对比剂肾病早期诊断探究进展

1、对比剂肾病早期诊断探究进展摘要随着介入技术的发展，对比剂在临床上的 广泛应用，对比剂肾病(cin)的发生率呈上升趋势。早期 检测到造影后肾功能改变对预防及及时治疗cin具有重要意 义。近年来关于cin早期诊断指标的研究崭露头角，本文就 其研究进展作一综述。关键词对比剂；肾病；诊断；研究进展中图分类号r692 文献标识码a 文章编号 1674-4721 (2013) 06 (b) -0024-03随着医学影像学技术的飞速发展，心血管介入诊治术中 对比剂(旧称造影剂)得到了广泛应用，由此引起的对比剂 肾病(contrast-induced nephropathy, cin)是医院内获 得性急性肾功

2、能不全第三位的最常见原因1,且cin发生 与心血管介入患者长期不良事件密切相关2。虽然cin总 的发生率相对较低(一般人群中估计在1%6%) 3,但其 后果较严重，由于目前没有有效的治疗措施，因此以预防为 主，而早期诊断是防治cin的主要方法。本文就近年来cin 早期诊断的进展作一综述。1 cin概述1. 1 cin的定义大多数研究将cin定义为：血管内注射含碘对比剂后 4872 h,血清肌if (scr)的绝对值升高44. 2 umol/l (0. 5 mg/dl)或相对值升高25%,并且排除其他原因引起的急性肾 功能不全4。测定scr浓度存在不准确性，会受到多种非 肾性因素所影响，包括肌肉

3、含量、运动状态、体重、饮食、 性别、年龄、炎症和容量状态等，同时在对比剂引起急性肾 损伤早期，依靠检测血肌阡水平比较滞后，笔者认为血肌軒 不是早期诊断cin的理想指标，因此寻找能够早期诊断cin 的可靠指标，进一步探讨相关问题，并对cin现行诊断标准 做出合理的修正和完善成为临床研究的重要任务。1.2 cin的发病机制cin的发病机制尚不清楚，多数研究者认为cin是由于 肾组织的血流动力学改变和细胞毒性所直接造成的。引起血 流动力学改变的原因一是persson教授5提出的对比剂黏 度影响肾功能的机制，即对比剂黏稠度升高，易形成栓子堵 塞肾小管，影响肾小球滤过；二是可能与球-管反射失调和 血管舒

4、张-收缩因子比例失调相关，具体发生过程是对比剂 流经肾脏时首先引起血管的短暂扩张，肾内血流量的增加， 随后出现的是肾脏血管的长时间收缩，导致肾内血流重新分 配，引起肾髓质缺血6,同时肾缺血可能与血管收缩因子 (包括腺昔、钙离子、内皮素等)与舒张因子(一氧化氮和 前列腺素等)之间不平衡相关7。导致肾小管上皮的细胞 毒性一是因为对比剂的直接作用，包括由其引起的氧自由基 介导的肾毒性等；二是高渗透压与高黏滞度引起的肾毒性作 用；三是因为血流动力学改变所致的肾髓质缺血、缺氧的环 境也会引起继发性肾小管上皮细胞坏死8。1.3 cin的危险因素基础肾脏疾病尤其存在慢性肾功能不全是引起cin的 最危险因素，

5、且是独立的危险因素9。研究者普遍认为糖 尿病及对比剂用量也是cin的独立危险因素10-11,关于 对比剂类型，目前缺乏专家共识，一般来说，对于具有急性 肾功能损害的高风险患者使用等渗对比剂更安全一些，而且 对比剂肾病的发生率更低一些。其他危险因素包括血流动力 学不稳定（血容量不足、低血压、使用主动脉内球囊反搏泵）、 心脏危险因素（前壁心梗、动脉粥样硬化充血性心力衰竭、 心源性休克）、高龄男性、贫血、高脂血症、肝脏因素（肝 功能异常、肝硬化）、药物因素（肾素血管紧张素转换酶抑 制剂、非脩体类抗炎药物、二甲双肌等的使用）、多发性骨 髓瘤等9,但没有证据证明它们是cin的独立危险因素。 cin的危险

6、因素具有累加协同效应，故危险因素的数目与cin 的发生率密切相关。2 cin的早期诊断2. 1胱抑素c胱抑素c （cystatin c, cys c）,又称半胱氨酸蛋白酶 抑制蛋白c,是一包含120个氨基酸残基的非糖化多肽链， 生理条件下调节内源性半胱氨酸酶的活性，且可以影响中性 粒细胞的迁移，同时对于细胞内肽类和蛋白质的代谢中，特 别是骨胶原的降解中有重要意义12。cys c因相对分子质 量小，能够自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管几乎被完 全重吸收，之后完全分解代谢，不再重新回到血液循环中的 特性，故可以早期反映肾小球滤过膜通透性的改变，可以较 敏感地反映肾小球滤过率的轻度下降，是近几年提

7、出的一项 新的可理想反映肾小球滤过率的检测指标。因其敏感性、特 异性和准确性明显优于血肌肝等其他内源性指标，且众多研 究中发现，cys c对较严重的肾衰竭诊断要比血肌肝早12 d13,故cys c能对各种疾病，包括对比剂造成的肾脏损 害进行早期诊断14,从而尽可能早地采取治疗措施。尽管 大多数的研究认为，cys c与scr有很好的相关性且优于 scr,但是cys c可否替代有40年之久的标准（scr）用作 评价肾小球滤过率的改良标志物还有待进一步研究。多数学 者认为，cys c的代谢与性别、体重和摄食等因素无关，然 而，最近有报道指出，cys c与年龄、性别和体重等因素相 关，同时感染、肥胖患

8、者的血清cys c水平会相应增高，这 可能会影响cys c在这些人群中应用时的准确性15。随着 医学研究的不断发展，还需要更多的相关研究证实其应用前 景。2.2中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白(neutroph订 gehtinase-associated lipocalin, ngal), 又称载蛋白-2, 含有178个氨基酸残基，是载脂蛋白超家族成员之一，除中 性粒细胞外，生理状态下低水平表达于肾脏组织、肺组织和 胃肠等组织中。急性肾损伤时，肾小管上皮细胞受损，ngal 被诱导而大量表达，血液和尿液ngal浓度迅速增加，提示 血及尿nagl可作为多种原因(包括对比

9、剂)引起的急性肾 损伤的早期敏感指标。多数文献表明14, 16,使用对比剂 检查后2 h血nagl和尿nagl水平均明显升高，早于血scr 及cys c的改变，提示血及尿nagl是cin很好的早期诊断 指标，同时多因素分析显示造影后2 h尿和血ngal是独立 预测cin的高效指标。与此同时，近来haase等17得出了 血ngal和尿ngal在诊断急性肾损伤的准确性和可靠性上具 有相同效果的结论。2.3肝脏型脂肪酸结合蛋白肝脏型脂肪酸结合蛋白(live fatty acid binding protein, l-fabp)是一种细胞内游离脂肪酸的小分子蛋白， 主要存在于富含活性脂肪酸的组织中，如

10、肝脏、肾脏、胰腺、 小肠等。与ngal类似，在肾小管上皮细胞损伤时，因其分 子量较小的特性可以快速溢出，也被认为是反映肾组织损伤 的敏感标志物。且近期有研究表明，肾病时l-fabp在近曲 小管表达上调，尿中l-fabp在小管被破坏前就已明显升高, 为l-fabp作为cin早期预测指标提供了理论基础，koto等18的研究结果也提示l-fabp的敏感性。2.4白细胞介素文献报道白细胞介素6cil-6)和白细胞介素18(il-18) 均可早期反映对比剂所致的肾功能损伤。il-18是一种多效 的促炎性细胞因子，肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞可表 达il-18网，在肾小管损伤时其表达上调，尿il-18可

11、较scr 更早提示对比剂肾脏损伤的发生19,可能为较好的cin早 期诊断标志物，但也有文献提出质疑20 o il-6是白介素家 族“核心成员”之一，具有广泛的生物活性，参与急性炎症、 感染、组织损伤和免疫反应等多种生物学过程。越来越多的 证据表明炎症反应在急性肾损伤的发生和发展中起到了重 要的作用。目前认为il-6与肾脏病的发生、发展有密切的 关系21。国内在针对老年急性冠脉综合征经皮冠状动脉介 入治疗术后il-6的变化对早期预测cin的临床研究中发现, il-6于术后8 h即明显升高，时间早于血清scr ±升，il-6可作为cin的早期预测指标22。2.5肾动态显像由于90%以上9

12、9tcm-dtpa经肾小球滤过，因此可以测定肾小球滤过率来定量评价肾功能受损的程度。1982年美国学者gates建立了以肾摄取99tcm-dtpa的量推算gfr的gates法。99tcm-dtpa肾动态显像是一种直接检测肾小球滤过率的方法，准确但操作复杂且价格较贵23 o相关研究也提示,99tcm-dtpa肾动态显像检查对于发现肾功能损害较scr.bun 更敏感，把肾动态显像检查作为评估肾功能早期受损的重要 手段，主要是因为在测定gfr的同时，还可以观察患肾的血 供和形态，更能全面了解患肾的状况。文献报道24, 99tcm-dtpa gfr能更早地判断糖尿病肾脏损害程度，为糖尿 病肾病临床分期

13、提供依据，同时使用无创的放射性核素肾动 态显影及联合其他生化指标检测能更全面地评估肾脏的损 伤程度，此方法也越来越多地在临床上开展应用。但是目前 关于肾动态显像对cin的早期诊断价值方面的研究比较少, 需要进一步证实。2.6肾损伤因子1肾损伤因子 1 (kidney injury molecule 1, kimt)属 于免疫球蛋白基因超家族，为i型跨膜糖蛋白。kim-1在正 常肾组织中表达甚微，在缺血及肾毒性损伤后近端肾小管细 胞中高表达，缺血性肾损伤患者的kim-1表达水平最髙，其 次是cin,通过检测尿中kim-1可溶性片段，可以作为早期 诊断肾小管损伤敏感和特异的指标之一 25。2.7其

14、他早期检测指标表面加强激光解吸/电离-飞行时间-质谱技术是一项全新的蛋白质组学研究方法，可检测到微量蛋白。当对比剂引 起肾组织损伤，肾小球滤过膜通透性改变，血液中的微小蛋 白会漏出进入尿液，利用此技术可以检测到尿中微量的蛋 白，从而早期发现cin。尿生化指标包括尿微量白蛋白（malb）、尿转铁蛋白 （trf）、a 1-微球蛋白（al-mg）、n-乙酰基-b-d氨基葡萄 糖昔酶（nag）作为肾功能损害较好的检测诊断指标，临床 研究较多，结果表明nag是反映对比剂早期肾毒性的敏感指 标，但其特异性不如血清cys co众多调查也表明，血清视黄醇结合蛋白（rbp）能在一 定程度上评价肾功能的损伤情况，

15、已成为近端肾小管功能受 损的一项可靠指标26 o赵晶等27研究结果表明肾功能损 害时，rbp、bun、scr. cysc及malb水平均会有不同程度的 升髙，但通过阳性率比较，诊断的敏感性为血rbp>cysc>malb>bun>scro此外，duronay等28发现对比剂会抑制成骨蛋白-7（bone morphogenic protein-7, bmp-7）,而 bmp-7 具有抗 感染、抗纤维化的能力，所以会发生cin,关于bmp-7对cin 的早期预警能力有待进一步研究。3结语随着对比剂在诊断和介入手术中使用的增加，cin成为急性肾损害的重要原因，成为住院患者急性肾

16、功能衰竭的第 三大原因，故cin的早期诊断已引起广泛重视，国内针对这 项研究相对不足。以上各早期检测指标会不同程度地受到除 肾功能以外多种因素的影响，因此，在诊断cin时，一定要 结合临床进行综合分析，联合检测会大大提高检测的灵敏 度，有助于早期、准确地判断肾脏损害及损害程度，为cin 的预防及治疗提供可靠依据。参考文献1 me cuilough pa. contrast-induced acute kidney injury j. j am coll cardiol, 2008, 51 (15)： 1419-1428._2 solomon r, mehran r, natarajan m,

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