细胞分化概念

1、第十四章第十四章细胞分化与基因表达调控个体发育个体发育o从受精卵形成胚胎,而后胚胎生长发育成个体的过程称为个体发育,从形态上看,个体发育过程经历生长,分化和形态发生.受精受精o 受精是成熟的精子与成熟的卵子相遇,两者互相作用后,经历顶体反应，皮层反应，原核融合等过程，受精作用结束。受精图（海胆）胚胎发生胚胎发生o 受精后，受精卵经过多次有丝分裂，叫卵裂，受精后，受精卵经过多次有丝分裂，叫卵裂，它与体细胞有丝分裂不同：它与体细胞有丝分裂不同：1 1、细胞增殖，无细胞生长、细胞增殖，无细胞生长2 2、细胞的核质比例越来越大、细胞的核质比例越来越大3 3、分裂快，无明显间期，迅速形成囊胚、分裂快，无

2、明显间期，迅速形成囊胚o 经过囊胚后，进入原肠胚，这是分化发展的经过囊胚后，进入原肠胚，这是分化发展的过程。过程。胚胎细胞的细胞周期胚胎细胞的细胞周期 非洲爪蟾卵母细胞发育非洲爪蟾卵母细胞发育the oocyte is 1-mm in diameterthe cytoplasm is 100,000 times more than a regular human cellsafter fertilization, rapid cell division (cleavage ) first division:90 min 2nd 12th divisions:30 min/division fo

3、rms 4096 cells in 7 hours (no g1 and g2)o胎儿的发育胎儿的发育 细胞分化：结构与功能的适应性细胞分化：结构与功能的适应性human: 1014 cells, 200 cell types一、一、 细胞分化细胞分化o在个体发育中，由一种相同的细胞类在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同的功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程称为细胞分化细胞类群的过程称为细胞分化（cell differentiation).o实质在于基因选择性表达实质在于基因选择性表达1.1 细

4、胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化是基因选择性表达的结果o 在个体发育过程中基因按照一定程序相继活化在个体发育过程中基因按照一定程序相继活化的现象，称为基因的差次表达或顺序表达。的现象，称为基因的差次表达或顺序表达。 细胞分化并不是由于在发育过程中遗传物质选细胞分化并不是由于在发育过程中遗传物质选择性丢失所致；择性丢失所致； 而是由于基因选择性的表达各自特有的专一性而是由于基因选择性的表达各自特有的专一性蛋白质而导致细胞形态、结构和功能的差异。蛋白质而导致细胞形态、结构和功能的差异。 细胞总细胞总dnadna细胞总细胞总rnarna输卵管细胞输卵管细胞成红细胞成红细胞胰岛细胞胰岛细胞输卵管细

5、胞输卵管细胞成红细胞成红细胞胰岛细胞胰岛细胞卵清蛋白基因卵清蛋白基因 + + + + +- - -珠蛋白基因珠蛋白基因 + + + +- -+ +- -胰岛素基因胰岛素基因 + + + +- - -+ +实验方法实验方法 southernsouthern杂交杂交 northernnorthern杂交杂交分子杂交技术检测基因及其表达分子杂交技术检测基因及其表达1.2 1.2 组织特异性基因与管家基因组织特异性基因与管家基因 o 管家基因管家基因(house-keeping genes)(house-keeping genes)： 是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所

6、必需的；如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因、核糖体蛋白基因等；o 组织特异性基因组织特异性基因(tissue-specific genes)(tissue-specific genes)，或称奢侈奢侈基因基因(luxury genes)(luxury genes)：是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能；如卵清蛋白基因、胰岛素基因等 o 调节基因(regulatory genes)产物用于调节组织特异性基因的表达，起激活或者起阻遏作用。 o 细胞分化的实质是组织特异性基因在时间和细胞分化的实质是组织特异性基因在时间和空间上的差异表达（空间上的差

7、异表达（differential expressdifferential express）所致。所致。 1.3 1.3 组合调控引发组织特异性基因的表达组合调控引发组织特异性基因的表达 pp.471 图图141： 2n (n=3, a,b,c) 即每种类型的细胞分化是由多种调控蛋白共同调节即每种类型的细胞分化是由多种调控蛋白共同调节完成的。完成的。 o 生物学作用：生物学作用： o 借助于组合调控，一旦某种关键性基因调控蛋白与其它借助于组合调控，一旦某种关键性基因调控蛋白与其它调控蛋白形成适当的调控蛋白组合，不仅可以将一种类调控蛋白形成适当的调控蛋白组合，不仅可以将一种类型的细胞转化成另一种类

8、型的细胞，而且遵循类似的机型的细胞转化成另一种类型的细胞，而且遵循类似的机制，甚至可以诱发整个器官的形成（如眼的发育）。制，甚至可以诱发整个器官的形成（如眼的发育）。 o 分化启动机制：靠一种关键性调节蛋白通过对其他调节分化启动机制：靠一种关键性调节蛋白通过对其他调节蛋白的级联启动。蛋白的级联启动。 1.4 1.4 单细胞有机体的细胞分化单细胞有机体的细胞分化 o 单细胞生物体（甚至原核细胞）也存在细胞单细胞生物体（甚至原核细胞）也存在细胞分化的现象。与多细胞有机体细胞分化的不分化的现象。与多细胞有机体细胞分化的不同之处：前者多为适应不同的生活环境，而同之处：前者多为适应不同的生活环境，而后者

9、则通过细胞分化构建执行不同功能的组后者则通过细胞分化构建执行不同功能的组织与器官。织与器官。 1.5 1.5 转分化和再生转分化和再生 o 转分化（转分化（transdifferentiationtransdifferentiation）：一种类型分化的细）：一种类型分化的细胞转变成另一种类型的分化细胞现象称转分化。胞转变成另一种类型的分化细胞现象称转分化。 o 去分化（去分化（dedifferentiationdedifferentiation）：指分化细胞失去其特）：指分化细胞失去其特有的结构和功能变成具有未分化细胞特征的过程。有的结构和功能变成具有未分化细胞特征的过程。 o 再生再生 （

10、regenerationregeneration）：指生物体缺失部分后重建）：指生物体缺失部分后重建的过程：生物体的的整体或器官受外力作用发生创的过程：生物体的的整体或器官受外力作用发生创伤而部分丢失，在剩余部分的基础上又生长出与丢伤而部分丢失，在剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形态和功能上相同的结构。失部分在形态和功能上相同的结构。 o 不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异：一般情况下，植物强于动物，低等动物异：一般情况下，植物强于动物，低等动物强于高等动物，幼体强于成体。强于高等动物，幼体强于成体。 再生往往涉及去分化和再分化的过程，但有些细胞

11、只是再生往往涉及去分化和再分化的过程，但有些细胞只是从从g0g0期细胞进入细胞周期（如肝细胞）。期细胞进入细胞周期（如肝细胞）。 再生的形式：再生的形式：o 生理性再生：即细胞更新，如人体内每秒中约有生理性再生：即细胞更新，如人体内每秒中约有600 600 万个新生的红细胞替代相同数量死亡的红细万个新生的红细胞替代相同数量死亡的红细胞。胞。 o 修复性再生：许多无脊椎动物用这种方式来形成修复性再生：许多无脊椎动物用这种方式来形成失去的器官，如上述提到的壁虎的尾和螃蟹的肢。失去的器官，如上述提到的壁虎的尾和螃蟹的肢。 o 重建：是人工实验条件下的特殊现象。如人为将重建：是人工实验条件下的特殊现象

12、。如人为将水螅的一片组织分散成单个细胞。在悬液中，这水螅的一片组织分散成单个细胞。在悬液中，这些细胞重新聚集，在几天至几周以后，形成一条些细胞重新聚集，在几天至几周以后，形成一条新的水螅。新的水螅。 o 现在普遍认为再生是细胞去分化，细胞迁移和细胞现在普遍认为再生是细胞去分化，细胞迁移和细胞增殖的组合，而不是单纯的补充或增殖。增殖的组合，而不是单纯的补充或增殖。o 如蝾螈的前肢被切除后，再生包括以下的过程：伤口处细胞的粘着性减弱，通过变形运动移向伤口。形成单层细胞封闭伤口。这层细胞称为顶帽（apicalcap）或顶外胚层帽（apical ectodermal cap）。顶帽下方的细胞，如骨细胞

13、，软骨细胞，成纤维细胞，肌细胞，神经胶质细胞迅速去分化。形成胚芽。胚芽内部缺氧，ph 下降，提高了溶酶体的活性，促进受伤组织的清除。胚芽细胞加快分裂和生长，最后细胞又开始分化构成一个新的肢体。 二、影响细胞分化的因素二、影响细胞分化的因素2.1 cell totipotency (细胞全能性细胞全能性) 指细胞经分裂和分化后指细胞经分裂和分化后仍具有形成完整有机体仍具有形成完整有机体的潜能或特性，称为全的潜能或特性，称为全能性。受精卵、早期胚能性。受精卵、早期胚胎细胞、植物细胞都具胎细胞、植物细胞都具有全能性。有全能性。 植物细胞具有全能性，在适宜条件下可培育成完整植株，已广泛应用o 6060

14、年代的爪蟾核移殖年代的爪蟾核移殖 a new organism created by the process of nuclear transplantationtransplantation of frog red cell nucleus indicated the nucleus of animal is totipotency(全能性全能性)dolly: a lamb with no father 克隆能给人类带来什么？克隆能给人类带来什么？克隆动物是未来的制药厂克隆动物是未来的制药厂克隆的爱因斯坦会懂克隆的爱因斯坦会懂“相对论相对论”吗吗2.2 2.2 干细胞干细胞 （stem ce

15、llstem cell）o 干细胞（干细胞（stem cellstem cell）：）：具有多潜能性的细胞具有多潜能性的细胞称为干细胞，在一定称为干细胞，在一定条件下，可以分化为条件下，可以分化为多种功能细胞。多种功能细胞。has two abilities:(1)self-renewing(2)differentiating where to get the stem cells?(1) embryonic stem cells (2) adult stem cellsescesc的主要用途：的主要用途：o 克隆动物克隆动物，由体细胞作为核供体进行克隆动物生，由体细胞作为核供体进行克隆动物生

16、产，虽然易于取材，但克隆动物个体中表现出严重产，虽然易于取材，但克隆动物个体中表现出严重的生理或免疫缺陷，而且多为致命性的；的生理或免疫缺陷，而且多为致命性的； o 转基因动物转基因动物，以，以escesc细胞作为载体，可大大加快细胞作为载体，可大大加快转基因动物生产的速度，提高成功率；转基因动物生产的速度，提高成功率； o 组织工程组织工程(tissue engineering)(tissue engineering)，人工诱导人工诱导escesc定向定向分化，培育出特定的组织和器官，用于医学治疗的分化，培育出特定的组织和器官，用于医学治疗的目的；目的； o 发育生物学研究的理想体外模型发育

17、生物学研究的理想体外模型。 diseases that impair brain function, such as alzheimers disease and parkinsons disease，spinal cord injuries blood diseases, including leukemias burns 2.3 影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素 1. 1. 胞外信号分子胞外信号分子 “ “胚胎诱导胚胎诱导”主要是通过旁分泌的方式产生信号分子，主要是通过旁分泌的方式产生信号分子，包括：成纤维细胞生长因子（包括：成纤维细胞生长因子（fgffgf）、转化生长因子）、转化生长

18、因子（tgftgf）、）、hedgehoghedgehog家族、家族、wntwnt家族和家族和juxtacrinejuxtacrine家族。家族。o 此外，细胞外基质（此外，细胞外基质（ecmecm）也能引起特定细胞的增殖）也能引起特定细胞的增殖和分化；细胞粘着因子（和分化；细胞粘着因子（camcam）对胚胎发育有一定影）对胚胎发育有一定影响。响。 2. 2.细胞记忆与决定细胞记忆与决定 细胞决定（细胞决定（cell determinationcell determination）：在发育过程中，）：在发育过程中，细胞在出现可识别的形态、结构和功能差异之细胞在出现可识别的形态、结构和功能差异之

19、前，其分化方向已由内外因素确定的现象。前，其分化方向已由内外因素确定的现象。 “决定决定”早于分化早于分化 细胞能将短暂的细胞能将短暂的“决定决定”储存下来，形成长储存下来，形成长时间的时间的“记忆记忆”。 3. 3. 受精卵细胞质的不均一性受精卵细胞质的不均一性 卵细胞具有极性，可分为动物极（核靠近的一极）和卵细胞具有极性，可分为动物极（核靠近的一极）和植物极。其次，卵细胞中的蛋白质、植物极。其次，卵细胞中的蛋白质、mrnamrna并非均匀分并非均匀分布的，而是定位于特定的空间。布的，而是定位于特定的空间。o 在卵裂过程中，不同的细胞质被分配到不同的在卵裂过程中，不同的细胞质被分配到不同的子

20、细胞中子细胞中（分得的家底不同），从而对子细胞（分得的家底不同），从而对子细胞的分化命运产生影响。的分化命运产生影响。4. 细胞的相互作用（胚胎诱导）与位置效应细胞的相互作用（胚胎诱导）与位置效应o 胚胎发育过程中，一部分细胞诱导其它细胞向胚胎发育过程中，一部分细胞诱导其它细胞向特定方向分化的现象特定方向分化的现象, ,也称也称“近端组织的相互作近端组织的相互作用用” 。 o 当改变细胞在胚胎上所处位置可导致细胞分化当改变细胞在胚胎上所处位置可导致细胞分化方向的改变，这种现象称为位置效应（方向的改变，这种现象称为位置效应（position position effecteffect）。）。 o

21、 5. 5. 环境对性别决定的影响环境对性别决定的影响 环境因素只是条件，基础建立在细胞的内环境因素只是条件，基础建立在细胞的内部部o 6. 6. 染色质变化与基因重排染色质变化与基因重排 基因重排适细胞分化的特殊方式基因重排适细胞分化的特殊方式癌细胞是一种突变的体细胞，脱离了细胞社会关于增殖和癌细胞是一种突变的体细胞，脱离了细胞社会关于增殖和存活的控制，可以无限制的增殖产生肿瘤。存活的控制，可以无限制的增殖产生肿瘤。o 癌癌(carcinoma)(carcinoma) 从组织的外表面和内表面从组织的外表面和内表面( (上皮组织上皮组织) )生长的癌生长的癌; ;o 瘤瘤(sarcoma) (

22、sarcoma) 源于中胚层形成的支持组织（骨、软源于中胚层形成的支持组织（骨、软骨、脂肪、结缔组织和肌组织等）中形成的癌。骨、脂肪、结缔组织和肌组织等）中形成的癌。 o 淋巴瘤淋巴瘤(lymphoma)(lymphoma)和白血病和白血病(leukemia)(leukemia) 是由淋巴和是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中。入血液中。3. 3. 蛋白表达谱系或蛋白活性改变蛋白表达谱系或蛋白活性改变o 往往有胚胎细胞蛋白表达，端粒酶活性升高；往往有胚胎细胞蛋白表达，端粒酶活性升高；而纤连蛋白减少。而纤连蛋白减少。 o 去分

23、化现象，已知肿瘤细胞中表达的胎儿同功去分化现象，已知肿瘤细胞中表达的胎儿同功酶达酶达2020余种。胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白）是余种。胎儿甲种球蛋白（甲胎蛋白）是胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可胎儿所特有的。但在肝癌细胞中表达，因此可做肝癌早期检定的标志特征。做肝癌早期检定的标志特征。 正正常常细细胞胞原癌基因原癌基因抑癌基因抑癌基因细胞癌变细胞癌变致癌因子致癌因子内因内因外因外因突变突变二、致癌因素（二、致癌因素（carcinogenic factorscarcinogenic factors） 癌基因的发现：癌基因的发现： o 19111911年年rousrous发现鸡肉瘤无细胞滤液

24、能引起鸡产发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为劳氏肉瘤病毒（劳氏肉瘤病毒（roussrouss sarcoma virus, rsv sarcoma virus, rsv），），为此获得为此获得19661966年的诺贝尔奖（是年年的诺贝尔奖（是年rousrous已已8787岁）。岁）。o 19701970年年temintemin 和和batimorebatimore证实证实rsvrsv是反转录病是反转录病毒，获毒，获19751975年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。 1976年发现，正常鸡细胞核年发现，正常鸡细胞核dna中，具有与中，

25、具有与v-onc的同源序的同源序列，称正常细胞中的同源序列为原癌基因列，称正常细胞中的同源序列为原癌基因（protooncogene）,或或c-oncogene.v-onc和和c-onc的关系：的关系：c-onc来自来自v-onc. 理由如下理由如下1、v-onc对病毒复制和生存都是不必要的；而对病毒复制和生存都是不必要的；而c-onc对细胞对细胞重要功能和活动不可缺少；提示重要功能和活动不可缺少；提示c-onc是进化中保存下来的是进化中保存下来的细胞重要结构元件。细胞重要结构元件。2、发现的、发现的30种种c-onc是依靠病毒的是依靠病毒的v-onc探针找到的；并不探针找到的；并不是所有是所

26、有c-onc都有对应的同源都有对应的同源v-onc。3、v-src缺失缺失3/4不能致癌的不能致癌的rsv,注入鸡体内，发现缺失的注入鸡体内，发现缺失的v-src与与c-src发生重组，发生重组，v-src回复并致癌。回复并致癌。“抗癌婴儿抗癌婴儿”在美国出世在美国出世美国芝加哥生育遗传研究所的科学家宣布，他们利用美国芝加哥生育遗传研究所的科学家宣布，他们利用“胚胚胎植入前的基因诊断胎植入前的基因诊断” ” 帮助来自纽约的一对夫妇怀孕，帮助来自纽约的一对夫妇怀孕，并生育一个没有并生育一个没有“利弗劳梅尼综合症利弗劳梅尼综合症”的健康男婴。这名的健康男婴。这名婴儿后来被称之为婴儿后来被称之为“抗

27、癌婴儿抗癌婴儿”。利弗劳梅尼综合症是一种家族性遗传病，它对多种癌症，利弗劳梅尼综合症是一种家族性遗传病，它对多种癌症，包括乳腺癌和白血病有遗传倾向。利弗劳梅尼综合症基因包括乳腺癌和白血病有遗传倾向。利弗劳梅尼综合症基因携带者通常会把这种基因遗传给孩子，在孩子活到携带者通常会把这种基因遗传给孩子，在孩子活到4545岁时，岁时，将有将有5050的可能患上与利弗劳梅尼综合症有关的癌症；而的可能患上与利弗劳梅尼综合症有关的癌症；而孩子活到孩子活到6060岁时，这种可能性就增加为岁时，这种可能性就增加为9090。这种这种“定制定制”婴儿技术，实际上就是试管婴儿技术和婴儿技术，实际上就是试管婴儿技术和胚胎

28、植入前的遗传诊断技术的联合应用胚胎植入前的遗传诊断技术的联合应用。先通过试管。先通过试管婴儿技术使精子、卵子在体外结合后形成多个胚胎，婴儿技术使精子、卵子在体外结合后形成多个胚胎，待每个胚胎长到一定重量时，从胚胎中取出待每个胚胎长到一定重量时，从胚胎中取出1 1至至2 2个细个细胞，对其进行细胞学检查，判断胚胎中是否存在遗传胞，对其进行细胞学检查，判断胚胎中是否存在遗传疾病的基因，再把经过筛查确认为健康的胚胎放回母疾病的基因，再把经过筛查确认为健康的胚胎放回母亲子宫内，孕育成健康的胎儿。亲子宫内，孕育成健康的胎儿。致癌物致癌物化学因素化学因素物理因素物理因素病毒因素病毒因素遗传因素遗传因素物理

29、因素：物理因素：o 电离辐射；电离辐射； o 紫外线，可引起细胞紫外线，可引起细胞dnadna断裂、交联和染色断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。基底细胞癌和黑色素瘤。 化学因素：化学因素：o 亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤； o 多环芳香烃类，如苯并芘。多环芳香烃类，如苯并芘。 o 芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症； o 烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等； o 氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌； o 碱基类似物，如碱基类似物，如5- 5-溴尿嘧啶、溴尿嘧啶、5- 5-氟尿嘧啶；氟尿嘧啶； o 氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 o 元素，如铬、镍、砷。元素，如铬、镍、砷。