临床医学论文胰高血糖素样肽1类似物Exenatide的临床应用进展

1、临床医学论文胰高血糖素样肽1类似物exenatide的临床应用进展【摘要】胰高血糖素样肽1 (glp 1)是由胰岛a细胞和肠黏膜l细胞分泌，具有促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，降低体重等作 用。而胰高血糖索样肽1类似物(exenalide，商品名byetta)克服glp 1t1/2 短的缺点后，成功地在临床上应用了 2年多，证明了作为磺腺类药物和二甲双弧 等药物治疗不能达标的2型糖尿病崽者的辅助用药，有助于改善患者长期空腹和 餐后血糖及糖化血红蛋白的控制'还可减轻体重'给糖尿病治疗带来新契机。【关键词】胰高血糖素样肽1 exenatide糖尿病肠促胰岛素是近年糖尿

2、病(diabetes mel 1 i tus » dm)硏究最令人兴奋的问 题之一，它的发现使我们对人体血糖代谢的调节机制有了更深入的认识，而肠促 胰岛素类似物exenatide :商品名byetta，于2005年4月29日在美国经fda 批准进入临床，给dm治疗带来了新的希望。吋至今日，exenatide两年多的临 床应用结果又如何呢?1肠促胰岛素很久以前，就有人已预测到一种在小肠形成、分泌并影响血糖水平的激素。 随后人们逐渐发现口服葡萄糖的胰岛素应答反应明显强于静脉注射，这说明口服 葡萄糖会促进胰岛素分泌。这些促进胰岛素分泌因素在小肠内合成并在餐后被释 放入血，随即刺激胰岛的/3

3、细胞来增强葡萄糖依赖性胰岛索分泌的作用。至今已分离出2种肠降血糖素，即葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose dependent insul inotropic polypeptide » gip)和胰高血糖素样肽 1 (glucagon 1 ike peptide 1，glp 1 )，与gip相比，glp 1除促进胰岛素分泌外，在血糖 调控方面还具有其他重要作用。2 glp 1glp作为胰高血糖素原基因的产物，表达于胰岛a细胞和肠黏膜l细胞。翻 译产物胰高血糖素原通过翻译后蛋白加工形成多个活性肽，n端为胰高血糖素， 从c端切成glp 1和glp 2，两者与胰高血糖序列50%同源。

4、glp 1含有 30个氨基酸，食物(特别是葡萄糖和脂肪)朿!j激及胃肠道内分泌和神经机制参 与其释放。空腹glp1的浓度510 pmol/l，餐后glp 1的浓度可达1030 pmol/l。glp 1餐后分泌是双相性的：第一分泌相开始于餐后几分钟内， 持续至60 min 随后出现第二分泌相至120 minl glp 1在血浆的半衰期 仅 90 s，可被二肽基肽酶iv (dipeptedyl pept idase iv » ddp iv)降解，去 除n端二肽，从而失去促胰岛素分泌的活性，ddp iv分布广泛，在调控glp 1活性中发挥重要作用2。目前硏究显示 glp 1具有下列生理功能

5、。2.1 glp1的胰岛素调节glp 1对胰岛细胞的作用是通过位于细胞膜上的特异受体完成的。glp1结合到与g蛋白偶联的7次跨膜的特异性受体上以后，通过g蛋白激活腺昔环化(camp)，从而捉高细胞内的camp的水平k+通道关闭细胞除极化，诱发电压依赖性ca2+通道开放，细胞外的ca2+内流，细胞内ca2+浓度增加，弓i起胰岛素释放。当血糖浓度4 mmol/l时glp 1才 有促胰岛素分泌的作用，而血糖浓度低于正常范围，此作用消失3。2.2 glp 1抑制胰高血糖素分泌 试验证明，注射glp1可以抑制2型dm患者胰高血糖素的分泌，因而抑制肝糖输出，降低血糖。胰岛a细胞上没 有glp1受体表达4。

6、而胰岛5细胞上含有glp1特异受体，可使生长激素释放抑制因子分泌增加5。许多硏究表明，除咦岛素外，生长激素释放抑制 因子也是胰高血糖激素的抑制激素，因此推测glp1的抑制胰高血糖素的分泌是依靠间接作用实现的。2.3 glp 1减慢胃排空，减轻体重 由肠腔内容物引起的glp1的释放可抑制胃排空和小肠运动，也能够明显抑制五肽胃泌素和进食诱发的胃酸分 泌。动物试验发现在下丘脑和丘脑有glp1受体，有调节摄食与体重的作用。一项动物试验也证明，静脉注射glp1的类似物，可致明显的摄食减少，作用可维持5 d6。2.4 glp 1调节脂代谢 脂肪细胞存在glp 1的结合位点，可刺激脂 肪组织脂肪酸的合成，通

7、过对胃肠的抑制作用减少食物中三酰甘油的吸收，还可 增加脂肪组织中脂蛋白酶的活性而增加-:酰甘油的脂解作用，降低-:酰甘油水 平。2.5 glp 1和细胞功能 多项体内外硏究显示glp1能刺激胰岛b细胞的增殖和分化，抑制/3细胞凋亡。glp 1通过促进转录因子胰腺十二抬肠同源盒pdx 1表达增加/3细胞量。也有人认为glp 1可以诱导胰腺导管上皮 细胞、腺细胞和ncstin阳性导管细胞向胰岛素细胞分化。fincman观察了 2型 dm病人接受glp 1类似物治疗后，经稳态模型（homa）指数评估（3细胞数量 变化。硏究的第14 d和28 d，指数分别高于基线値的50%和100%，而安慰剂组 无变

8、化。经homa测算的胰岛素分泌能力增加50%7。2.6 glp 1其他作用glp 1不仅是外周激素，它也能作用中枢。它可 减少中枢细胞过度凋亡、中枢神经的淀粉变性，增加学习和记忆能力。在高血压 鼠和2型dm人，glp 1有降压和血管舒张作用8。glp 1可改善扩张性心 肌病的左心室收缩功能。试验证明glp 1能增加培养中的l6肌管对胰岛素的 敏感性9。第2期胰高血糖素样肽1类似物exenatide的临床应用进展 黄 昭埴，等3 exena ti de与糖尿病glp 1对2型dm的治疗虽然显示诸多的优点，但glp 1在血浆的t1 /2 只有90 s，使其无法发挥正常的生理作用。有人偶然发现了钝尾

9、毒蜥蜴的唾液 中具有肠促胰岛素的生物活性肽。后来证明其主耍的活性成分是exendin 4， 其有53%的氨基酸序列与哺乳动物glp1同源，与glp 1的受体具有高亲和力，exendin 4的n端不被dpp iv分解，故血浆t1/2更长。exenatide是 exendin 4的人工合成物，商品名：byetta，由amyl in和li 1 ly联合推出。 欧洲医药办事处的人用医疗产品委员会（chmp）已于2006年9月21日采用肯定的 意见，欧盟委员会也已批准在欧盟上市。3.1 excnat ide的有效性和安全性excnat ide是一种拥有多种降糖机制 的肠促胰岛素类似物。在包括跨越20多个

10、国家，近4 000个2型dm患者，35 项硏究，临床试验，显示exenatide有助于患者改善长期空腹和餐后血糖及糖化 血红蛋白(hbalc)，此外，在硏究后期，还有继发性的体重减轻。其中三项是 30周的随机、安慰剂对照、双肓试验。入选的标准是2型dm患者已接受最大耐 受量的磺腺类、二甲双呱或磺腺类加二甲双呱治疗，而其血糖水平仍未得到良好 控制。三项试验受试者平均年龄(55±10)岁，平均体重指数(34±6) kg/m2，平均 病程(8±6)年，hbalc 8.2%8.7%。试验是在原治疗方案加exenatide 5 “ g 或10“ g，2次/d皮下注射。试验结

11、束时，hbalc平均从基线値下降5 ng组0.6%、10 “g组0.9%而安慰剂组增加0.1%体重平均从基线値下降5 1 g组1.4 kg 10 /zg组下降1.9 kg，安慰剂组下降0.7 kg ；统计学有显著 意义。最常见的不良反应是恶心：44%患者出现恶心(安慰剂组18%)，但因此 停药的仅3%，13%患者出现呕吐(安慰剂组4%)。恶心和呕吐现象随着治疗吋间 的延长而逐渐消失。此外，13%患者出现腹泻，9%患者出现感觉过敏、眩晕、头 痛，6%患者出现消化不良，12%患者无效。硏究发现，exena(ide 10 /zg组与二 甲双弧、磺腺类药物、二甲双呱和磺腺类药物联合应用低血糖发生率分别

12、是53%、357%和27.8%°exenatide与二甲双弧联合应用低血糖事件与安慰剂组相 似(5.3%) exenatide与磺腺类药物合用时 应该将磺腺类药物的剂量减少30% 50%，减少低血糖发生的危险。用exenatide治疗的38%病例会出现抗体，这些 抗体不影响疗效、与不良事件也无关1012。三项30周试验后，又继续了 52周的开放扩展硏究，发现随着时间的延长，10 /zg cxcnat ide 2次/d的应用对hbalc和体重的临床作用仍持续存在，hbalc比基线値下降1.1%，体重比基线値下降4.4 kg，不良事件与安慰剂对照试验时 的发生率相似。82周试验列队分析:

13、与基线値相比，患者的舒张压下降2.7mmhg(l mmhg二0.133 kpa)，高密度脂蛋白胆固醇升高46 mg/l、三酰甘油下降390 mg/l， 有统计学意义；收缩压下降1.3 mmhg，低密度脂蛋白胆固醇下降16 mg/l，总胆 固醇下降24 mg/l，无统计学意义13 °以上数据提示exenat ide的治疗还可改 善心血管的危险因素。denker等于2006报道1例首次应用cxcnat ide的2型dm患者，在24 h内 出现中上腹疼痛并向背部放射，未停止exenatide治疗，第5天去医院，查血清 淀粉酶384 iu/l和血清脂肪酶346 iu/l，诊断急性胰腺炎(ac

14、ute pancreatitis，ap)，停用exenatid，治疗3 d后痊愈。患者未饮酒，无ap 和胆石症史，长期服用降糖、降压、降血脂、镇静及抗风湿药。其中洛伐他汀、 英夫利昔单抗、加巴喷丁有引起ap的报道，但病人上述治疗方案长期应用无变 化。而此次患者短暂的症状和实验室结果异常是伴随exenatide应用而出现的， 并伴随exenatide停用而病情迅速治愈。因此建议警惕exenatide与能引起ap 的约物合用及在伴胰腺炎高危因素患者中的使用14。此后，又有一些使用cxcnat ide出现ap的报道。2007年10月16 b，fda 宣布使用byetta (exenatide)的30

15、例2型dm患者被报告有潜在致死性胰腺问 题。其中21例住院治疗无死亡病例° fda建议：使用byetta患者'出现无法解释的严重腹痛'无论有无恶心、呕吐'需尽快就医；医生应对怀疑有ap的患 者停止byetta的治疗，除非排除byetta的原因，否则不能重新使用。30例有ap病例是否由byetta引起仍不清楚，其中27例有其他的ap危险因素，包括胆 石症、乙醇作用和严重的高三酰甘油血症。停用byetta后22例患者病情改善。 fda说：amy 1 in公司同意把预防ap条款写入药品说明。3.2 exenalide的使用exenatide的适应证是二甲双弧、磺腺类

16、药物或二 甲双弧联合磺腺类药物治疗不能达标的2型dm患者，可加用exenatide作为辅 助治疗。exenatide不能替代胰岛素治疗，不适合1型dm和糖尿病酮症酸中毒 的患者。目前没有exenatide与苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸类和a 葡糖昔酶抑 制剂联合应用的硏究。exenatide与囉口坐烷二酮（tzds）联合应用的硏究证实：hbalc比基线値（7.9%）下降0.9%°体重下降1.2 kg 安慰剂组下降0.2 kg与安慰剂组相比低血糖事件无差别15。2007年1月3日，amylin/lilly称美国fda批准了byetta注射剂的扩大适应证，作为tzds辅助用约。目前exena

17、tide的使用都是由专用笔注射，注射笔（存放30 d的药量）分 二型：5 “g剂量型，10/zg剂量型。起始量是exenat ide 5 /zg 2次/d，早 餐、晚餐前1 h内（如病人胃肠道反应较重，可进餐前注射；否则餐前3045 min 注射效果更好）大腿、腹部或上臂皮下注射，不需要因锻炼、进食或血糖检测结 果的影响调整剂量。注射第1天，患者普遍有轻中度恶心，继续治疗后，大部分 患者症状逐渐减轻。如4周后能够很好地i耐受'剂量可加至10 “ g，2次/d。exenatide皮下注射后2.1 h达血药峰浓度，血浆t1/2为2.4 h，主要经肾脏代谢，轻、中度肾功能不全患者，不需耍调整

18、剂量。但肌肝清除率30 ml/min 的患者禁用。由于exenatide 消化系统的副作用，因此不建议患有严重胃肠道 疾病的患者使用,包括胃轻瘫患者。exenatide可减缓胃排空，降低口服药的吸收。最好在exenat ide注射前1 h 服约。少数患者冇不进食早餐或进食量很少的习惯，但只要患者冇进食热量， exenatide就可以餐前注射。而未进食早餐者，可于上午吃点心时间前或午餐前 注射，只要2次/d注射间隔6 h即可。3.3 exenatide的应用前景2型dm是一种进行性疾病，1 /3的患者最终 将需胰岛素治疗。exenatide不仅有促逬胰岛素分泌作用，还可能具有保护细 胞的功能，而

19、减缓dm病情的进展。此外，它还有降低体重，纠正代谢紊乱，保 护心血管，增加记忆力等益处，这对老年2型dm患者高发的心血管事件和 alzheimer病来说也很重要。随着exenatide新适应证的不断出现，exenatide 使用范围会越来越广。作为广受欢迎的一个新药，在临床应用过程中也要警惕可 能不断出现新的不良反应，及时认识、及时应对，避免造成严重不良后果。【参考文献】1 el 1 iott rm,morgan lm, tredger ja,et al .glucagon like pept ide1 (736) amide and glucose dependent insulinot r

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