13肿瘤与遗传

1、l化学致癌物l射线l病毒l烟草和酒精等一、化学致癌物一、化学致癌物 是是80-90%80-90%人类肿瘤形成的病因。人类肿瘤形成的病因。 大量的动物实验证实：肿瘤发生大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个需要两个主要阶段，即始动阶段和促进阶段主要阶段，即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是开始。始动阶段通常是快速的快速的，且，且不可逆转不可逆转。促。促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化永生化和克隆化和克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不。此

2、外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响直接影响dnadna，故对细胞的影响是，故对细胞的影响是可逆可逆的。的。（一）始动阶段（一）始动阶段 肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分为然的或人工合成的化合物，分为直接作用直接作用和和间接作用间接作用化合物或致癌物前体。前者自化合物或致癌物前体。前者自身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变为致癌物。为致癌物。 在致癌物前体中主要的一类酶是在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素细胞色素p-450p-450依赖性单氧化酶的同工酶，依赖性单氧化酶的同工酶，在群体中，在群体中，酶

3、的活性和诱导性的变异较大。酶的活性和诱导性的变异较大。 例如，其中一种同功酶例如，其中一种同功酶cyp1a1cyp1a1负责多环负责多环芳香类碳水化合物的代谢。群体中芳香类碳水化合物的代谢。群体中10%10%的个体的个体拥有这种高度诱导形式的酶，因此，编码这拥有这种高度诱导形式的酶，因此，编码这些酶的基因具有多态性，影响人群对某一致些酶的基因具有多态性，影响人群对某一致癌物的癌物的易感性。易感性。其中，吸烟者患肺癌的风险其中，吸烟者患肺癌的风险较高与此基因变异相关。较高与此基因变异相关。（二）促进阶段（二）促进阶段 当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传损伤的

4、细胞数将增加。随着持续时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此，促进阶段选择。因此，促进阶段涉及涉及癌前病变细胞癌前病变细胞的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。 促进剂不致突变促进剂不致突变，是通过，是通过诱导细胞增诱导细胞增殖机制殖机制而起到促进肿瘤的作用。而起到促进肿瘤的作用。 如蛋白激酶如蛋白激酶c c是磷酸肌醇信号传导通路是磷酸肌醇信号传导通路的复合物，正常情况下受控于第二信使乙的复合物，正常情况下受控于第二信使乙酰甘油，酰甘油，tpatpa（纤维蛋白酶原激动子）激活（纤维蛋白酶原

5、激动子）激活蛋白激酶蛋白激酶c c，活化的蛋白激酶，活化的蛋白激酶c c引起靶蛋白引起靶蛋白的磷酸化，最终刺激细胞增殖。的磷酸化，最终刺激细胞增殖。二、辐射二、辐射 辐射能量，如紫外线或电离辐射，在辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成致突变作用，通过造成dnadna损伤而引起细胞损伤而引起细胞的恶性转化。的恶性转化。 紫外线紫外线有三种波长：有三种波长：uvauva（320-320-400nm400nm），），uvbuvb（280-320nm280-320nm）和）和uvcuvc（200-280nm20

6、0-280nm）。）。uvbuvb易被易被dnadna碱基吸收，碱基吸收，引起引起dnadna碱基的改变，因此，被认为与皮碱基的改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。肤癌的发生有关。 电离辐射电离辐射包括包括电磁辐射电磁辐射（x-x-线和线和线）线）和和特殊辐射特殊辐射（-粒子、粒子、-粒子、原子粒子、原子和中子）。自然环境的一部分，具有致和中子）。自然环境的一部分，具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。织癌变。 与紫外辐射不同，单独置于电磁辐与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成

7、肿瘤。射足以形成肿瘤。 三、病毒三、病毒 现已发现大量与人类肿瘤相关的现已发现大量与人类肿瘤相关的dnadna和和rnarna病病毒毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞。这些病毒是通过整合到宿主细胞dnadna而发挥而发挥作用的。作用的。 对对dnadna肿瘤病毒肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组而言，癌基因是病毒基因组的整合部分，对的整合部分，对rnarna肿瘤病毒肿瘤病毒而言，癌基因为病而言，癌基因为病毒的供体，即病毒毒的供体，即病毒rnarna经逆转录变为前病毒，再经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。整合到宿主基因组。 常见的常见的dnadna肿瘤病毒：肿瘤病毒：ebvebv、乳头瘤病毒、

8、乳头瘤病毒 （hpvhpv）和乙肝病毒。）和乙肝病毒。常见的常见的rnarna病毒：病毒：人类人类t t细胞白血病病毒和细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。人类免疫缺陷病毒。 ebvebv主要与主要与burkittburkitt淋巴瘤和鼻咽癌的淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。发生相关。98%98%非洲人非洲人burkittburkitt淋巴瘤有淋巴瘤有ebvebv感染史。感染史。100%100%的鼻咽癌有的鼻咽癌有ebv dnaebv dna。免疫缺。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。疾病。 16 肿瘤遗传学（肿瘤遗传学（cancer genetic

9、s)cancer genetics)肿瘤的发生肿瘤的发生多因素多因素、多基因多基因、多阶段多阶段、多途径多途径国外医生曾报告过一个著名癌家族，十数年五次调查，发现这个家族的六百五十个血缘亲属中有九十五人得恶性肿瘤。发病年龄比一般人较早，多在岁。在我国广东地区也发现过一位鼻咽癌患者家庭中两代共人，其中1人患癌症，有人患鼻咽癌，人患乳腺癌。li-fraumenili-fraumeni综合征（综合征（lfslfs）是以乳腺癌为主的）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈癌家族综合征，呈adad， 还患有脑瘤，骨肉瘤，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠

10、癌，肾上腺皮质癌等。皮质癌等。种族差异主要是遗传差异所致，在种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。肿瘤发生中也起作用。dnadna修复酶修复酶30 染色体不稳定综合征染色体不稳定综合征（chromsome unstable syndromechromsome unstable syndrome） bloom blooms s 综合征综合征 fanconi fanconi 贫血贫血 毛细血管扩张性共济失调毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病着色性干皮病共同特征：共同特征：arar， dnadna修复系统异常修复系统异常 ，所以染色体，所以染色体dna dna 不不稳定，易于发生断裂或

11、重排，易患白血病或其稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。他恶性肿瘤。46今天，大量的科学证据表明：今天，大量的科学证据表明：抑制细胞生长的染色体抑制细胞生长的染色体 抑癌基因抑癌基因促进细胞生长的染色体促进细胞生长的染色体 癌基因癌基因数目异常数目异常多为非整倍体或异倍体多为非整倍体或异倍体 超二倍体超二倍体 （染色体（染色体4646条条) ) 非整倍体非整倍体 亚二倍体亚二倍体 （染色体（染色体4646条）条） 三倍体三倍体 多倍体多倍体 四倍体四倍体 数目变化并不反映恶性程度。数目变化并不反映恶性程度。 染色体结构异常染色体结构异常易位、缺失，引起癌易位、缺失，引起癌基因的

12、激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础。的重要分子基础。t(8; 14)见于burkitt淋巴瘤6264癌基因的发现鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒( (rsv-rnarsv-rna反转录病毒）。反转录病毒）。 19701970年，年，martinmartin等通过分析野生型等通过分析野生型rsvrsv和缺失转化能力的和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与rsvrsv基因基因组中的一个特定基因组中的一个特定基因srcsrc相关，命名为相关，命名为v-v-srcsrc。 19761976年年bis

13、hopbishop证明证明正常细胞正常细胞中存在与中存在与v-v-oncogeneoncogene同源序同源序列列细胞癌基因细胞癌基因c-c-oncogengoncogeng或原癌基因。或原癌基因。 8080年代初年代初 weinberg weinberg 等几个实验室通过转染实验证明人等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因体细胞中的癌基因h-h-rasras。 现已发现现已发现100100多种的多种的oncsoncs病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。转化的基因。正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因正常细

14、胞内存在与病毒癌基因同源的基因, , 称为称为细胞癌基因细胞癌基因序列上序列上高度同源高度同源；c-oncc-onc有内含子，有内含子，v-oncv-onc无内含子；无内含子；v-oncv-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-oncc-onc无，但突变后可能致癌；无，但突变后可能致癌；通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因h-ras。理解：理解： 细胞癌基因细胞癌基因是是细胞正常生长、分化所必细胞正常生长、分化所必需的需的，是生长发育过程中所不可缺少的。，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的

15、表达，产生生命活动中所必需的蛋白量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于多处于关闭状态关闭状态，即，即不表达或低表达不表达或低表达。 一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能表达即可能原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene） 正常细胞内存在的、正常细胞内存在的、 参与细胞生长分参与细胞生长分化化并具有使细胞癌变潜能的基因并具有使细胞癌变潜能的基因癌基因（癌基因（oncog

16、eneoncogene） 使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。和恶性转化的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态处于活跃表达的状态癌基因来源染色体定位生化性质信号传导蛋白ablabelson鼠白血病病毒9q34蛋白激酶src鸡rous肉瘤病毒20q12-13蛋白激酶trk人大肠癌1q32蛋白激酶h-rasharvery大鼠肉瘤病毒11p15.5gtpasen-ras各种人类肿瘤（如神经母细胞瘤）1p13gtpase分泌生长因子sis猴肉瘤病毒22q12.3-13.1血小板生长因子（plgf）链生长

17、因子细胞 表面受体 erb-a17q21-22固醇受体核蛋白结合蛋白 myc鸡肉瘤8q24结合dnan-myc人神经母细胞瘤2p24未知癌基因在细胞内的分布癌基因在细胞内的分布81癌基因的激活机制 基因扩增基因扩增 启动子插入激活启动子插入激活 点突变点突变 染色体易位或重排染色体易位或重排1 1 点突变（点突变（point mutationpoint mutation）2 2 基因扩增（基因扩增（gene amplificationgene amplification）细胞学：细胞学： 均质染色区均质染色区（hsrhsr）染色体某个节段、相染色体某个节段、相对解旋、浅染区对解旋、浅染区, ,

18、染色体增长。染色体增长。 双微体双微体（dmdm）扩增的扩增的dnadna脱离染色脱离染色 体体, , 分散为成双的染色质小体分散为成双的染色质小体分子水平分子水平： 基因基因拷贝拷贝倍增。神经母细胞瘤倍增。神经母细胞瘤 n-mycn-myc4 4 启动子插入（启动子插入（promoter insertionpromoter insertion） 接种接种 412个月个月 alv alv 鸡（鸡（1 1日龄）日龄） b.cb.c淋巴瘤淋巴瘤（ alv-alv-鸟类白细胞组织增生病毒鸟类白细胞组织增生病毒, ,含有含有ltr ,ltr ,具有启动子具有启动子, ,一旦整合到细胞癌基一旦整合到细胞

19、癌基因因c-mycc-myc旁可使之激活旁可使之激活 ） 人类肿瘤的代表性癌基因及其分类人类肿瘤的代表性癌基因及其分类前癌基因作用 癌基因 活化机制 亚细胞定位 人类的肿瘤生长因子： pdgf-链 sis 过度表达 细胞外 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等 fgf hst-1 过度表达 细胞外 胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体： （具蛋白质激酶活性） egfr家族 erb-b1 过度表达 透膜 肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等 erb-b2 扩 增 透膜 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等 erbb-3 过度表达 透膜 乳腺癌 csf-1受体 fms 点 突 变 透膜 白血病参与信息转导蛋白质： 结合gtp h-r

20、as 点 突 变 胞膜内 甲状腺癌，膀胱癌等 k-ras 点 突 变 胞膜内 结肠癌、肺癌、胰腺癌等 n-ras 点 突 变 胞膜内 白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质：转录活化物 c-myc 易 位 核 内 burkitt淋巴瘤 n-nyc 扩 增 核 内 神经母细胞瘤，肺小细胞癌 l-myc 扩 增 核 内 肺小细胞癌tsgtsg研究的途径研究的途径（发现（发现tsgtsg的方法和证据）的方法和证据）二、克隆第一个tsg tsg rb1rb1rb1rb1基因基因分子遗传学证据：分子遗传学证据： 19831983年年 cavaneecavanee用用13q12-q1413q12-q14片段为

21、探针，片段为探针， 经杂交实验确证存在此区域存在一个经杂交实验确证存在此区域存在一个4.7kb4.7kb的的基因基因19861986年年 friend friend 首先分离一首先分离一cdna cdna 克隆。克隆。 lee whlee wh又克隆了三个重叠的又克隆了三个重叠的cdnacdna克克 隆，进行隆，进行 rbrb基因测序。基因测序。19881988年年 su huang hjsu huang hj用反转录酶为载体将用反转录酶为载体将 rbrb导入导入rbrb细胞系，基因表达并抑制细胞系，基因表达并抑制 肿瘤特征，证实肿瘤特征，证实rb1rb1是一个是一个tsgtsg。rb1rb1

22、： 200kb200kb长，长，27exons 27exons mrna 4.7kb mrna 4.7kb，编码，编码105kd105kd蛋白，蛋白，928928个氨基酸个氨基酸, , 是一与是一与dnadna结合的磷酸化蛋白质，结合的磷酸化蛋白质， 具有具有-ggaagta-ggaagta元件，受元件，受p53p53调节。调节。 95三、杂合性丢失三、杂合性丢失（loss of heterozygosity-lohloss of heterozygosity-loh）肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失，这种现象称个丢失，这种现象称杂

23、合性丢失。杂合性丢失。在肿瘤抑癌基因中普遍存在。在肿瘤抑癌基因中普遍存在。可以用能区分两等位基因的多态标记来检测杂合性可以用能区分两等位基因的多态标记来检测杂合性丢失。丢失。dnadna多态标记的杂合性丢失可有助于确定与多态标记的杂合性丢失可有助于确定与其紧密连锁的抑癌基因的存在并精确定位其紧密连锁的抑癌基因的存在并精确定位. .家族性癌综合征和相关的肿瘤抑制基因家族性癌综合征和相关的肿瘤抑制基因肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说 单克隆起源假说单克隆起源假说：肿瘤是突变细胞的单克隆增殖群。肿瘤是突变细胞的单克隆增殖群。 致癌因子引起体细胞基因突变，是正常细胞转化为前癌致癌因子引起体细胞基因

24、突变，是正常细胞转化为前癌基因，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞基因，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞 肿瘤克隆特性的证据：肿瘤克隆特性的证据： 1. 白血病和淋巴瘤细胞都具有相同的免疫球蛋白基因和白血病和淋巴瘤细胞都具有相同的免疫球蛋白基因和t细胞受体基因重排，提示这些肿瘤细胞来源于相同的细胞受体基因重排，提示这些肿瘤细胞来源于相同的b细胞和细胞和t细胞细胞 2. 女性失活女性失活x染色体分析结果表明，一些女性肿瘤的恶染色体分析结果表明，一些女性肿瘤的恶性细胞含有相同的失活性细胞含有相同的失活x染色体染色体 3. 同一肿瘤的所有肿瘤细胞都具有相同的标记染色体同一肿瘤的所有

25、肿瘤细胞都具有相同的标记染色体证据：证据： alfred knudson alfred knudson 两次打击（两次打击（two hittwo hit）学说）学说： 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。 生殖生殖细胞突变细胞突变+ +体体细胞突变细胞突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤 正常体细胞正常体细胞两次两次突变突变 散发性肿瘤散发性肿瘤 肿瘤的发生是个多阶段的过程，可能有多肿瘤的发生是个多阶段的过程，可能有多个癌基因、抑癌基因及其它相关基因的参个癌基因、抑癌基因及其它相关基因的参与。这些改变中遗传性的基因异常则构成与。这些改变中遗传性的基因异常则构成

26、了肿瘤的易感因素。了肿瘤的易感因素。 这些基因的激活与失活在时间上有先后顺这些基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间上有一定的配合。序，在空间上有一定的配合。 基因转录水平的改变基因转录水平的改变量变；转录产物量变；转录产物结构的改变结构的改变质变。质变。 恶性肿瘤的发生过程中，恶性肿瘤的发生过程中，环境因素环境因素的作用也不可忽的作用也不可忽视。一些环境因素将促进或抑制某些基因的表达。视。一些环境因素将促进或抑制某些基因的表达。 结肠癌发生的分子事件结肠癌发生的分子事件肿瘤发生多接阶段过程，经过两次以上打击。multistage pathogenesis of a cancer begins when a normal cell sulfers a “hit” -that is, damage to dna. the cell may die from the damage or by the cellular suicide called apoptosis; it may succeed in making repairs, or, most rarely, it may survive unrep