞表面分子细胞表面分子nk1.1和和tcr-cd3复合物复合物的的t细胞亚群细胞亚群 .非特异杀伤效应，参与固有免疫的效应细胞非特异杀伤效应，参与固有免疫的效应细胞2. 分泌细胞因子，发挥免疫调节作用分泌细胞因子，发挥免疫调节作用 第二节第二节 b b淋巴细胞淋巴细胞一、一、b淋巴细胞的分化发育淋巴细胞的分化发育二、二、b细胞的表面标志细胞的表面标志三、三、b细胞的亚群及功能细胞的亚群及功能一、一、b

13、淋巴细胞的分化发育淋巴细胞的分化发育b细胞在细胞在胎肝和骨髓发育成熟胎肝和骨髓发育成熟进入外周淋巴组织进入外周淋巴组织遇到抗原遇到抗原在在生发中心增殖、突变、选择生发中心增殖、突变、选择抗体亲和力成熟，抗体亲和力成熟，ig类型转换，产生记忆类型转换，产生记忆b和浆细胞和浆细胞 分泌抗体，介导体液免疫分泌抗体，介导体液免疫 存在于骨髓中的祖细胞经历前细胞，未成熟存在于骨髓中的祖细胞经历前细胞，未成熟细胞而发育为成熟细胞细胞而发育为成熟细胞 祖细胞祖细胞：开始表达：开始表达g和和g前细胞前细胞：开始合成膜型：开始合成膜型g链，表达由链，表达由g与与g，g共同组成的共同组成的pre，并表达，并表达c

14、d19， mhc-ii类分子和类分子和cd20 （一）（一） 中枢发育（抗原非依赖期）中枢发育（抗原非依赖期）未成熟未成熟b细胞细胞 （immature b cell） 表达完整膜型表达完整膜型igm，阴性选择阴性选择：凡与自身抗原高亲和力结合，：凡与自身抗原高亲和力结合，则发生凋亡而别清除，不能与自身抗原结合的则发生凋亡而别清除，不能与自身抗原结合的细胞克隆将发育成熟是细胞克隆将发育成熟是b细胞自身耐受的主要机细胞自身耐受的主要机制制.成熟成熟b细胞细胞（mature b cell） 同时表达同时表达migm和和migd，均与，均与g和和g结合为复结合为复合物；合物；成熟成熟b细胞表达与细胞

15、表达与b细胞功能相关的众多分子：细胞功能相关的众多分子：，组成的辅助受体，组成的辅助受体，补体受体（补体受体（cr1和和cr2）、）、丝裂原受体、多种细胞丝裂原受体、多种细胞因子受体，归巢受体、因子受体，归巢受体、 mhc-ii类分子、类分子、cd40。 （二）外周发育（抗原依赖期）（二）外周发育（抗原依赖期）n发育成熟细胞迁移至外周免疫器官n接受抗原刺激，在特异性t细胞辅助下被激活,细胞增殖并形成生发中心,经历ig可变区细胞超突变,亲和力成熟,抗原受体编辑等,大部分分化为浆细胞并产生抗体，少数分化为记忆性细胞二、二、b细胞的表面标志细胞的表面标志（一）（一）b细胞抗原受体细胞抗原受体（二）（

16、二） 细胞因子受体细胞因子受体（三）补体受体（三）补体受体 （四）（四）fc受体受体 （五）丝裂原受体（五）丝裂原受体（六）（六）mhc抗原抗原（七）（七）cd分子分子-bcr即即b细胞膜上的免细胞膜上的免疫球蛋白疫球蛋白-成熟成熟b 细胞表达两种细胞表达两种bcr ig: igm 、igd.两种两种-bcr的胞内区非常短，的胞内区非常短，仅有三个氨基酸残基，仅有三个氨基酸残基，与与ig/ig异二聚体结合异二聚体结合为复合体为复合体 b cell receptors (bcr)补补 体体 受受 体体 （complement receptor, cr）主要是主要是cr1和和cr2（即（即cd35

17、和和cd21）cr1：可与补体：可与补体c3b和和c4b结合，促进结合，促进b细胞的活化。细胞的活化。cr2：配体是：配体是c3d，c3d与与b细胞表面细胞表面cr2结合亦可结合亦可 调节调节b细胞的生长和分化；也是细胞的生长和分化；也是eb病毒的受体，这与病毒的受体，这与 eb病毒选择性感染病毒选择性感染b细胞有关。细胞有关。fc受体受体 igg的的fc ii型受体（型受体（fcrii)与免疫复合物中的与免疫复合物中的igg fc段结合，有利于段结合，有利于b细胞细胞 对抗原的捕获和结合，以及对抗原的捕获和结合，以及b细胞的活化和抗体产生。细胞的活化和抗体产生。fc受体还可与抗体包被的红细胞

18、结合，如受体还可与抗体包被的红细胞结合，如ea花环，花环， 是鉴别是鉴别b细胞的传统方法之一。细胞的传统方法之一。 ige fc受体（受体（fcr): 即即cd23分子，是一种分子，是一种b细胞生长因子细胞生长因子受体，可能在受体，可能在b细胞分化增殖中有重要作用。细胞分化增殖中有重要作用。有丝分裂原受体有丝分裂原受体美洲商陆美洲商陆(pwm)：对：对t细胞和细胞和b细胞均有致有丝分裂作用。细胞均有致有丝分裂作用。脂多糖脂多糖(lps)：在小鼠，是常用的促有丝分裂原。：在小鼠，是常用的促有丝分裂原。cd分子分子 b细胞的特异表面标志细胞的特异表面标志cd19 表达于原始至成熟表达于原始至成熟b

19、细胞，细胞，cd20 表达严格限定于表达严格限定于b细胞各前体细胞细胞各前体细胞 以及成熟以及成熟b细胞，浆细胞不表达，细胞，浆细胞不表达， 具有重要的生理功能具有重要的生理功能 cd19、cd21、cd81构成共受体复合体，参与构成共受体复合体，参与细胞第一活化信号形成细胞第一活化信号形成cd40、cd80及及cd86等提供等提供b细胞活化的协同刺激信号细胞活化的协同刺激信号 n：分布于细胞，等细胞表面，主要表达于活化的细胞，部分细胞和tcrt细细胞表面胞表面n细胞表面与细胞表面细胞表面与细胞表面结合可提供细胞活化的共刺激信号结合可提供细胞活化的共刺激信号，是细胞应答和生发中心形成的必要条，

20、是细胞应答和生发中心形成的必要条件件形成异二聚体表达于除浆形成异二聚体表达于除浆细胞外不同分化阶段的细胞外不同分化阶段的细胞表面，连接形细胞表面，连接形成复合物成复合物由两条低分子量的肽链构由两条低分子量的肽链构成，胞浆区很长，含有成，胞浆区很长，含有，能将特异，能将特异性识别抗原的信号传入性识别抗原的信号传入细胞，从而提供细胞活细胞，从而提供细胞活化所需的第一信号化所需的第一信号ig/ig(cd79 /)n，表达于活化细胞和apc表面，与细胞表面的结合而提供细胞活化的第二信号三、三、b细胞的亚群和分布细胞的亚群和分布根据根据b细胞表型的不同，可将其分为二个亚群：细胞表型的不同，可将其分为二个

21、亚群：b1细胞（细胞（cd5+）b2细胞（细胞（cd5- -） b-1细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能主要主要产生产生igm类低亲和力抗体类低亲和力抗体不发生抗体类别转换不发生抗体类别转换无免疫记忆无免疫记忆属固有免疫效应细胞，属固有免疫效应细胞， 参与对多种细菌（尤其参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；体腔中）的抗感染免疫；- 通过产生通过产生igm类自身抗体参与某些自身免疫病的类自身抗体参与某些自身免疫病的发生。发生。mature b-2 b cell b-2 细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能- 参与体液免疫应答参与体液免疫应答： b细胞细胞+ag在在th辅助下辅助下

22、 活化增殖活化增殖 分化浆细胞分化浆细胞 产生高亲和力抗体产生高亲和力抗体igg类类- 抗原提呈抗原提呈： b细胞细胞通过通过bcr摄取摄取ag 处理肽处理肽+mhcii 提呈抗原给提呈抗原给cd4+t细胞，提供协同细胞，提供协同刺激刺激信号信号- 免疫调节免疫调节： 活化活化b细胞细胞产生多种细胞因子，参与免疫调节产生多种细胞因子，参与免疫调节第三节第三节 自然杀伤细胞自然杀伤细胞一、一、nk细胞的来源及生物学特性细胞的来源及生物学特性二、二、nk细胞的生物学作用细胞的生物学作用三、三、nk细胞功能的调节细胞功能的调节一、一、nk细胞的来源和生物学特性细胞的来源和生物学特性1. 来源：来源：

23、骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞 2. 形态：形态：大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞， 颗粒内有穿孔素、颗粒内有穿孔素、 颗粒酶（丝氨酸蛋白颗粒酶（丝氨酸蛋白酶酶）3. 表面分子：表面分子： cd16(还见于还见于mf f和粒细胞和粒细胞) cd56(nk细胞特有细胞特有) 4. 表面受体：表面受体： cd2 il-2受体、受体、il-12受体受体 ifn受体受体 fcr iii (cd16)- -参与参与adcc作用作用效应机制效应机制: :抗病毒、抗病毒、抗肿瘤抗肿瘤（1 1）胞毒效应：）胞毒效应：adcc, adcc, 穿孔素和颗穿孔素和颗粒酶；粒酶；asasasas途径途径（2 2）分泌细胞因子：）分泌细胞因子：ifn-或或、ifn-、tnf-、gm-csf、m-csf等多种细胞等多种细胞因子因子 靶细胞靶细胞nk细胞细胞adcc二、