风湿性疾病中自身抗体的意义

1、风湿性疾病中自身抗体的风湿性疾病中自身抗体的临床意义临床意义中国医学科学院，中国协和医科大学中国医学科学院，中国协和医科大学北京协和医院北京协和医院唐福林教授唐福林教授 风湿性疾病诊断方法风湿性疾病诊断方法n症状、体征症状、体征n自身抗体自身抗体n影像学检查影像学检查n病理病理自身抗体检测的临床意义自身抗体检测的临床意义n临床疾病的诊断和鉴别诊断n判断疾病的活动性和预后n进一步研究和阐明疾病的发病机制风湿病相关自身抗体风湿病相关自身抗体n抗核抗体谱（anas）n类风湿关节炎相关抗体(rf, 抗ccp)n抗中性粒细胞胞浆抗体（anca）n自身免疫性肝病相关抗体n抗磷脂抗体anaana由来由来中性

2、粒细胞dnp(dna-histone)+抗dnp+补体均质体le细胞le细胞：并非sle特有，pm、sd、ra、ss等结缔组织病，药物过敏，慢活肝等亦可阳性。抗dnp取代le细胞的检测+抗核抗体n自身抗体：指抗自身组织、器官、细胞及其成分的抗体nana：指抗细胞核成分（dna，rna，蛋白质和酶）的抗体。ana存在一个谱nana新概念：抗核酸（nucleic acid）和核蛋白（nucleoprotein）抗体的总称n某些核抗原成分在核仁和胞浆内比核质内更丰富ana检测的意义n有助于疾病的诊断，如抗sm是sle标记抗体；抗scl-70 是sd的标记抗体，抗jo-1是pm/dm的标记抗体n观察疾

3、病活动度和治疗反应n研究发病机理抗核抗体谱（抗核抗体谱（anas）anasanas抗核不溶成分抗核不溶成分抗核可溶成分抗核可溶成分（抗（抗ena）抗染色体抗染色体dnadna蛋白蛋白抗核仁抗体抗核仁抗体 抗抗dna抗体抗体 抗核小体抗体抗核小体抗体 抗组蛋白抗组蛋白 h1,h2a, h2b, h3,h4 抗抗sm,usm,u1 1rnp,ssa,ssbrnp,ssa,ssb抗抗scl-70,jo-1,pm-1scl-70,jo-1,pm-1抗抗rrnp,sa,ra33,pcnarrnp,sa,ra33,pcna. .dsdnadsdnassdnassdna抗着丝点抗体（抗着丝点抗体（aca)a

4、ca)抗抗5srna5srna抗抗dsdnadsdna抗体临床意义抗体临床意义nsle 血清特异性抗体 活动期sle 80%-90%n抗体滴度的消长与sle疾病活动程度相关 可用于sle 疾病活动期判断药物疗效观察抗双链dna抗体（短膜虫免疫荧光法 1:5） 病例数病例数 阳性率（阳性率（%） 正常人正常人 110 0 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 64 活动期活动期 31 93.6 缓解期缓解期 33 3.0 类风湿关节炎类风湿关节炎 60 1.8 硬皮病硬皮病 13 0 多发性肌炎多发性肌炎 8 0 干燥综合症干燥综合症 15 0 白塞病白塞病 5 0 非结缔组织病非结缔组织病 222 1

5、.7 抗组蛋白抗体（酶联免疫吸附法x2sd)n系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 50%n其他结缔组织病其他结缔组织病23-30%n服异烟肼服异烟肼12月以上月以上53%n服苯妥因钠服苯妥因钠6月以上月以上18%n服他巴唑服他巴唑6个月个月0n活动期活动期sle 90.2%阳性阳性 抗抗h1 h2a h2b h2a-h2b h3 h4h1 h2a h2b h2a-h2b h3 h4系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 + + + + + + + + + + +长期服异烟肼长期服异烟肼 + + + + + + + + + + +类风湿关节炎类风湿关节炎 + + + + + + + + + + +sle以以ig

6、g型抗组蛋白抗体为主，而长期服烟肼型抗组蛋白抗体为主，而长期服烟肼及及ra病人以病人以igm型为主型为主抗组蛋白抗体（免疫印迹法）抗抗ena抗体抗体n可提取性核抗原n成分：核酸与核蛋白n功能：参与细胞内的dna的复制、转录以及蛋白的翻译合成n来源：多种组织中获得，无种属差异，有组织不均一性n意义：抗ena抗体是anas中范围最广、最为重要的一簇抗体几种ena的由来及同义词nsm：病人名：病人名：smithnrnp: u1rnp或或nrnp nuclear ribonucleoproteinnssa: ro sjogrens syndrome anssb: la, ha, sjogrens sy

7、ndrome bnjo-1: 病人病人johnnscl-70: scleroderma小小 结结nana是是诊断诊断弥漫性结缔组织病的重要依弥漫性结缔组织病的重要依据。各种抗原在其分子量、结构、功能据。各种抗原在其分子量、结构、功能上有所不同。抗原同上有所不同。抗原同dna的转录、拼接、的转录、拼接、复制、翻译等作用有关。研究复制、翻译等作用有关。研究ana有利有利于对结缔组织病发病机理的了解于对结缔组织病发病机理的了解nana滴度滴度不一定不一定与疾病活动性相平行，与疾病活动性相平行，正常人、尤其老年人可有低滴度正常人、尤其老年人可有低滴度ana。感染性疾病、肿瘤也可阳性感染性疾病、肿瘤也可

8、阳性小小 结结n抗双链抗双链dna对诊断对诊断sle高度特异高度特异，并，并与疾病活动有关。与疾病活动有关。dna-抗抗dna免疫免疫复合物在狼疮肾炎中起重要作用复合物在狼疮肾炎中起重要作用n抗抗sm:是是sle标记抗体标记抗体，帮助前瞻性，帮助前瞻性和回顾性诊断，常与和回顾性诊断，常与nrnp抗体共存抗体共存小小 结结n抗抗nrnp在多种结缔组织病中存在，高在多种结缔组织病中存在，高滴度有利于滴度有利于mctd的诊断。的诊断。nrnp抗原抗原与与rrnp不同，前者是含尿嘧啶的核糖不同，前者是含尿嘧啶的核糖核蛋白，主要在核内，核蛋白，主要在核内，而而rrnp是主要是主要在胞浆内的磷酸蛋白，抗在

9、胞浆内的磷酸蛋白，抗rrnp抗体与抗体与sle 有关，尤其有精神神经症状的有关，尤其有精神神经症状的sle阳性率较高阳性率较高小小 结结抗抗ssa和抗和抗ssb与与sjogrens syndrome相关相关,并可造成并可造成新生儿新生儿狼疮和先天性心脏传导阻狼疮和先天性心脏传导阻滞滞抗抗scl-70: sd的的标记抗体标记抗体抗抗centromere与雷诺现象和与雷诺现象和crest (calcinosis, raynauds phenomena, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia)有关，但有关，但并非标记抗体并非标记抗

10、体，在，在干燥综合征，某些慢性肝病中亦可阳性干燥综合征，某些慢性肝病中亦可阳性小小 结结n抗抗jo-1是是pm/dm的的标记抗体标记抗体，抗，抗jo-1阳性的肌炎患者，伴关节炎、阳性的肌炎患者，伴关节炎、“技工手技工手”、雷诺症、肺间质变等、雷诺症、肺间质变等称合成酶抗体综合征。称合成酶抗体综合征。n抗组蛋白抗体与多种结缔组织病有抗组蛋白抗体与多种结缔组织病有关，有助于关，有助于药物性狼疮药物性狼疮的诊断的诊断n抗核仁型抗体常与抗核仁型抗体常与sd有关有关抗磷脂抗体综合征 抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征(anti-phosholipid(anti-phosholipid syndrome,a

11、ps)syndrome,aps)：抗磷脂抗体（：抗磷脂抗体（aclacl）阳）阳性，反复血管内栓塞，血小板减少，习性，反复血管内栓塞，血小板减少，习惯性流产或胎死宫内。临床上可有肺动惯性流产或胎死宫内。临床上可有肺动脉高压，脑病，高凝状态等脉高压，脑病，高凝状态等apsaps诊断诊断n主要临床表现：反复流产，静脉血栓，主要临床表现：反复流产，静脉血栓，动脉闭塞，下肢溃疡，网状青斑，溶动脉闭塞，下肢溃疡，网状青斑，溶贫，血小板减少贫，血小板减少n高水平抗磷脂抗体加一项表现，或低高水平抗磷脂抗体加一项表现，或低水平抗磷脂抗体加水平抗磷脂抗体加2 2项或项或2 2项以上表现项以上表现则疑似则疑似ap

12、saps磷脂抗体（phospholipid antibody） 多见于多见于slesle（70%70%），），ssss、白塞病、自身、白塞病、自身免疫性血小板减少、真性红细胞增多、免疫性血小板减少、真性红细胞增多、免疫性血管炎、习惯性流产、恶性肿瘤、免疫性血管炎、习惯性流产、恶性肿瘤、多发性硬化、传染性疾病、肾上腺出血多发性硬化、传染性疾病、肾上腺出血和和addisonaddison病均可阳性病均可阳性n合并合并slesle，ssss，ctdctd，肿瘤，药物，肿瘤，药物，感染等称为继发感染等称为继发性性apsapsn诊断诊断apsaps应排除血流阻滞，血凝等其应排除血流阻滞，血凝等其他因素，

13、排除肾病，糖尿病，高血他因素，排除肾病，糖尿病，高血脂，肿瘤及血管炎；流产原因可为脂，肿瘤及血管炎；流产原因可为染色体异常，内分泌，药物，感染染色体异常，内分泌，药物，感染等因素等因素抗中性粒细胞胞浆抗体(anca)靶抗原：中性蛋白酶靶抗原：中性蛋白酶3 3（pr3pr3），髓过），髓过氧化物酶（氧化物酶（mpompo），杀菌），杀菌/ /通透性增高通透性增高蛋白（蛋白（bpibpi），丝氨酸蛋白酶，人白细），丝氨酸蛋白酶，人白细胞弹性蛋白酶（胞弹性蛋白酶（hlehle），乳铁蛋白），乳铁蛋白（lflf），组织蛋白酶），组织蛋白酶g g，葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸酶，溶菌酶酶，溶菌酶抗中性粒细胞胞浆

14、抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody,anca） canca(pr3canca(pr3蛋白酶蛋白酶) )中性粒细胞胞浆内荧中性粒细胞胞浆内荧光染色，其抗原是中性粒细胞颗粒内的光染色，其抗原是中性粒细胞颗粒内的和单核细胞溶酶体的丝氨酸蛋白酶，此和单核细胞溶酶体的丝氨酸蛋白酶，此种抗体主要与种抗体主要与wegenerswegeners肉芽肿相关，肉芽肿相关，且与疾病活动性相平行，结节性多动脉且与疾病活动性相平行，结节性多动脉炎也可阳性。炎也可阳性。抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody,anca） p

15、ancapanca（mpompo）指核周染色，并非周边型）指核周染色，并非周边型核抗体。其抗原是胞浆内髓过氧化物酶，核抗体。其抗原是胞浆内髓过氧化物酶，弹力蛋白酶及某些成分，此种抗体与特弹力蛋白酶及某些成分，此种抗体与特发性新月体肾小球肾炎相关，且与疾病发性新月体肾小球肾炎相关，且与疾病活动度相平行。显微镜下多动脉炎，结活动度相平行。显微镜下多动脉炎，结节性多动脉炎也与之有关节性多动脉炎也与之有关下列临床表现拟行anca检测肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎肺出血，尤其是肺肺出血，尤其是肺肾综合征肾综合征皮肤血管炎，尤其是伴发全身表现皮肤血管炎，尤其是伴发全身

16、表现多发性肺结节多发性肺结节上呼吸道慢性破坏性疾病上呼吸道慢性破坏性疾病长期鼻窦炎或中耳炎长期鼻窦炎或中耳炎声门下气管狭窄声门下气管狭窄多发性单神经炎或外周神经病变多发性单神经炎或外周神经病变眼眶后肿物眼眶后肿物类风湿关节炎相关抗体n rfnapfnakan抗抗san抗抗ccp 类风湿因子（rheumatoid factor）n抗人或动物抗人或动物的的iggigg的的fcfc片段抗体。其本身片段抗体。其本身是免疫球蛋白，因此是免疫球蛋白，因此，rfrf有有iggigg、igmigm、igaiga型等。型等。rfrf无种族和种属特异性无种族和种属特异性n与与dnpdnp及半抗原（二硝基苯）有交叉

17、反应。及半抗原（二硝基苯）有交叉反应。7s igm(igg7s igm(igg)-rf)-rf主要参与关节外症状的免主要参与关节外症状的免疫复合物形成，且与疾病活动性有关疫复合物形成，且与疾病活动性有关类风湿因子（rheumatoid factor）nrf由外周淋巴结、关节滑膜、扁桃由外周淋巴结、关节滑膜、扁桃体淋巴滤泡和骨髓产生。（体淋巴滤泡和骨髓产生。（cd5+ b淋巴细胞是产生淋巴细胞是产生igm-rf主要细胞主要细胞。）rf的临床意义n是诊断是诊断rara的标准之一，不是唯一标准，并非的标准之一，不是唯一标准，并非rara特有特有n作为血清阴性脊柱关节病区分标准作为血清阴性脊柱关节病区

18、分标准n正常人正常人2%2%阳性，老年人可达阳性，老年人可达5%5%阳性阳性nra 50-90%ra 50-90%、ss 75-95%ss 75-95%、mctd 50-60%mctd 50-60%、igaiga肾病肾病25-40%25-40%、sle 15-30%sle 15-30%、sscssc 20-30% 20-30%、dm/pm 5-10%dm/pm 5-10%rf的临床意义 病毒性肝炎、慢性感染性疾病、结核、病毒性肝炎、慢性感染性疾病、结核、sbe、肿瘤、高球蛋白血症、寄生虫感、肿瘤、高球蛋白血症、寄生虫感染、肝硬化、结节病、弥漫肺间质纤维染、肝硬化、结节病、弥漫肺间质纤维化等均可

19、阳性。化等均可阳性。 在在ra病后半年才产生。有关节外表现者，病后半年才产生。有关节外表现者，滴度高。持续高滴度滴度高。持续高滴度rf预示疾病严重，预示疾病严重，预后差。预后差。rf的诊断特异性高滴度高滴度2次或多次阳性次或多次阳性多种方法检测均阳性多种方法检测均阳性与人或动物与人或动物igg分子反应，但不与其它分子反应，但不与其它相关抗原反应相关抗原反应除除igm-rf外，还有外，还有igg-rf和和iga-rf特异性随上述因素增多而增强特异性随上述因素增多而增强抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide ccp）抗体1. elisa：人工合成的：人工合成的“环瓜

20、氨酸肽环瓜氨酸肽”为抗为抗 原。原。2. 诊断诊断ra的敏感性：的敏感性：46.6%，特异性：，特异性：96.6%。3. 与与apf、aka相关（相关（ccp是是filaggrin的一的一段肽链），段肽链）， 但不完全重叠。但不完全重叠。4. 与与hla-dr4相关，提示抗相关，提示抗ccp（+）病情）病情重，骨破坏明显。重，骨破坏明显。自身免疫性肝病n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, aih)n原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, pbc）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（primary s

21、clerosing cholangitis,psc）aih相关抗体ni 型型 ana sma (抗平滑肌抗体抗平滑肌抗体)nii 型型 抗抗lkm1 (抗肝肾微粒体抗体抗肝肾微粒体抗体1)niii型型 抗抗sla (可溶性肝脏抗原可溶性肝脏抗原)自身免疫性肝病n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, aih)n原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, pbc）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis,psc）ama亚型抗体种类及其疾病相关性ama亚型

22、抗体亚型抗体相关疾病相关疾病阳性率阳性率m1梅毒梅毒100%sle50%进行性系统性硬化症进行性系统性硬化症, ss,ra515%血栓形成血栓形成,习惯性流产习惯性流产常见常见m2pbc(高滴度高滴度)96%其他慢性肝病其他慢性肝病(低滴度低滴度)30%进行性系统性硬化症进行性系统性硬化症(低滴度低滴度)725%m3药物性狼疮药物性狼疮100%m4pbc(常伴常伴m2阳性阳性,活动期活动期,晚期晚期pbc)55%m5sle,自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血少见少见m6药物性肝炎药物性肝炎100%m7急性心肌炎急性心肌炎,心肌病心肌病60%,30%m8pbc(常伴常伴m2阳性阳性,活动期活动期pbc)55%m9pbcm2阴性患者阴性患者(早期早期pbc)82%pbcm2阳性患者阳性患者3744%自身免疫性肝病n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, aih)n原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, pbc）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis,psc）psc(primary sclerosing cholangitis)nig（igm）nama（-）nanca(+)、igganca、igg